<strong>Jatrogeninis antinksčių nepakankamumas</strong>

Gliukokortikoidai (GKK) yra medikamentai, skirti uždegimo sukeltam skausmui malšinti, todėl plačiai naudojami gydant lėtines, piktybines ligas, dėl imunosupresinio poveikio – po organų transplantacijų, norint išvengti organų atmetimo reakcijos [1, 2].

Su šių medikamentų vartojimu yra susiję daug nepageidaujamų reiškinių, vienas jų – antinksčių nepakankamumas [1–4]. Ilgalaikis GKK vartojimas veikia pagumburio, hipofizės ir antinksčių (PHA) ašį, sukeldamas grįžtamąjį slopinamąjį ryšį, todėl antinksčiuose nebesigamina endogeniniai GKK. Nutraukus GKK vartojimą, dažnai gali išsivysti antinksčių nepakankamumas, kuris yra gyvybei pavojingas nepageidaujamas GKK sukeltas reiškinys [1–3].

Jų vartojimas gali būti įvairus – peroralinis, inhaliuojamasis, paviršinis, intraveninis, intranazalinis, leidžiamas į sąnarius, intraokulinis. Tyrimai parodė, kad nėra jokios vaisto vartojimo formos, ligos, dozės ar gydymo trukmės, kurių metu galėtume visiškai ekskliuduoti antinksčių nepakankamumo riziką [1]. Nepaisant šių medikamentų efektyvumo, norint išvengti jų sukeliamo antinksčių nepakankamumo, pasiekus norimą gydymo rezultatą, dozę reikėtų palaipsniui mažinti ir tik tada galutinai nutraukti.

Antinksčių nepakankamumas

Didelės GKK dozės pagumburyje slopina kortikotropiną atpalaiduojančio hormono (KAH) išsiskyrimą ir sintezę, blokuoja trofinį ir adrenokortikotropinio hormono (AKTH) sekrecinį poveikį priekinėje hipofizėje. Hipofizės kortikotropinėse ląstelėse sumažėja proopiomelanokortino (POMK) sintezė ir AKTH sekrecija, kitų POMK kilmės peptidų. Ilgainiui sumažėja ir hipofizės kortikotropinės dalies dydis ir kortikotropinių ląstelių kiekis [5].

Nesant AKTH stimuliacijai, fascikulinė ir retikulinė antinksčių žievės zonos atrofuoja, todėl nebegali gaminti kortizolio. Išsivysto tretinis antinksčių nepakankamumas, kurį sukelia GKK [6].

Norint įvertinti PHA ašies slopinimą, pacientai skirstomi į 3 grupes. Pagal tai nusprendžiama antinksčių nepakankamumo rizika:

  • PHA ašies slopinimo tikimybė labai didelė pacientams, kurie:
  • gydomi GKK >3 savaites ir per dieną suvartoja >20 mg prednizolono ar jo ekvivalentų (1 lentelė);
  • vakaro / naktinė dozė lygi ≥5 mg prednizolono ir yra gydomi daugiau nei kelias savaites;
  • gydant GKK pasireiškė Cushingo sindromo simptomų.

Tokiems pacientams atskiras ištyrimas dėl antinksčių nepakankamumo nereikalingas. Nutraukus GKK, jie turėtų būti gydomi kaip ir visi kiti pacientai, sergantys antriniu antinksčių nepakankamumu.

  • PHA ašies supresija mažai tikėtina. Tai pacientai, kurie:
  • buvo gydomi bet kokia GKK doze trumpiau nei 3 savaites;
  • dienos prednizolono dozė buvo <10 mg ar jo ekvivalentų.
  • Vidutinė / neaiški rizika PHA supresijai:
  • pacientai, kurie vartoja prednizolono 10–20 mg/d. ilgiau nei 3 savaites;
  • pacientai, kurie vartoja GKK <10 mg/d. ilgiau nei kelias savaites (nėra vienkartinė vakaro dozė).

Pamažu nutraukti GKK rekomenduojama vidutinės ir neaiškios rizikos pacientams. Jiems nereikia ištirti PHA ašies, nebent yra planuojamas staigus GKK nutraukimas ar planuojama operacija.

1 lentelė. Prednizolonas ir jo ekvivalentai [6]

GKKDozės ekvivalentas
Hidrokortizonas20 mg
Prednizolonas5 mg
Metilprednizolonas4 mg
Deksametazonas0,75 mg
Betametazonas0,6 mg

Klinika

GKK sukelto antinksčių nepakankamumo klinika dažnai primena pirminio ir antrinio antinksčių nepakankamumo kliniką. Simptomai dažnai būna nespecifiniai, todėl pacientai po ilgalaikio GKK vartojimo turėtų būti atidžiau stebimi [7]. Antinksčių nepakankamumui būdingas svorio mažėjimas, anoreksija, pykinimas, vėmimas, letargija, silpnumas. Daugeliui gali pasireikšti hipotenzija, raumenų mėšlungis.

Esant ilgiau nediagnozuotam antinksčių nepakankamumui, gali išsivystyti antinksčių krizė, kuri pasireiškia ūmine hemodinamine dekompensacija – hipotenzija, tachikardija, hipovolemija, dažnai ir dezorientacija ar sutrikusia sąmone. Adrenerginė krizė dažniausiai išsivysto organizmui patyrus stresą, pavyzdžiui, susirgus infekcija ar patyrus traumą [7].

PHA ašies slopinimo įvertinimas

Nustatyti PHA slopinimo laipsnį nėra lengva. Praktikoje antinksčių funkcijos ištyrimas nėra taikomas prieš palaipsnį GKK nutraukimą. Tiesa, pavyzdžiui, planuojant operacinį gydymą, ištyrimas gali būti rekomenduojamas. Tokiu atveju galima tirti rytinio kortizolio koncentraciją, atlikti AKTH stimuliacijos testus [7–9].

Insulino tolerancijos ir metirapono testai nėra rekomenduotini rutininėje praktikoje dėl medikamentų trūkumo ir galimos rizikos, ypač kai AKTH stimuliacijos testas gali atmesti antinksčių supresiją [6].

Rytinio kortizolio matavimas

Po ilgalaikės GKK terapijos rytiniam kortizoliui esant <138 nmol/l, pakaitinė GKK terapija yra labai rekomenduotina 24 val. prieš ir per operaciją [10].

AKTH stimuliacijos testas

Atliekant testą, į veną yra suleidžiama 250 µg sintetinio AKTH (sinakteno), matuojama kortizolio koncentracija prieš testą (0 min.), po 30 min. ir 60 min. Kortizoliui esant >500 nmol/l, antinksčių nepakankamumo diagnozė atmetama [3].

Mažų dozių sinakteno testas taip pat naudojamas norint įvertinti PHA ašį po ilgesnio GKK vartojimo. Tiesa, neaišku, ar šis testas yra geresnis, palyginti su didelių dozių testu. Remiantis kai kuriais tyrimais, mažų dozių testas gali būti jautresnis nustatant antinksčių nepakankamumą, kurio negalima diagnozuoti didelių dozių testu, nes jo metu yra suleidžiama suprafiziologinė AKTH koncentracija, kuri gali išstimuliuoti iš dalies pažeistus antinksčius.

KAH testas gali taip pat būti naudojamas šiems pacientams. Juo gali būti įvertinami ir antinksčiai, ir AKTH atsakas [3, 6, 7].

Mažų dozių AKTH stimuliacijos testas

1 µg sintetinio AKTH yra sušvirkščiama į veną ir matuojama kortizolio koncentracija kraujyje po 30 min. ir 60 min. Jei kortizolio koncentracija pakyla daugiau nei 500 nmol/l, antinksčių nepakankamumo diagnozė yra atmetama.

Reikėtų atsiminti, kad sintetinio AKTH testas yra pageidaujamas metodas įvertinti adrenokortikalinę funkciją. Tiesa, testas nesuteikia informacijos apie pagumburio funkciją [3].

Kiti testai arba neatspindi antinksčių atsako į stresą (pvz., plazmos kortizolio koncentracija, kortizolio ekskrecija šlapime), arba yra nepraktiški dėl vaistų prieinamumo (pvz., metirapono stimuliacijos testas), arba pavojingi dėl sukeliamos rizikos (pvz., insulino testo sukelta hipoglikemija) [3].

Gydymas

Pacientams, gydomiems GKK, išsivysto fizinė priklausomybė suprafiziologinei GKK koncentracijai, galimas reliatyvus atsparumas, todėl nutraukus GKK vartojimą, padidėja antinksčių nepakankamumo rizika.

Antinksčių nepakankamumo sunkumo laipsnis priklauso nuo genetinių veiksnių, paciento anamnezės, aplinkos. Dažniausiai antinksčių nepakankamumas išlieka apie 10 mėnesių, tačiau tai labai priklauso nuo PHA ašies užslopinimo lygio.

Antinksčių nepakankamumas gydomas pakaitine hormonų terapija, trūkstamą hormono sekreciją pakeičiant egzogeniniais GKK. Vidutinė kortizolio sekrecija sveikiems asmenims yra apie 2,7–14 mg/m2/d. [11]. Pakaitinė dozė yra nustatoma individualiai dėl skirtingo steroidų metobolizmo organizme. Viena dozė per dieną yra mažiau efektyvi, nei ją padalijus į kelias dozes. Rekomenduojama pradėti nuo 10–12 mg/m2 hidrokortizono, dozę padalijus į 2 ar 3 dozes per dieną [12]. Vaisto skiriant vartoti 2 k./d., du trečdalius reikėtų skirti ryte ir vieną trečdalį po pietų, norint atkartoti natūralaus kortizolio cirkadinį ritmą. Vartojant 3 k./d., dozes reikėtų padalyti: didžiausia – rytinė, mažesnė – pietums, mažiausia – vėlyvi pietūs ar ankstyvas vakaras (pvz., 10/5/2,5 mg). Dauguma rekomenduoja vengti vakarinės dozės tarp 18 val. ir 3 val. ryto. [3, 13, 14].

Pacientus būtina stebėti, pamokyti, kaip keisti dozę organizmui patyrus didesnį stresą. Antinksčių funkcijai atsikuriant, GKK dozė mažinama, kol nutraukiama visai, todėl svarbu įvertinti paciento būklę, atlikti atitinkamus tyrimus ir laiku sumažinti ar padidinti GKK dozę.

Prevencija

Palaipsnis GKK nutraukimas

Tyrimai parodė, kad pacientams, vartojantiems GKK <2 savaites, yra maža tikimybė PHA ašies supresijai išsivystyti, todėl jie gydymą gali nutraukti be palaipsnio dozės mažinimo. Išimtis pacientai, kurie dažnai gydomi ilgu GKK kursu, pavyzdžiui, sergant astma. Tai jau yra ilgalaikė GKK terapija. Mūsų tikslas yra greitai sumažinti dozą iki fiziologinio lygio (7,5 mg prednizolono per dieną ar ekvivalentų), pavyzdžiui, mažinant po 2,5 mg kas 3–4 dienas per kelias savaites, o tada išlaikyti lėtesnį dozės mažinimą, siekiant visiško PHA ašies atsigavimo.

Sumažinus dozę iki fiziologinės, vėliau mažinama po 1 mg/d. prednizolono ar jo ekvivalentų kas 2–4 savaites, priklausomai nuo paciento bendros būklės, kol vaistas yra nutraukiamas. Pasiekus fiziologinę prednizolono dozę 5–7,5 mg, galima jį keiti į hidrokortizoną 20 mg/d. ir mažinti po 2,5 mg kas savaitę, kol 10 mg dozė bus pasiekta. Po 2–3 mėnesių tos pačios dozės PHA ašies funkcija turėtų būti atsikūrusi. Ją rekomenduojama įvertinti AKTH (sinakteno) ar insulino tolerancijos testu. Jei testai išlaikomi, GKK yra saugu nutraukti [6].

Jei mažinant dozę išryškėja antinksčių nepakankamumo simptomai ar pasireiškia pagrindinės ligos recidyvo simptomai, GKK dozė turėtų vėl būti didinama arba išlaikoma ta pati, tik ilgesnį laiką. Pacientams, kuriems dar nėra visiško PHA ašies atsigavimo, rekomenduojama didelio streso metu (operacija, lūžiai, sunki sisteminė infekcija, dideli nudegimai ir pan.) papildomai vartoti hidrokortizoną 100–150 mg/d.

Pacientai, kurie buvo gydomi ilga GKK terapija, vėliau turi būti gydomi taip pat kaip ir sergant antriniu antinksčių nepakankamumu [6, 7].

Modesta Petravičiūtė
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikos

Literatūra

1. Broersen LHA, Pereira AM, Jørgensen JOL, Dekkers OM. Adrenal Insufficiency in Corticosteroids Use: Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Jun 1;100(6):2171–80.
2. Mebrahtu TF, Morgan AW, Keeley A, Baxter PD, Stewart PM, Pujades-Rodriguez M. Dose Dependency of Iatrogenic Glucocorticoid Excess and Adrenal Insufficiency and Mortality: A Cohort Study in England. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Sep 1;104(9):3757–67.
3. Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. The Lancet. 2003 May 31;361(9372):1881–93.
4. Dixon WG, Bansback N. Understanding the side effects of glucocorticoid therapy: shining a light on a drug everyone thinks they know. Ann Rheum Dis. 2012 Nov 1;71(11):1761–4.
5. Lansang MC, Farmer T, Kennedy L. Diagnosing the unrecognized systemic absorption of intra-articular and epidural steroid injections. Endocr Pract Off J Am Coll Endocrinol Am Assoc Clin Endocrinol. 2009 Apr;15(3):225–8.
6. Nicolaides NC, Pavlaki AN, Maria Alexandra MA, Chrousos GP. Glucocorticoid Therapy and Adrenal Suppression. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, Chrousos G, Dungan K, Grossman A, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000 [cited 2019 Sep 10]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279156/
7. Pazderska A, Pearce SH. Adrenal insufficiency – recognition and management. Clin Med. 2017 Jun;17(3):258–62.
8. Chrousos GP, Kino T, Charmandari E. Evaluation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Function in Childhood and Adolescence. Neuroimmunomodulation. 2009 Jun;16(5):272–83.
9. Stewart P. Iatrogenic adrenal suppression: diagnosis and management. In BioScientifica; 2009 [cited 2019 Sep 22]. Available from: https://www.endocrine-abstracts.org/ea/0019/ea0019s60
10. Endert E, Ouwehand A, Fliers E, Prummel MF, Wiersinga WM. Establishment of reference values for endocrine tests. Part IV: Adrenal insufficiency. Neth J Med. 2005 Dec;63(11):435–43.
11. Purnell JQ, Brandon DD, Isabelle LM, Loriaux DL, Samuels MH. Association of 24-hour cortisol production rates, cortisol-binding globulin, and plasma-free cortisol levels with body composition, leptin levels, and aging in adult men and women. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Jan;89(1):281–7.
12. Weight-related dosing, timing and monitoring hydrocortisone replacement therapy in patients with adrenal insufficiency. – PubMed – NCBI [Internet]. [cited 2019 Sep 22]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=15355454
13. Crown A, Lightman S. Why is the management of glucocorticoid deficiency still controversial: a review of the literature. Clin Endocrinol (Oxf). 2005 Nov;63(5):483–92.
14. Wichers M, Springer W, Bidlingmaier F, Klingmüller D. The influence of hydrocortisone substitution on the quality of life and parameters of bone metabolism in patients with secondary hypocortisolism. Clin Endocrinol (Oxf). 1999 Jun;50(6):759–65.