<strong>Inkstų transplantacija ir vyrų reprodukcinė sveikata</strong>

Lėtine inkstų liga (LIL) sergantiems vyrams būdingas hipogonadizmas, erektilinė disfunkcija (ED) ir vaisingumo sutrikimai, kuriuos lemia ne tik pagrindinė liga, bet ir šiai populiacijai būdinga gretutinė patologija bei vartojami vaistai. Inkstų transplantacija prailgina šių pacientų išgyvenamumą. Kadangi didelė dalis recipientų vyrų yra fertilaus amžiaus, aktualu suprasti inkstų transplantacijos įtaką pacientų reprodukcinės sveikatos kokybei.

LIL ir reprodukcinė funkcija

Hipogonadinė būklė, arba testosterono trūkumas, nustatomas 50–70 proc. vyrų, sergančių LIL [1]. Šiai būklei būdinga ne tik sumažėjusi testosterono koncentracija, bet ir padidėjusi liuteinizuojamojo hormono (LH), folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) bei prolaktino koncentracija kraujyje [2, 3]. Tokį hormonų disbalansą nulemia lėtinės uremijos sukeliami pokyčiai pagumburio, hipofizės ir gonadų (PHG) lygmeniu [4]. Šiai būklei būdingi simptomai yra seksualinė disfunkcija (ED, sumažėjęs libido ir sumažėjęs pasitenkinimas seksualine sveikata), padidėjusi riebalinė masė, anemija, kaulų tankio mažėjimas ir raumenų silpnumas [2].

ED patiria iki 80 proc. dializuojamų vyrų [5]. ED patofiziologija sergant LIL yra multifaktorinė ir susijusi su gretutine patologija, kuria neretai ir serga šie pacientai. ED lemia minėti lytinių hormonų pokyčiai, hiperprolaktinemija, cukrinio diabeto ir uremijos sukelta polineuropatija ir endotelio pažeidimas, dėl lėtinio uždegimo ir hipertenzijos progresuojanti arterijų ir akytkūnių aterosklerozė, lėtinė anemija ir hipoksija akytkūniuose, psichogeniniai veiksniai [5]. Su ED taip pat siejami įvairūs dėl gretutinės patologijos vartojami vaistai, tokie kaip beta blokatoriai (propranololis, labetalolis), alfa blokatoriai (prazosinas), diuretikai (tiazidiniai ir spironolaktonas) ir galimai HMG-CaA reduktazės inhibitoriai (lovastatinas, simvastatinas), antidepresantai (serotonino reabsorbcijos inhibitoriai, tricikliai antidepresantai, monoaminooksidazės inhibitoriai) bei H2 antagonistai (cimetidinas, ranitidinas, famotidinas) [6].

Galutinės stadijos LIL siejama su sutrikusia spermatogeneze ir sėklidžių pažeidimu. Spermatogramoje tipiškai matomas sumažėjęs ejakuliato tūris, oligozoospermija ar visiška azoospermija ir mažas kiekis judrių spermatozoidų. Tiriant sėklidžių biopsijas nustatomas sumažėjęs spermatogeninis aktyvumas iki visiškos germinacinių struktūrų atrofijos. Spermatogenezės sutrikimai siejami su lėtine uremija, dėl kurios vystosi hipogonadinė būsena, sutrinka lytinių hormonų pusiausvyra, sėklidžių steroidogenezė, testosterono atsakas ir Sertoli ląstelių funkcija [6]. Sertoli ląstelių išskiriamas antimiulerininis hormonas (AMH) yra labai sumažėjęs hemodializuojamiems vyrams, o maža šio hormono koncentracija siejama su sumažėjusiu judrių spermatozoidų kiekiu [3].

Pokyčiai po inkstų transplantacijos

Nors hemodializė veiksminga kaip pakaitinė inkstų terapija sergant galutinės stadijos LIL, ji nepagerina seksualinės ir reprodukcinės disfunkcijos [3]. Kadangi apie 40 proc. vyrų, kuriems atliekama inkstų transplantacija, yra jaunesni nei 50 metų [7], teigiami reprodukcinės sveikatos pokyčiai po inkstų persodinimo yra svarbus aspektas kalbant apie šių pacientų gyvenimo kokybę.

Nustatyta, kad esant sėkmingai inkstų transplantacijai, išnykus lėtinei uremijai, pagerėja steroidogenezė sėklidžių Leydigo ląstelėse. Reinhardt ir bendraautorių [1] atliktoje prospektyvinėje studijoje bendrojo testosterono (TT) ir laisvojo testosterono (FT) koncentracijos iš buvusio hipogonadinio lygio reikšmingai padidėjo per 3 mėnesius po inkstų transplantacijos, be to, šis pokytis buvo ryškesnis jaunesniems nei 50 metų pacientams, o praėjus metams hipogonadizmas (TT <8 nmol/l) išliko 18 proc. pacientų, daugiausiai vyresnių nei 50 metų [1]. Po transplantacijos ne tik padidėja testosterono koncentracija, bet pakinta ir kitų lytinių hormonų profilis – reikšmingai sumažėja ir normalizuojasi LH ir prolaktino koncentracijos [3, 7, 8].

Studijų, tyrusių testosterono pakaitinę terapiją (TPT) po inkstų transplantacijos, trūksta, todėl neaišku, ar TPT yra efektyvi ir saugi pacientams, kuriems po transplantacijos išlieka hipogonadizmas. Nedidelėje atvejų serijoje, retrospektyviai įvertinus 15 pacientų (3 hemodializuojami ir 12 po inkstų transplantacijos), kuriems taikyta TPT (8 testosterono implantai, 7 perodiniai preparatai), nustatyta, kad testosterono koncentracijos ir hematokritas statistiškai reikšmingai pagerėjo, daugumai pacientų sumažėjo hipogonadizmo simptomai ir nebuvo stebėta jokių komplikacijų [9].

Kartu su gerėjančiais lytinių hormonų rodikliais daliai pacientų po transplantacijos sumažėja ir ED [8], tačiau duomenys literatūroje varijuoja nuo labai pozityvių rezultatų, kai erekcija pagerėja daugiau nei 50 proc. pacientų [8, 10], iki visiškai priešingų duomenų, rodančių, kad jaunesniems nei 45 metų pacientams erekcija net pablogėja, palyginti su laikotarpiu iki transplantacijos [11]. Nors ED būdingesnė vyrams, kuriems atliekama hemodializė (iki 80 proc.), ji išlieka paplitusi ir po inkstų transplantacijos (nustatoma 30–50 proc. pacientų) [12]. ED patogenezėje dalyvauja daug veiksnių, o sėkminga inkstų transplantacija pašalina tik kai kuriuos jų. Grąžinus inkstų funkciją, bent iš dalies normalizuojasi testosterono, LH ir prolaktino koncentracijos, mažėja lėtinė anemija, didėja libido [6, 12]. Tiesa, išlieka kraujagyslių patologija, hipertenzija, cukrinis diabetas, kai kurių vaistų, bloginančių ED, vartojimo poreikis [12], be to, manoma, kad erekcijos blogėjimui po transplantacijos įtaką gali turėti manipuliacijos, atliekamos su dubens kraujagyslėmis atliekant operaciją [2]. Taigi erektilinės funkcijos pagerėjimas po inkstų transplantacijos yra galimas, tačiau tai daugiausiai priklauso nuo konkrečiam pacientui dominuojančio ED patogenetinio mechanizmo [12].

ED gydymo principai iš esmės nesiskiria nuo įprastinės praktikos – fosfodiesterazės-5 inhibitoriai (PDE5I), skiriami minimaliomis dozėmis ir esant galutinės stadijos LIL, intrakavernozinės injekcijos, vakuuminiai prietaisai ir varpos protezai – gali būti skiriami pacientams po inkstų transplantacijos [2]. Egzogeniškai skiriant testosteroną kartu su PDE5I, galimas geras sinerginis efektas erekcijos kokybei. Be to, rekomenduojama peržiūrėti paciento vartojamus vaistus ir, jei įmanoma, keisti juos atitinkamo terapinio poveikio vaistais, nesukeliančiais ED [6].

Vertinant spermos kokybės pokyčius, po transplantacijos pagerėja ir LIL sergančių pacientų vaisingumas [7]. Akbari su bendraautoriais [8] ištyrė pacientus prieš ir praėjus 6 mėnesiams po inkstų transplantacijos. Normalius spermogramos įverčius jie nustatė mažiau nei 50 proc. hemodializuojamų pacientų, o po transplantacijos – beveik 75 proc. pacientų. Spermatozoidų judrumo pagerėjimas buvo statistiškai reikšmingas, nors ir nenustatyta reikšmingų spermos kiekio, spermatozoidų tankio ir morfologijos pokyčių [8]. Prem su bendraautoriais [13] studijoje įvertino fertilaus amžiaus pacientų spermogramos pokyčius praėjus 6 mėnesiams po transplantacijos, be to, pacientams, kuriems iki transplantacijos nustatyta azoospermija ar sunki oligospermija, prieš ir po inkstų persodinimo atliko sėklidžių biopsiją. Normalios spermogramos nustatytos tik 10 proc. hemodializuojamų pacientų, o po transplantacijos – net 64 proc. pacientų, tačiau visiems pacientams, sergantiems azoospermija, ji išliko ir persodinus inkstus. Nustatytas statistiškai reikšmingas spermatozoidų judrumo ir tankumo, bet ne spermos kiekio pagerėjimas. Pusei tirtų pacientų normalizavosi histologiniai pakitimai, stebėti sėklidžių biopsijoje prieš transplantaciją. Autoriai pastebėjo, kad pacientams, kuriems išliko azoospermija, buvo būdinga ir nekintanti padidėjusi FSH koncentracija. Autorių nuomone, tokie rezultatai gali rodyti, kad sunkus germinacinių ląstelių pažeidimas yra galimai negrįžtamas net ir po transplantacijos, o padidėjusi FSH koncentracija prieš inkstų transplantaciją gali būti glaudžiai susijusi su germinacinių ląstelių pažeidimo mastu [13]. Po transplantacijos išliekanti padidėjusi FSH koncentracija, taip pat vangiai didėjanti Sertoli ląstelių gaminamo inhibino B bei AMH koncentracija, kaip nustatė Eckersten su bendraautoriais, autorių manymu, taip pat sufleruoja, kad spermatogenezės pažeidimas sergant LIL neatsikuria taip greitai kaip steroidogenezė [3].

Imunosupresantų poveikis reprodukcinei funkcijai

Manoma, kad po inkstų transplantacijos vartojami imunosupresantai taip pat gali turėti įtaką vyrų reprodukcinei funkcijai, veikdami sėklides ir PHG ašį [2]. Šiuo metu imunosupresijai plačiausiai naudojami vaistai yra gliukokortikosteroidai (pvz., prednizolonas), antimetabolitai (mikofenolatas), kalcineurino inhibitoriai (takrolimas ar ciklosporinas) [2], taip pat mTOR (angl. mammalian target of rapamycin) inhibitoriai (pvz., sirolimas).

Gliukokortikosteroidų neigiamas poveikis pasireiškia per PHG ašies inhibiciją ir androgenezės supresiją. Pastebėta, kad, skiriant dideles dozes prednizolono iš karto po transplantacijos, testosterono koncentracija didėja vangiai ar net mažėja [1, 3].

Mikofenolatas yra vienas dažniausiai naudojamų imunosupresantų po inkstų transplantacijos [3], o jo teratogeninis poveikis nėštumo metu gerai žinomas [14]. Tačiau tiriant vyrų, kurie apvaisinimo metu vartojo mikofenolatą, vaikus, nebuvo nustatyta, kad šis vaistas padidintų neigiamų nėštumo išeičių riziką [14].

Kalcineurino inhibitorių poveikis fertilumui vertinamas nevienareikšmiškai, tačiau šie vaistai yra siejami su galimu gonadotoksiniu poveikiu [6]. Tiriant žiurkes nustatyta, kad ciklosporinas mažina spermatozoidų skaičių ir judrumą, testosterono koncentraciją ir vaisingumą, didina LH ir FSH koncentraciją kraujyje, o takrolimas mažina spermatozoidų skaičių [15]. Tačiau studijose su žmonėmis gauta įvairių rezultatų, rodančių tiek blogesnius spermogramos rodiklius vartojant šiuos vaistus, tiek parametrus, mažai besiskiriančius nuo sveikų asmenų [16]. Reikalinga daugiau aukšto įrodymų lygmens studijų, kurios leistų nustatyti, koks konkrečiai yra kalcineurino inhibitorių poveikis spermatogenezei vyrams po inkstų transplantacijos.

Pacientams, vartojantiems mTOR inhibitorių sirolimą, nustatomi spermos pokyčiai (sumažėjęs spermatozoidų skaičius, judrumas) ir hipogonadinis poveikis, taip pat sumažėjęs sėkmingo apvaisinimo dažnis, palyginti su pacientais, po transplantacijos nevartojusiais sirolimo [2, 17].

Tėvystė po inkstų transplantacijos

Xu su bendraautoriais [18] identifikavo daugiau nei 200 vyrų, kurių partnerėms pavyko natūraliai pastoti praėjus 1–16 metų po inksto transplantacijos. Autoriai pastebėjo, kad pastojus per pirmuosius dvejus metus po transplantacijos naujagimiams buvo būdingas šiek tiek mažesnis gimimo svoris ir didesnis priešlaikinio gimdymo dažnis (15 proc.) [18]. Morken su bendraautoriais [19] retrospektyvinėje studijoje išanalizavo beveik 500 vaikų, kurių susilaukė vyrai po įvairių organų transplantacijos, dažniausiai gydytų trigubu imunosupresiniu režimu (steroidais, takrolimu / ciklosporinu ir mikofenolatu / azatioprinu), duomenis. Palyginus vaikus, kurių tie patys pacientai susilaukė dar iki transplantacijos, su bendrąja populiacija, nustatyta, kad didžiųjų malformacijų ir priešlaikinio gimdymo dažnis reikšmingai nesiskyrė, tačiau pastebėta didesnė preeklampsijos išsivystymo rizika [19]. Nors pastarajai rizikai įvertinti reikalingi tolesni tyrimai, tačiau šių studijų rezultatai kelia prielaidą, kad vyrai po transplantacijos, vartojantys imunosupresinius medikamentus, gali saugiai siekti tėvystės.

Apibendrinimas

Galutinės stadijos LIL sergantys fertilaus amžiaus vyrai kenčia dėl hipogonadizmo, erekcijos sutrikimų ir nevaisingumo. Dializė atlieka tik pakaitinę inkstų funkciją, tačiau neveikia reprodukcinės sveikatos kokybės. Inkstų transplantacija bent daliai pacientų pagerina androgenezę ir lytinių hormonų pusiausvyrą, erekciją ir spermos kokybę, o tai didina galimybę susilaukti vaikų. Tolesni tyrimai reikalingi norint geriau suprasti inkstų transplantacijos ir vyrų reprodukcinės sveikatos ryšį.

Adomas Ladukas1, Ramūnas Tyla2, Albertas Čekauskas1,2
1 Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas
2 Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Urologijos centras

Literatūra

1. Reinhardt W, Kübber H, Dolff S, et al. Rapid recovery of hypogonadism in male patients with end stage renal disease after renal transplantation. Endocrine 2018;60:159–66.
2. Thirumavalavan N, Scovell JM, Link RE, et al. Does Solid Organ Transplantation Affect Male Reproduction? European Urology Focus. 2018 May 1;4(3):307–10.
3. Eckersten D, Giwercman A, Pihlsgård M, Bruun L, Christensson A. Impact of Kidney Transplantation on Reproductive Hormone Levels in Males: A Longitudinal Study. Nephron 2018;138:192-201.
4. Thirumavalavan N, Wilken NA, Ramasamy R. Hypogonadism and renal failure: an update. Indian J Urol 2015;31:89.
5. Antonucci M, Palermo G, Recupero SM, et al. Male sexual dysfunc- tion in patients with chronic end-stage renal insufficiency and in renal transplant recipients. Arch Ital Di Urol Androl 2016;87:299– 305.
6. Lessan-Pezeshki M, Ghazizadeh S. Sexual and reproductive function in end-stage renal disease and effect of kidney transplantation. Asian J Androl 2008;10:441–446.
7. Xu LG, Xu HM, Zhu XF, et al. Examination of the semen quality of patients with uraemia and renal transplant recipients in comparison with a control group. Andrologia 2009;41:235–240.
8. Akbari F, Alavi M, Esteghamati A, et al. Effect of renal transplantation on sperm quality and sex hormone levels. BJU Int 2003;92:281– 283.
9. Majzoub A, Shoskes DA. A case series of the safety and efficacy of testosterone replacement therapy in renal failure and kidney trans- plant patients. Transl Androl Urol 2016;5:814–8.
10. Shamsa A, Motavalli M, Aghdam B. Erectile function in end-stage renal disease before and after renal transplantation. Transplant Proc. 2005;37:3087–9. 
11. Mirone V, Longo N, Fusco F, et al. Renal Transplantation Does Not Improve Erectile Function in Hemodialysed Patients. Eur Urol 2009;56:1047-53. 10.1016/j.eururo.2008.09.020
12. Edey MM. Male sexual dysfunction and chronic kidney disease. Frontiers in Medicine. 2017;4:p. 32. doi: 10.3389/fmed.2017.00032.
13. Prem AR, Punekar SV, Kalpana M, et al. Male reproductive function in uraemia: efficacy of haemodialysis and renal transplantation. Br J Urol 1996;78:635–8.
14. Midtvedt K, Bergan S, Reisæter AV, et al. Exposure to mycophenolate and fatherhood. Transplantation 2017;101:e214–7.
15. Semet M, Paci M, Saïas-Magnan J, et al. The impact of drugs on male fertility: a review. Andrology 2017;5:640–63.
16. Georgiou GK, Dounousi E, Harissis HV, Georgiou GK. Calcineurin inhibitors and male fertility after renal transplantation – a review. Andrologia 2015;48:483–90.
17. Lundy SD, Vij SC. Male infertility in renal failure and transplantation. Transl Androl Urol. 2019;8(2):173–181. doi:10.21037/tau.2018.07.16
18. Xu LG, Yang YR, Wang HW, et al. Characteristics of male fertility after renal transplantation. Andrologia 2011;43:203–7.
19. Morken NH, Diaz-Garcia C, Reisaeter AV, et al. Obstetric and neonatal outcome of pregnancies fathered by males on immunosuppression after solid organ transplantation. Am J Transplant 2015;15:1666-73. 10.1111/ajt.13159