Inkstų vėžys: diagnostikos ir gydymo naujovės

Inkstų ląstelių karcinoma (ILK) (angl. renal cell karcinoma) sudaro 2–3 proc. visų onkologinių ligų ir išlieka trečias pagal dažnumą urologinės sistemos vėžys. Europos Sąjungoje (ES) 2012 m. buvo nustatyta 84 400 naujų ILK atvejų ir registruota 34 700 mirties atvejų nuo šio vėžio. Kasmet registruojama 2–3 proc. daugiau naujų ILK atvejų, tai rodo, jog ši liga ir ateityje išliks viena aktualiausių tarp šlapimo takų onkologinių ligų. Lietuvoje, remiantis Nacionalinio vėžio registro duomenimis, 2006 m. buvo užregistruota 632 nauji ILK atvejai, tuo tarpu 2012 m. – jau 780. Naujų vėžio atvejų augimo tendencijos Lietuvoje stebimos kiek didesnės nei ES. Skaičiuojant ILK atvejus 100 tūkst. gyventojų, Lietuva yra viena iš pirmaujančių ES. Nors pastaruosius dešimtmečius didžiausiose Vakarų Europos šalyse stebimas mirtingumo dėl ILK mažėjimo tendencijos, Lietuvoje šis rodiklis išlieka didėjantis ir siekia 9,2 šimtui tūkstančių gyventojų.

Diagnostika

Dažniausiai ILK nustatoma asimptomė. Klasikinė klinikinių simptomų triada – skausmas, kraujas šlapime (hematurija), čiuopiamas darinys – nustatoma vos 10 proc. pacientų. Hematurija nustatoma dažniausiai iš visų simptomų, rečiausiai galima apčiuopti darinį juosmens srityje. Nors simptomai pasireiškia nedažnai, jų buvimas yra reikšmingas prognozės veiksnys agresyviai ILK eigai. Ultragarso (UG) pilvo ir retroperitoninio tarpo tyrimas yra pagrindinis tyrimas, padedantis įtarti ILK. Šio tyrimo dėka įvyko esminis lūžis ILK diagnostikoje. Iš esmės pasikeitė nustatomo vėžio dydis.

Per pastaruosius 3–4 dešimtmečius naudojant UG dažniausiai nustatomo ILK dydis yra nuo 4 iki 7 cm. Taip pat ženkliai padaugėjo ir mažų – 1–4 cm skersmens ILK atvejų. Būtent todėl naujai nustatomi ILK atvejai dažniausiai yra besimptomiai. UG yra reikšmingas ne tik ILK diagnostikai, bet ir ligos išplitimui nustatyti. Trombai vena renalis ir vena cava inf. dažnai yra nustatomi šiuo tyrimu. Dar vienas šio tyrimo privalumas yra tas, jog esant daug riebalinio komponento gerybiniame tumore (angiomyolipoma), jis tiksliai jau UG metu diferencijuojamas nuo ILK. Kontrastinė kompiuterinė tomografija (KT) yra pagrindinis tyrimas nustatant ILK.

Naviko dydis, lokalizacija, santykis su kolektorine sistema, santykis su gretutiniais organais, regioninių limfmazgių būklė, ligos išplitimas kituose pilvo organuose, kito inksto būklės įvertinimas – visa būtiniausia informacija, kuri reikalinga sprendžiant gydymo taktiką, yra gaunama šio tyrimo metu. Retais atvejais magnetinio rezonanso tyrimas (MRT) gali suteikti papildomos informacijos, ypač esant centriniams ar inkstų geldelės navikams. Jeigu esant didesniems navikams (>4 cm.) KT pakankamai patikimai diagnozuoja ILK, tai esant mažesnio skersmens navikams diferenciacija tarp ILK ir onkocitomos yra sunkesnė.

Tai išlieka svarbiu klausimu, nes iki 30 proc. mažesnių nei 4 cm inkstų navikų yra gerybiniai – onkocitomos.Kiti diagnostiniai tyrimai padeda nustatyti ILK išplitimą. Dažniausia ILK metastazavimo vieta (70 proc.) yra plaučiai, todėl plaučių rentgenograma (jeigu yra galimybė plaučių KT) būtina visais ILK atvejais. Kaulų scintigrafija, KT ar MRT rekomenduojami tik esant simptomatikai. Į galvos smegenis ILK išplinta retai, todėl galvos KT rekomenduojama tik esant simptomams. Pozitronų emisijos tomografija (PET) nėra rutiniškas tyrimas vertinant ILK išplitimą. Ypač retais atvejais inkstų angiografija gali suteikti papildomos vertingos informacijos.

Inkstų biopsija

Stulpelinės biopsijos jautrumas ir specifiškumas nustatant ILK siekia 99 proc., tačiau vėžio diferenciacija tiksliai nustatoma tik iki 60 proc. Iki 10 proc. biopsija gali būti neinformatyvi. Nors informacija, gaunama atlikus inkstų biopsiją, yra pakankamai tiksli, šio invazinio tyrimo būtinybę lemia ILK gydymo ypatumai. Pagrindinis ILK gydymo metodas yra chirurginis – nefrektomija arba nefronus tausojanti operacija (inksto rezekcija). Jeigu toks gydymas yra numatomas, inksto biopsija nėra rekomenduojama. Tačiau kartais šis tyrimo būdas yra privalomas arba rekomenduojamas.

Inksto biopsija yra privaloma, kai planuojamas minimaliai invazyvus gydymas – radiodažninė abliacija, krioabliacija, gydymas didelio intensyvumo ultragarsu (HIFU). Taip pat biopsija yra būtina sprendžiant metastazavusio ILK gydymo taktiką, kai inksto šalinimas ir kartu tiksli histologija yra negalima. Inksto biopsija rekomenduojama,kai yra planuojama stebėjimo taktika. Nepaisant labai pagerėjusių diagnostinių galimybių, iki 25 proc. naujų ILK atvejų nustatomas metastazavęs vėžys.

Gydymas

ILK yra skiriamas į lokalų (T1-2,N0M0), lokaliai išplitusį (T1-3N1M0) ir metastazavusį vėžį (T1-3,N0-1,M1). Lokalus ir lokaliai išplitęs ILK sudaro 75 proc. visų atvejų. Šiais atvejais pagrindinis ILK gydymo būdas yra chirurginis. Esant išplitusiam ILK, pagrindinis gydymo būdas šiuo metu yra biologinė taikinių terapija. Vietinis ILK gydymas. Dabar lokalaus ILK gydymo šūkis yra – „Užtikrinti onkologinę vėžio kontrolę maksimaliai išsaugant inkstų funkciją“. Labiausiai tai tinka esant T1a-T1b stadijai. Esant T1a ILK stadijai (tumoras iki 4 cm) pirmaeilis gydymas yra nefronų tausojamasis chirurginis gydymas, kurį pirmiausia rekomenduojama atlikti laparoskopiškai. Nesant galimybių ar neturint laparoskopinių operacijų patirties, inksto rezekciją galima atlikti ir atvirai. Robotinė inksto rezekcija, jeigu yra techninės sąlygos, yra pats naujausias gydymo metodas. Visų šių operacinių technikų onkologiniai rezultatai yra labai panašūs: vėžiui specifinis (angl. cancer specific survival – CSS) ir bendrasis (angl. overall survival – OS) 5-erių metų išgyvenamumas siekia atitinkamai 98 proc. ir 95 proc. Esant T1b ILK stadijai (tumoras 4–7 cm) pirmaeilis gydymas taip pat yra chirurginis. Pastarųjų 10–15 metų paskelbtų tyrimų rezultatai rodo, kad atliekant inkstų rezekcijas atkryčių ar vietinio išplitimo dažnis yra vienodas kaip ir atlikus nefrektomiją.

Po inksto rezekcijos ar nefrektomijos ilgalaikis išgyvenamumas be ligos (angl. disease free survival (DFS)) nesiskiria. 5-erių metų CSS ir OS esant šios stadijos ILK siekia atitinkamai 90 ir 85 proc. Lyginant gyvenimo kokybę po inksto rezekcijos ir nefrektomijos, stebimas aiškus skirtumas nefronų tausojamosios operacijos naudai. Tai yra susiję su geresne ilgalaike inkstų funkcija, kuri labiau išsaugoma po inkstų rezekcijos nei po nefrektomijos. Todėl, jeigu tik yra galimybės, inksto rezekcija, esant šios stadijos ILK, siūloma kaip lygiavertė alternatyva nefrektomijai. Operacijos pasirinkimas: laparoskopinė, atvira ar robotinė priklauso nuo patirties ir esamų techninių galimybių. Komplikacijų dažnis, lyginant skirtingas technikas, reikšmingai nesiskiria.

Apie alternatyvų chirurgijai gydymą galima svarstyti tik esant T1 stadijai. Radiodažninė tumoro abliacija ir krioabliacija (tumoro abliacija šalčiu) yra dažniausiai naudojami minimaliai invazinio ILK gydymo metodai. Kol kas nėra tiesioginių palyginimų tarp atviros ar laparoskopinės operacijos ir šių abliacinių metodų, todėl jų taikymo indikacijos yra pakankamai siauros: tumoro dydis iki 4 cm; ryškios gretutinės ligos, dėl to negalima atlikti operacijos; dauginiai maži tumorai. HIFU esant ILK Europos urologų asociacijos gairėse kol kas nurodomas kai eksperimentinis gydymo metodas. Stebėjimo taktika galima kaip alternatyva invaziniam gydymui. Nors nėra atsitiktinių imčių tyrimų lyginant stebėjimą su kitais gydymo metodais, esami duomenys rodo, jog tai gali būti priimtina gydymo taktika vyresnio amžiaus (>75 m.) pacientams, esant daug gretutinių ligų ir iki 4 cm tumorui. Esant T2 ILK stadijai (tumoras 7–10 cm) gydymo taktika per pastaruosius kelis dešimtmečius nesikeičia – radikali nefrektomija. Jos atlikimas – laparoskopinis ar atviras – priklauso nuo centro patirties ir turimo instrumentariumo.

Lokaliai išplitusios ILK gydymas

Pagrindinis gydymo metodas esant T3 stadijos tumorui yra chirurginis – radikali nefrektomija. Jeigu iki operacijos yra įtariami arba operacijos metu randami patologiniai limfmazgiai, rekomenduojama atlikti limfonodektomiją. Jeigu įtariamas peraugimas į antinkstį – rekomenduojama kartu šalinti ir antinkstį. Trombai tuščiojoje venoje taip pat yra šalinami nefrektomijos metu. Nors prognoziškai lokaliai išplitusi ILK yra labai nepalanki, 5-erių metų išgyvenamumas siekia nuo 40 iki 70 proc., adjuvantinis gydymas nėra rekomenduojamas (išskyrus klinikinių tyrimų ribose).

Labai džiuginančios žinios atėjo iš šių metų Europos onkologų suvažiavimo (ESMO),kur pirmą kartą buvo pristatyti sėkmingi adjuvantinio gydymo, esant lokaliai išplitusiai ILK, rezultatai. Revaud ir bendr. Pateikė duomenis, jog vienerius metus po chirurginio gydymo vartojant sunitinibą, DFS prailgėja 1,2 metais (6,8 vs. 5,6 m., p = 0,03), lyginant su placebu. Jeigu šie rezultatai bus patvirtinti ir kitų tyrėjų, pacientų, sergančių lokaliai išplitusia ILK, išgyvenamumas ženkliai pagerės.

Išplitusios (metastazavusios) ILK gydymas

Iki 25 proc. naujų ILK atvejų nustatoma jau esant išplitusiai ligai. Po chirurginio gydymo, ypač esant lokaliai išplitusiai ILK, iki 30 proc. išsivysto metastazės. Bendras 5-erių metų išgyvenamumas esant išplitusiai ILK siekia nuo 10 iki 40 proc. Didžiausias pastarojo dešimtmečio pasiekimas šioje srityje yra taikinių terapijos atsiradimas klinikinėje praktikoje, kurie pakeitė citokinus ir imunoterapiją bei iš esmės pagerino išgyvenamumą. Gydymo taktiką ir išgyvenamumą esant išplitusiai ILK labiausiai lemia klinikiniai ir laboratoriniai rizikos veiksniai, pagal kuriuos pacientai priskiriami geros, vidutinės ar blogos prognozės grupėms. Pastarųjų metų apžvalgos rodo, jog taikinių terapijos eroje geros rizikos grupės pacientų išgyvenamumo mediana siekia 43,2 mėn. (2 m. išgyvena 75 proc. pacientų), vidutinės 22,5 mėn. (2 m. išgyvena 53 proc. pacientų), blogos – 7,8 mėn. (2 m. išgyvena 7 proc. pacientų). Pirmos eilės gydymui pagal urologų ir onkologų draugijų gaires dabar skiriamas sunitinibas arba pazopanibas (Lietuvoje šie preparatai taip pat galimi pirmos eilės gydymui).

Antros eilės gydymui: nivolumabas, kabozantinibas, aksitinibas ar everolimas priklausomai nuo to, kuris iš vaistų buvo taikomas pirmos eilės gydymui. Lietuvoje antros eilės gydymo situacija yra kitokia: tik po sunitinibo galima skirti aksitinibą, tuo tarpu po pazopanibo galima skirti tik alfa 2b interferoną, kurio efektyvumas yra labai ribotas. Pacientai, kurie gavo pazopanibą pirmos eilės gydymui, netenka galimybės efektyviam antros eilės gydymui. Trečios eilės gydymui skiriami kabozantinibas, nivolumabas, aksitinibas ar everolimas taip pat priklausomai nuo antros eilės gydymui vartoto preparato.

Vienas iš dabar neatsakytų klausimų yra nefrektomijos reikšmė esant išplitusiai ILK. Iki taikinių terapijos naudojimo atliktuose tyrimuose nefrektomija prailgina 5-erių metų išgyvenamumą 10 proc. ir rekomenduojama tik esant gerai paciento būklei. Jeigu pacientas yra priskiriamas blogos rizikos grupei, metastazių tūris didesnis nei paties tumoro, jeigu yra sarkomatoidinis komponentas histologijoje, nefrektomija nerekomenduojama. Esant simptominėms kaulų metastazėms, gyvenimo kokybės pagerinti yra naudinga spindulinė terapija. Nors metastazių nustatymas galvos smegenyse susijęs su labai agresyvia ligos eiga ir trumpu išgyvenamumu, stereotaksinė radiochirurgija gali būti svarstoma kaip metodas, pagerinantis ligos kontrolę.