Inkstų apsauga gydant arterinę hipertenziją lerkanidipinu

Padidėjęs kraujospūdis yra viena reikšmingiausių visuomenės sveikatos problemų, kuri dažnėja populiacijai senstant ir daugėjant vyresnio amžiaus žmonių. Apskaičiuota, kad kiekvienais metais pasaulyje hipertenzija lemia daugiau nei 7,1 mln. priešlaikinių mirčių ir jų skaičius nesulaikomai auga. Hipertenzija yra svarbiausias širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnys, dažnai jis būna susijęs su kitais rizikos veiksniais, kaip antai su rūkymu, nutukimu ir nepakankamu fiziniu aktyvumu, neretai padidėjęs kraujospūdis nustatomas kartu su cukriniu diabetu.

Organų apsaugos svarba

Arterinė hipertenzija (AH) yra potencialiai kontroliuojama liga, nes, tinkamai parinkus vaistus ar jų derinius ir šalinant padidėjusį kraujospūdį sukeliančius ar palaikančius veiksnius, daugumai pacientų galima pasiekti ir palaikyti normalų ar tikslinį kraujospūdį. Daugeliu klinikinių tyrimų įrodyta, kad efektyvus medikamentinis hipertenzijos gydymas gali reikšmingai sumažinti sergamumą širdies ir kraujagyslių ligomis (ŠKL) ir mirštamumą nuo jų. Dar 1990 metais Collins ir bendr. nustatė, kad, diastolinį kraujospūdį ilgam sumažinus 5–6 mm Hg, insulto riziką galima sumažinti 40 proc., o miokardo infarkto – 15 proc. Ilgai trunkanti ir efektyviai negydoma hipertenzija pažeidžia daugelį organizmo sistemų ir organų, bet pir miausia ir labiausiai širdį, kraujagysles, smegenis, inkstus, akis. Hipertenzija patogeneziškai glaudžiai susijusi su ateroskleroze, metaboliniu sindromu, 2 tipo cukriniu diabetu, inkstų disfunkcija. Šios viena su kita susijusios būklės bei organų taikinių pažaida iš esmės ir lemia hipertenzijos sąlygotą sergamumą ir mirtingumą, todėl organų taikinių apsauga yra vienas svarbiausių padidėjusio kraujospūdžio kontrolės tikslų. Medikamentiniam hipertenzijos gydymui dažniausiai vartojami 5 farmakologinių klasių vaistai: diuretikai, kalcio kanalų blokatoriai (KKB), beta adrenoblokatoriai, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKFI) ir angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB). Naujausių EKD AH gairių redakcijoje pabrėžiama, kad visi šie vaistai monoterapija arba deriniais gali būti vartojami kraujospūdžiui mažinti ir kontroliuoti, o konkretus vais tas ar derinys pasirenkamas atsižvelgus į paciento individualius ypatumus: ŠKL riziką, gretutines ligas, vaisto toleravimą, kainą ir kt. Antihipertenziniai vaistai turi ir pleotropinio poveikio skirtumų, pavyzdžiui, nevienodai stiprias organų apsaugos savybes, į kurias taip pat reikia atsižvelgti parenkant pacientui individualų gydymą.

Sergant hipertenzija, dažnai pažeidžiami inkstai. Inkstų pažeidimas – viena sunkiausių blogai kontroliuojamų hipertenzijos ir cukrinio diabeto pasekmių, galutinės stadijos inkstų nepakankamumo, reikalingo dializės arba inkstų transplantacijos, priežasčių. Proteinurija yra ne tik inkstų pažeidimo žymuo, bet ir labai svarbus nepriklausomas sergamumo ŠKL ir mirštamumo nuo jų rizikos veiksnys. Jei ligonis serga ne tik hipertenzija, bet ir cukriniu diabetu, inkstų pažeidimo rizika labai išauga. Šių pažeidimų profilaktika ir korekcija yra vienas didžiausių iššūkių gydant hipertenziją, o nefroprotekcinių savybių turintys vaistai daugeliui pacientui yra vieni svarbiausių ir pasirinktinių. Kliniškai reikšmingų nefroprotekcinių savybių turi AKF inhibitoriai, ARB, KKB, bet netgi tos pačios klasės vaistų inkstų apsauginis potencialas nevienodas ir į tai reikia atsižvelgti skiriant gydymą. Pavyzdžiui, KKB klasėje nefroprotekciniu veikimu išsiskiria lerkanidipinas. Kitaip nei dauguma kitų dihidropiridininių KKB, eksperimentinių tyrimų duomenimis, lerkanidipinas išplečia ir aferentines, ir eferentines nefronų arterioles, todėl jo nefroprotekcinis veikimas stipresnis.

Kalcio kanalų blokatoriai

Kalcio kanalų blokatoriai yra heterogeniška grupė vaistų, pasižyminčių ryškiu antihipertenziniu aktyvumu. KKB klasei priklauso trys vaistų grupės: fenilalkilaminai (verapamilis), benzotiazepinai (diltiazemas ir kt.), dihidropiridininiai (amlodipinas, lacidipinas ir lerkanidipinas). Iš šių trijų grupių hipertenzijai gydyti dabar beveik išimtinai vartojami tik dihidropiridininiai KKB. Antihipertenzinis jų veikimas susijęs pirmiausia su sistemine vazodilatacija. Nuo savo pirmtakų trumpai veikiančių preparatų nifedipino ir felodipino dihidropiridininiai KKB skiriasi ilgesne poveikio trukme, stabilesne kraujospūdžio kontrole, geresniu toleravimu (nesukelia nepageidaujamos refleksinės tachikardijos). Ilgą dihidropiridininių KKB veikimo trukmę lemia arba ilgesnis plazmos eliminacijos pusperiodis (amlodipino), arba specifinių receptorių pusperiodžio pailgėjimas, kaip antai lerkanidipino (Messerli ir bendr.).

Lerkanidipino plazmos pusperiodis siekia 8–10 val. (Bang ir bendr.), bet ne tai lemia šio vaisto antihipertenzinio aktyvumo trukmę. Ilga antihipertenzinio poveikio trukmė susijusi daugiausia su ilgalaikiu lerkanidipino poveikiu ląstelių membranų receptoriams (Herbette ir bendr.), todėl vieną kartą per parą vartojamas lerkanidipinas užtikrina patikimą ir stabilią kraujospūdžio kontrolę ne mažiau kaip 24 val. Išgertas lerkanidipinas maksimaliai absorbuojamas po 2 val., tvirtai ir aktyviai jungiasi su plazmos baltymais (98 proc.) ir greitai akumuliuojamas arteriolių sienelių ląstelių membranose. Lerkanidipinas metabolizuojamas dalyvaujant citochromui P450 (CYP) 3A4, metabolitai pašalinami iš organizmo su šlapimu ir išmatomis (Bang ir bendr.).

Ikiklinikiniais tyrimais nustatytas didelis lerkanidipino selektyvumas kraujagyslių audiniams. Lerkanidipinas sukelia kraujagyslių lygiųjų raumenų atsipalaidavimą jungdamasis prie L tipo kalcio kanalų (Guarneri ir bendr., Wirtz ir bendr., Herzig ir bendr.). Vaistas pasižymi dideliu lipofiliškumu, aktyviai kaupiasi lipidinėse kraujagyslių sienelių membranose, tuo galima paaiškinti jo farmakokinetikos ypatumus: lėtą nuosaikią poveikio pradžią ir ilgai trunkančią stabilią vazodilataciją (Sironi ir bendr.).

Inkstų apsauga gydant arterinę hipertenziją lerkanidipinu

Hipertenzija ir inkstai

Arterinės hipertenzijos patofiziologijos procesuose svarbus vaidmuo tenka neurohumoraliniams ir homeostazės veiksniams: uždegimui, oksidaciniam stresui, atsparumui insulinui. Pastarasis nustatomas daugiau kaip 50 proc. hipertenzija sergančių asmenų. Sergant hipertenzija, oksidacinį stresą sužadina ir palaiko specifinės imuninės ląstelės – periferiniai polimorfonukleininiai leukocitai (PPL), sukeliantys nekontroliuojamą superoksido anijonų išsiskyrimą. PPL skaičius tiesiogiai susijęs su atsparumu insulinui ir kalcio kiekiu PPL. Naujausi tyrimai rodo, kad trečios kartos kalcio kanalų blokatorius lerkanidipinas gali būti išskirtinai naudingas šioje situacijoje, nes pasižymi ne tik antihipertenziniu, bet ir antioksidaciniu poveikiu.

Šį kliniškai labai svarbų papildomą lerkanidipino poveikį – atsparumo insulinui ir su PPL susijusio uždegimo mažinimą – įrodė dviejų mėnesių trukmės tyrimas, kuriame dalyvavo nerūkantys ir niekada negydyta lengva ar vidutinio sunkumo pirmine hipertenzija sergantys pacientai. Mažo laipsnio uždegimą atspindėjo leukocitų ir PPL skaičius bei PPL apoptozė. Pirminiai PPL yra vienos svarbiausių imuninių ląstelių. Suaktyvėjusios jos pradeda gausiai išskirti reaktyviuosius deguonies radikalus, todėl ryškėja oksidacinis stresas, mažo laipsnio uždegimas, endotelio pažeidimas, o ilgainiui ir ateroskleroziniai kraujagyslių pokyčiai. Nustatyta, kad PPL skatina oksidacinį stresą ir uždegimą, koreliuoja su atsparumu insulinui ir kalcio kiekiu PPL. Naujausiais duomenimis, PPL dalyvauja mažo laipsnio uždegimo ir oksidacinio streso reakcijose, kurios susijusios su inkstų nepakankamumu. PPL yra bendras patofiziologinis vardiklis tokių patologinių būklių kaip arterinė hipertenzija, inkstų disfunkcija, cukrinis diabetas ir rūkymo sukelti pažeidimai. PPL skatina endotelio disfunkciją ir aterosklerozę.

Lerkanidipinas ir inkstų apsauga

Įrodyta, kad dihidropiridininiai KKB pasižymi nevienodu nefroprotekciniu veikimu. KKB antihipertenzinės, apsauginės ir kitos klinikinės savybės daug priklauso nuo kalcio kanalų, esančių kraujagyslėse, širdyje ir kituose organuose, blokados selektyvumo: kuo selektyviau veikiami kraujagyslių kalcio kanalai, tuo aktyviau mažinamas padidėjęs kraujospūdis, mažiau veikiama širdies funkcija, ryškesnė inkstų apsauga. Iš dabar klinikinėje praktikoje vartojamų dihidropiridininių KKB lerkanidipinas yra vienas selektyviausių kraujagyslių kalcio kanalams (lyginant su širdies kalcio kanalais PI–50):

  • lerkanidipinas 730;
  • lacidipinas 193;
  • amlodipinas 95.

Lerkanidipino molekulei būdinga ląstelės membranos kontroliuojama kinetika nelemia jo selektyvumo kraujagyslėms:

  • didelis selektyvumas kraujagyslėms;
  • aktyvus jungimasis su membranomis (dėl lipofiliškumo);
  • laipsniška difuzija kalcio kanalų link ir tvirta fiksacija prie jų;
  • progresuojanti ilgalaikė kalcio jonų kanalų blokada.

Kliniškai tai pasireiškia aktyviu ir stabiliu antihipertenziniu poveikiu, inkstų ir kitų organų taikinių apsauga.

Patikimesnė inkstų apsauga: mokslinių tyrimų išvados

Kalcio kanalų blokatoriai nėra homogeniška farmakologinė klasė. Jų poveikis inkstų kraujotakai ir funkcijai nėra identiškas, skirtumų gali būti netgi esminių. Klinikinių tyrimų duomenys apie verapamilio įtaką proteinurijai ir inkstų veiklai yra prieštaringi. Skirtingi dihidropiridininiai KKB inkstų hemodinamiką ir funkciją taip pat veikia nevienodai. Tuo tarpu lerkanidipinas aktyviai išplečia ne tik įtekamąsias (aferentines), bet ir ištekamąsias (eferentines) kraujagysles, dėl to pagerėja inkstų kraujotaka, todėl, tikėtina, slėgis kamuolėliuose neperžengia saugios ribos. Klinikiniais tyrimais įrodytos antioksidacinės, vazodilatacinės ir antilipideminės lerkanidipino savybės (Herbette, Belosta, Bernini ir bendr.).

Nustatyta, kad lerkanidipinas gali sukelti kairiojo skilvelio hipertrofijos regresiją AH pacientams, tiek sergantiems, tiek nesergantiems cukriniu diabetu (Fogari ir bendr.). Antai, DIAL tyrimo duomenimis, sergantiems diabetine hipertenzine nefropatija lerkanidipinas (10–20 mg/d.) per 9–12 mėn. albuminuriją sumažina taip pat veiksmingai kaip ramiprilis (5–10mg/d.). ZEFRA tyrimo duomenimis, ler kanidipino derinys su renino–angiotenzino sistemos blokatoriumi efektyviai mažina proteinuriją sergantiems lėtine inkstų liga. Tiesa, skiriant lerkanidipino (10 mg/d.), pirmąjį gydymo mėnesį gali ir nebūti kliniškai reikšmingo antiproteinurinio poveikio, tačiau vėliau proteinurija ir nuo mažų lerkanidipino dozių reikšmingai sumažėja. Vis dėlto, kaip nurodo tyrimų autoriai, racionaliau gydyti didesnėmis lerkanidipino dozėmis (20 mg/d.): antiproteinurinis poveikis pasireiškia greičiau ir būna ryškesnis.

Nustatyta, kad, nepakankamai efektyvų hipertenzijos gydymą AKF inhibitoriumi arba ARB papildžius lerkanidipinu (10 mg/d.), sergantiems cukriniu diabetu, kuriems buvo inkstų nepakankamumas, proteinurija nepadidėjo. Kito atsitiktinių imčių dvigubai aklo tyrimo (n = 277) duomenimis, AH gydyti 9–12 mėn. Vartojamas lerkanidipinas (10–20 mg/d.) statistiškai reikšmingai sumažino albumino ekskreciją pacientams, sergantiems cukriniu diabetu su mikroalbuminurija. Per 6 gydymo lerkanidipinu (10 mg/d.) mėnesius reikšmingai sumažėjo arterinis kraujospūdis, proteinurija, cholesterolio ir trigliceridų koncentracijos, padidėjo kreatinino klirensas pacientams, sergantiems AH ir inkstų nepakankamumu, kuriems gydymas AKF inhibitoriumi arba ARB buvo nepakankamai veiksmingas (Robles ir bendr.). Įrodyta, kad nefroprotekciniu poveikiu lerkanidipinas (10 mg/d.) nenusileidžia AKF inhibitoriams, o albuminuriją mažina taip pat efektyviai kaip ramiprilis (5 mg/d.).

DIAL klinikinis tyrimas

Atsitiktinių imčių dvigubai aklas klinikinis tyrimas DIAL (277 pacientai, sergantys hipertenzija ir 2 tipo cukriniu diabetu) įrodė, kad lerkanidipinas (10–20 mg/d.) ir ramiprilis (5–10 mg/d.) per 9–12 mėnesių panašiai vienodai sumažino albuminuriją (atitinkamai 17,4 ir 19,7 μg/min.), o jų hipotenzinis aktyvumas taip pat nesiskyrė (1 pav.). Detalesni tyrimai parodė, kad inkstus apsaugantis lerkanidipino veikimas susijęs ne tik su efektyvia kraujospūdžio kontrole, bet ir su kitais mechanizmais. Įvairiais tyrimais nustatyta, kad lerkanidipinas:

  • susilpnina mitogeninį augimo faktoriaus poveikį inkstams;
  • slopina moduliacinę makromolekulių pernašą per mezangiumą ir įstrigimą mezangiume;
  • blokuoja endotelino (padidinančio kraujospūdį) poveikį inkstams;
  • stabdo laisvųjų deguonies radikalų susidarymą (antioksidacinis poveikis).

Inkstų apsauga gydant arterinę hipertenziją lerkanidipinu

ZAFRA klinikinis tyrimas

Didelės apimties ZAFRA tyrime vertintas lerkanidipino poveikis pacientams, sergantiems lėtine inkstų parenchimos liga ir (ar) turintiems proteinuriją. Šiuo tyrimu buvo visiškai įrodyta gydymo lerkanidipinu nauda ir saugumas sergant lėtine inkstų liga: per 6 mėn. sistolinis AKS sumažėjo nuo 162 ± 16,6 iki 131,6 ± 11,6 mm Hg, diastolinis kraujospūdis – nuo 93,2 } 8,3 iki 78,2 } 6,4mm Hg; kreatinino klirensas padidėjo nuo 41,8 ± 16,0 iki 45,8 ± 18,0 ml/min., proteinurija sumažėjo nuo 3,5 ±  3,2 iki 2,8 ± 2,8 g/d. Nė vienam lerkanidipiną vartojusiam pacientui nesusidarė periferinių edemų. ZAFRA tyrimo (203 pacientai, sergantys lėtine inkstų liga, GFG <70 ml/min.) duomenimis, prie bazinio hipertenzijos gydymo AKF inhibitoriumi arba ARB pridėjus lerkanidipino, per 6 mėnesius:

  • 58,1 proc. pacientų pasiektas tikslinis kraujospūdis (<130/80 mm Hg);
  • glomerulų filtracijos greitis padidėjo vidutiniškai 4ml/min.;
  • proteinurija sumažėjo 20 proc.;
  • sumažėjo plazmos cholesterolio, o kreatinino koncentracija nepasikeitė.

AKF inhibitorių arba ARB deriniai su lerkanidipinu itin tinkami ir kliniškai racionalūs, nes lerkanidipinas turi nefroprotekcinių savybių, lipofiliškas, labai selektyvus kraujagyslėms, pasižymi ilga veikimo trukme ir geriau toleruojamas nei kiti L tipo dihidropiridininiai KKB. T tipo kanalus blokuojantys KKB yra ypač perspektyvūs inkstų pažeidimų profilaktikai ir lėtinei inkstų ligai gydyti (2 pav.).

Robles ir bendr. (2010) įrodė, kad lerkanidipinas efektyviai mažina netgi ryškią proteinuriją (>500 mg/d.), šis efektas būna reikšmingas jau pirmosiomis gydymo savaitėmis (3 pav.). Pacientams, gydytiems AKF inhibitoriumi arba ARB, skyrus lerkanidipino:

  • po 1 mėnesio proteinurija sumažėjo 23 proc.;
  • po trijų mėnesių – 37 proc.;
  • po 6 mėnesių išliko sumažėjusi 33 proc., lyginant su pradine.

Tai įrodo, kad proteinuriją mažinantis lerkanidipino poveikis trunka ilgai ir yra stabilus. Remiantis apibendrintais įvairių tyrimų duomenimis, padarytos šios išvados:

  • lerkanidipinas yra vienas efektyviausių ir gerai toleruojamų vaistų gydant hipertenziją, taip pat kai arterinė hipertenzija komplikuota inkstų funkcijos sutrikimu, lėtine inkstų liga ir proteinurija;
  • lerkanidipinas reikšmingai sumažina proteinuriją esant hipertenzinei nefropatijai, šis poveikis itin ryškus, jei kartu su lerkanidipinu vartojama renino–angiotenzino sistemą blokuojančių vaistų (AKF inhibitorių, ARB);
  • palankus lerkanidipino poveikis inkstams aiškinamas aktyviu hipotenziniu veikimu ir inkstų hemodinamikos gerinimu (tolygia subalansuota vas afferens ir vas efferens dilatacija);
  • antiproteinurinis ir apsauginis lerkanidipino poveikis inkstams priklauso nuo dozės (didesnės dozės veikia greičiau ir veiksmingiau);
  • antiproteinurinis lerkanidipino poveikis nepriklauso nuo lerkanidipino antihipertenzinio poveikio.

Šaltinis:„Lietuvos gydytojo žurnalas” 2016 / 3