+1
-0
+1
Kanapės: nuodas, maistas ar vaistas? Trumpa klinikinių duomenų apie kanabinoidų efektyvumą gydant įvairias neurologines ligas apžvalga

Kanapės nuo seno auginamos daugelyje pasaulio kraštų. Jos yra vertingas pluoštinis augalas, naudojamas virvių, drabužių ir kitų produktų gamybai. Kanapių sėklų aliejus naudojamas gaminant kūno kosmetikos priemones ir kaip maisto papildas, gerai subalansuotas būtinųjų riebalų rūgščių šaltinis. Deja, kanapės gerokai dažniau auginamos dėl jų sudėtinių dalių psichoaktyviųjų savybių. Paruoštos vartoti augalų dalys visuomenėje vadinamos įvairiai – marihuana, žole, gandža ir panašiai, o augalų dervos žinomos kaip hašišas. Išskiriamos 3 kanapių rūšys, iš kurių 2 turi reikšmingą psichoaktyviųjų medžiagų kiekį: sėjamoji kanapė (Cannabis sativa), paplitusi visame pasaulyje, ir indinė kanapė (Cannabis indica), daugiausiai auganti Indijoje ir Pakistane. Šiukšlyninė kanapė (Cannabis ruderalis), auganti Rusijoje, psichoaktyviųjų medžiagų turi labai nedaug.

Nors kanapės nuo seno vartotos Azijos tautų liaudies medicinoje, o kai kurias jų gydomąsias savybes aprašė senovės egiptiečiai, graikai ir arabai, medikų bendruomenės susidomėjimas ilgą laiką buvo ribojamas marihuanos draudimų, nuo 1937 metų įsigaliojusių Jungtinėse Amerikos Valstijose ir 1961-aisiais priimtos Jungtinių Tautų Organizacijos narkotinių medžiagų konvencijos. Pastaraisiais metais publikuojama vis daugiau eksperimentinių ir klinikinių tyrimų apie kanapėse esančių aktyvių medžiagų – kanabinoidų – poveikį sergant įvairiomis ligomis. Didėjant medicinos bendruomenės, pacientų ir visuomenės susidomėjimui, kylant diskusijoms prieš medicininių kanapių legalizavimą, norėtume pakalbėti apie marihuanos aktyviąsias medžiagas, jų poveikį žmogaus organizmui ir aptarti sukauptus efektyvumo ir saugumo duomenis gydant įvairias nervų sistemos ligas.

 

Aktyviosios kanapių medžiagos

Kanapėse yra daugiau nei 480 skirtingų medžiagų ir bent 65 kanabinoidai – cheminės medžiagos, veikiančios kanabinoidų receptorius. Žinomi 2 šių receptorių potipiai: CB1 ir CB2 receptoriai. CB1 receptoriai labiausiai paplitę smegenyse, ypač pamato branduoliuose, smegenėlėse, smegenų žievėje, hipokampe, pogumburyje, smegenų kamiene ir nugaros smegenyse. Jų aptinkama ir kituose vidaus organuose. CB2 receptorius ekspresuoja imuninės sistemos ląstelės. Pažymėtina, kad medžiagos, veikiančios kanabinoidų receptorius, natūraliai sintetinamos žmogaus organizme ir vadinamos endokanabinoidais. Jie moduliuoja įvairių neuromediatorių (gama aminosviesto rūgšties, monoaminų, opioidų) veikimą ir yra susiję su nuotaikos, skausmo, mitybos, pažinimo ir kitais procesais.

Skaičiuojama, kad pasaulyje marihuaną bent kartą per metus vartoja apie 183 mln. asmenų (3 proc. pasaulio gyventojų). Tai 10 kartų daugiau nei vartojančių opiatus ar kokainą, tačiau gerokai mažiau nei alkoholį ir nikotiną [1]. Lietuvos narkotikų, tabako ir alkoholio kontrolės departamento duomenimis, 11 proc. 15–64 metų asmenų yra bent kartą vartoję marihuaną, 3 proc. vartoja nors kartą per metus [2].

Pagrindinė kanapių medžiaga, sukelianti daugumą psichologinių ir fiziologinių poveikių, yra tetrahidrokanabinolis (THC), kuris yra dalinis CB1 ir CB2 receptorių agonistas. Kiti kanabinoidai (pvz., kanabinolis (CBN), kanabidiolis (CBD)) šiuos receptorius veikia silpniau arba moduliuoja THC veikimą.

 

Marihuanos poveikis

Marihuana dažniausiai yra rūkoma, tačiau gali būti vartojama įkvepiant jos su garais, valgoma su maisto produktais ar geriama kaip arbata. Rūkant poveikis prasideda per pirmąsias minutes ir trunka kelias valandas. THC pasižymi dideliu tirpumu riebaluose, todėl iš organizmo šalinasi lėtai (veikimo pusperiodis siekia 7 paras). Kadangi aktyvinant CB1 receptorius moduliuojamas kitų mediatorių sistemų poveikis, sukeliami labai įvairūs fiziologiniai ir psichologiniai reiškiniai, todėl marihuanos, skirtingai nei daugelio kitų psichoaktyviųjų medžiagų, neįmanoma priskirti kuriai nors vienai psichoaktyviųjų medžiagų klasei (stimuliantai, depresantai ar haliucinogenai).

Marihuana dažniausiai atpalaiduoja, lengvai slopina, sukelia euforiją (retai gali sukelti ir nerimą ar disforiją). Jai veikiant, gali pasikeisti aplinkos, laiko suvokimas, lengviau bendraujama su aplinkiniais, sustiprėja patiriamos emocijos. Pavartojus didesnę marihuanos dozę, pasireiškia haliucinogeninis (gali sukelti regos, klausos, kūno suvokimo iliuzijas ir haliucinacijas) ir disociacinis poveikis (gali sukelti derealizaciją ar depersonalizaciją). Marihuana didina apetitą, sukelia tachikardiją, burnos sausumą, akių junginės paraudimą, mažina raumenų tonusą. Pabrėžtina, kad nors marihuanos poveikis labai įvairialypis, nėra aprašyta nė vieno mirties atvejo, tiesiogiai susijusio su ūminiu marihuanos perdozavimu [3].

Marihuanos poveikis kognityvinėms funkcijoms yra neigiamas: pavartojus marihuanos, pablogėja dėmesio koncentracija, sulėtėja įsiminimas, sprendimų priėmimas, sumažėja darbinės atminties talpa, impulsų slopinimas. Ilgiau vartojantiems ją asmenims nustatomi pakitimai atliekant kognityvinius testus, susijusius su sprendimų priėmimu ir planavimu. Būtina paminėti, kad poveikis kognityvinėms funkcijoms nors ir yra neigiamas, tačiau nėra ryškus ar negrįžtamas [4, 5].

Kadangi marihuana yra psichoaktyvioji medžiaga, norisi ją palyginti su kitomis medžiagomis. Akivaizdu, kad toks lyginimas yra labai sudėtingas tiek dėl skirtingų medžiagų vartojimo ypatybių, veikimo mechanizmų, poveikio įvairioms organų sistemoms, tiek dėl skirtingo priklausomybės susiformavimo greičio ir stiprumo. Tradiciškai išskiriamos 3 psichoaktyviųjų medžiagų sukeliamos žalos kategorijos: fizinė žala (ūminis ir lėtinis toksinis medžiagos poveikis), priklausomybė (teikiamo malonumo intensyvumas, psichologinė ir fizinė priklausomybė) ir socialinė žala (pasireiškianti poveikiu šeimos ir socialiniam gyvenimui, žala aplinkiniams ir turtui, didėjančiomis sveikatos apsaugos sistemos išlaidomis). Gana sofistikuotas modelis, pasiūlytas Bristolio universiteto tyrėjų ir 2007 metais publikuotas žurnale Lancet. Pagal jį lyginta 20 įvairių draudžiamų ir legalių psichoaktyviųjų medžiagų. Marihuana pagal fizinę žalą užėmė 17-ą, pagal priklausomybę – 11-ą, pagal socialinę žalą – 10-ą vietą. Pabrėžtina, kad marihuanos sukeliama žala yra mažesnė nei alkoholio ir nikotino – legalių ir labai plačiai vartojamų medžiagų [6].

 

Tyrimai apie kanabinoidų poveikį gydant neurologines ligas

Šiuo metu Jungtinių Amerikos Valstijų maisto ir vaisto administracija (angl. Food and Drug Administration – FDA) yra registravusi 2 sintetinius kanabinoidus: dronabinolį (Marinol®) (sintetinė THC forma) ir nabiloną (Cesamet®). Šie vaistai registruoti chemoterapijos sukeltam pykinimui ir vėmimui gydyti. Dronabinolis taip pat yra registruotas su AIDS susijusiai anoreksijai gydyti. Kai kuriose kitose šalyse registruotas nabiksimolis (Sativex®), kuris yra THC ir CBD derinys. Jis vartojamas onkologiniam skausmui malšinti, spastiškumui ir neuropatiniam skausmui, sergant išsėtine skleroze, gydyti.

Neurologinių ligų gydymo kanapėmis galimybės plačiausiai apibūdintos 2014 metų JAV Neurologijos akademijos (angl. American Academy of Neurology – AAN) sisteminėje apžvalgoje [7]. Daugiausiai duomenų sukaupta apie teigiamą kanabinoidų poveikį mažinant įvairius išsėtinės sklerozės sukeliamus simptomus. 17 tyrimų duomenimis, kanapių ekstraktas yra neabejotinai efektyvus (2 I klasės tyrimai), o THC ir nabiksimolis tikėtinai efektyvūs (po 1 I klasės tyrimą) pacientų nurodomam spastiškumui, sergant išsėtine skleroze, mažinti. Manoma, kad kanapių ekstraktas ir THC mažina ir objektyviai nustatomą spastiškumą (po 1 II klasės tyrimą). Kanapių ekstraktas neabejotinai (2 I klasės tyrimai), o THC ir nabiksimolis tikėtinai mažina (po 1 II klasės tyrimą) išsėtinės sklerozės sukeltą centrinį skausmą ir skausmingus raumenų spazmus. Vieno I klasės tyrimo duomenimis, nabiksimolis buvo efektyvus gydant šlapimo pūslės disfunkciją sergant išsėtine skleroze.

Šiek tiek duomenų sukaupta ir apie Tourette sindromo gydymą kanabinoidais. Tourette sindromas, priminsime, pasireiškia dažniausiai vaikystėje įvairiais motoriniais ir vokaliniais nevalingais judesiais – tikais, dažnai kartu nustatomas ir obsesinis-kompulsinis (OCD) bei dėmesio sutrikimo ir aktyvumo sutrikimas (ADHD). Publikuota nemažai atvejų aprašymų ir atvirų klinikinių tyrimų. Jų duomenimis, kanabinoidai daugeliui pacientų sumažina tikų sunkumą, taip pat aprašomas teigiamas poveikis kompulsiniam elgesiui ir dėmesio sutrikimui [8]. Vis dėlto publikuoti tik 2 nedidelės apimties kontroliuojamieji tyrimai, lyginę THC su placebu. Juos apžvelgusių Cochrane duomenų bazės revizorių nuomone, nors nustatytas teigiamas efektas, dėl mažos apimties ir tyrimų kokybės duomenų paremiančių kanabinoidų skyrimą sergantiems Tourette sindromu kol kas nepakanka [9]. Kai kurių autorių teigimu, gydymas THC arba nabiksimoliu bandytinas suaugusiems pacientams, kuriems, gydant pirmos eilės vaistais, reikšmingo tikų sumažėjimo nepasiekta [10].

Kanabinoidai sukėlė nemažai vilčių nustačius, kad sergant Huntingtono liga dryžuotajame kūne (corpus striatum) sumažėja CB1 receptorių, todėl padidėja ląstelių jautrumas ekscitotoksiškumui [11]. Vieno nedidelio II klasės klinikinio tyrimo duomenimis, nabilonas, sintetinis kanabinoidas, veikimu panašus į THC, nesmarkiai sumažino chorėją sergantiems Huntingtono liga pacientams [12, 13]. 2016 metais atlikto kontroliuojamojo bandomojo tyrimo duomenimis, THC ir CBD derinys (Sativex®) buvo saugus ir gerai toleruojamas, tačiau klinikinio poveikio judesiams, kognityvinėms funkcijoms, elgesiui ar funkcionavimui nenustatyta [14].

Dar 2006 metais in vitro eksperimentais nustatyta, kad THC gali inhibuoti acetilcholinesterazę ir sutrikdyti amiloido beta agregaciją (manoma, kad amiloido beta depozicija galvos smegenyse yra vienas pagrindinių Alzheimerio ligos patogenezės momentų) [15]. Daug vilčių sukėlė ir tyrimas, kuriame pelėms, turinčioms mutacijas amiloido beta pirmtako baltymo (AβPP) ir presenilino 1 genuose (PS1), buvo skiriamas THC ir CBD ekstraktas. Po 5 savaičių gydymo pelės geriau atliko kognityvines užduotis, jų smegenyse nustatyti mažesnis patogenetinio amiloido β42 kiekis, nei skiriant placebą [16]. Pastaraisiais metais publikuojama vis daugiau tyrimų su ląstelių kultūromis ir gyvūnais, kaupiami duomenys apie kanabinoidų poveikį patogenetinio amiloido baltymo klirensui ir uždegiminiam atsakui. Klinikinių tyrimų, vertinančių poveikį ligos progresavimui, nėra atlikta, publikuotos tik kelios nedidelės apimties studijos, į kurias įtraukti pacientai, sergantys pažengusia Alzheimerio liga, elgesio pakitimais ir ažitacija. Paskyrus sintetinius kanabinoidus (dronabinolis arba nabilonas), tiriamiesiems sumažėjo ažitacija, agresyvumas ir naktinis bruzdumas [17].

Šoninė amiotrofinė sklerozė – kita sunki liga, pasireiškianti greitai progresuojančiu raumenų silpimu ir atrofija dėl motorinių neuronų degeneracijos. Šiuo metu registruotas tik vienas ligą sulėtinantis vaistas riluzolis, tačiau jo poveikis gana menkas. Kanabinoidų potencialas tirtas gyvūnų ligos modeliuose. Pirmieji rezultatai gana optimistiški: pelėms THC ir CBD ekstraktas sulėtino ligos progresavimą ankstyvose ligos stadijose ir pailgino išgyvenamumą. Deja, klinikinių tyrimų, nagrinėjančių ligos progresavimą sergantiems žmonėms, kol kas neatliekama [18].

Endokanabinoidų sistema yra susijusi su skausmo moduliacija, CB1 receptorių randama skausmo perdavimo ir suvokimo centruose. Endokanabinoidai, veikdami periakveduktinėje pilkojoje medžiagoje, gali slopinti skausmą nugaros smegenų lygmeniu. Anandamidas, endogeninis kanabinoidas, aktyvina 5-HT1A receptorius ir inhibuoja 5-HT2A receptorius, gyvūnų modeliuose inhibuoja neurogeninę ir CGRP sukeltą vazodilataciją, todėl teoriškai gali būti efektyvus gydant migreną ir kitus pirminius galvos skausmo sindromus. Kol kas kokybiškų klinikinių duomenų apie marihuanos efektyvumą gydant galvos skausmą beveik nėra, remiamasi pavieniais klinikiniais atvejais ir pacientų apklausomis [19].

Daugiau duomenų turima apie kanabinoidų efektyvumą gydant neuropatinio skausmo sindromus. 2017 metų sisteminėje duomenų apžvalgoje ir metaanalizėje apibendrinti 11 tyrimų, kuriuose nagrinėti 1 219 tiriamųjų duomenys. Įtraukti pacientai, patiriantys įvairios kilmės neuropatinį skausmą (nervų rezginių pažeidimai, diabetinė polineuropatija, chemoterapijos sukelta neuropatija, išsėtinė sklerozė ir kt.), jiems skirti įvairūs sintetiniai kanabinoidai (dronabinolis, THC+CBD, nabilonas) ir poveikis lygintas su placebu. Analizės duomenimis, kanabinoidai šiek tiek malšina įvairios kilmės neuropatinį skausmą [20].

Daugėjant marihuaną vartojančių asmenų, atsiranda kohortinių tyrimų, vertinančių riziką ateities susirgimams. 2017 metais pasirodė 2 didelės apimties tyrimai, vertinantys marihuanos riziką kardiovaskulinėms ligoms. JAV atliktame tyrime, kuriame analizuoti dėl insulto gydytų asmenų medicininiai duomenys, nustatyta padidėjusi išeminio insulto rizika marihuaną vartojusiems asmenims. Daugianarės logistinės regresijos modeliuose marihuanos vartojimas išliko nepriklausomas insulto rizikos veiksnys ir insulto riziką didino 17 proc. [21]. Švedijoje atliktame tyrime, kurio kohortą sudarė per 49 tūkst. vyrų, jaunystėje kviestų į privalomąją karo tarnybą, gauti visiškai priešingi rezultatai. Šis tyrimas ryšio tarp marihuanos vartojimo jaunystėje ir insulto sulaukus jaunystės ar senatvės nenustatė [22]. Naujausiose sisteminėje apžvalgoje, išnagrinėjusioje publikuotus tyrimus, teigiama, kad kokybiškų duomenų apie marihuanos įtaką kardiovaskulinei rizikai nepakanka [23].

Pastaruoju metu bene daugiausiai džiugių žinių apie kanabinoidų efektyvumą gaunama iš tyrimų su sergančiais epilepsija pacientais. Dar neseniai patirtis rėmėsi pavienių atvejų aprašymais ir 4 mažos apimties kontroliuojamaisiais tyrimais, kurių rezultatai buvo nevienareikšmiai. Juos apibendrinę Cochrane duomenų bazės apžvalgos (2014) autoriai patikimų išvadų apie CBD efektyvumą pateikti negalėjo [24]. 2016 metais publikuoti amerikiečių vykdyto plataus atviro klinikinio tyrimo rezultatai. Įtraukta 214 pacientų, sergančių sunkiomis vaikystės epilepsijos formomis. Jiems buvo skiriamas CBD aliejinis ekstraktas. Tiriamiesiems vidutinis priepuolių dažnis po 12 savaičių sumažėjo 36,5 proc. [25]. CBD efektyvumas atskleistas ir kituose mažesniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo retais sunkiai gydomais epilepsijos sindromais (tuberozine skleroze, FIRES, Sturgeʼio-Weberio sindromu) sergantys pacientai [26–28]. Patikimiausi duomenys gaunami iš farmacijos bendrovės GW Pharmaceuticals užsakytos Epidiolex® (geriamasis tirpalas, kuriame yra >97 proc. CBD) tyrimų programos. Baigti 3 III fazės atsitiktinės imties kontroliuojamieji klinikiniai tyrimai, į kuriuos įtraukti pacientai, sergantys Draveto sindromu ir Lennoxo-Gastauto sindromu, lygintas įvairių priepuolių dažnio sumažėjimas tiriamojo preparato ir placebo grupėse. Visuose 3 tyrimuose tiriamasis preparatas Epidiolex® buvo pranašesnis už placebą [29–31]. Kompanija vykdo dar 2 III fazės klinikinius tyrimus su pacientais, sergančiais infantiliniais spazmais ir tuberozine skleroze, ir planuoja pateikti preparatą Jungtinių Amerikos Valstijų maisto ir vaisto administracijai įregistruoti.

Klinikiniuose tyrimuose skiriami medicininiai kanapių preparatai gali sukelti ir įvairius nepageidaujamus reiškinius. Jų dažnis reikšmingai didesnis, palyginti su placebu. Dažniausiai pranešami trumpalaikiai nepageidaujami reiškiniai yra svaigulys, burnos sausumas, pykinimas, nuovargis, mieguistumas, euforija, dezorientacija ir haliucinacijos (sisteminės apžvalgos, nagrinėjusios 62 tyrimų saugumo duomenis, rezultatai [32]).

 

Teisinis reguliavimas

Pateikiant daugiau klinikinių duomenų ir keičiantis požiūriui į marihuanos vartojimą, nemažai valstybių (dauguma Europos šalių, Kanada, kai kurios JAV valstijos, Pietų Amerikos šalys) įteisino medicininių kanapių vartojimą. Įvairiose šalyse teisinis reglamentavimas skiriasi. Vienose šalyse leidžiama vartoti tik specifinius registruotus kanabinoidus, kitose leidžiamas marihuanos vartojimas, kai ją paskiria gydytojas, dar kitose ribojamas marihuanoje esantis THC kiekis. Kai kuriose valstybėse (Olandijoje, Ispanijoje, Urugvajuje, Čilėje, Kolumbijoje, Pietų Afrikos Respublikoje, kai kuriose JAV ir Indijos valstijose) leidžiamas ir rekreacinis kanapių vartojimas, gerokai daugiau valstybių marihuanos vartojimas yra nelegalus, bet dekriminalizuotas.

Lietuvoje kanapės ir jų dalys, kanapių aliejus, derva, ekstraktai ir tinktūros draudžiamos vartoti medicinos tikslais pagal Lietuvos respublikos sveikatos apsaugos ministro įsakymą [33, 34]. Marihuanos gaminimas, perdirbimas, įgijimas, siuntimas ir gabenimas Lietuvoje laikomas kriminaliniu nusikaltimu ir baudžiamas pagal Lietuvos Respublikos baudžiamąjį kodeksą. Disponavimas be tikslo platinti baudžiamas bauda, areštu arba laisvės atėmimu iki 2 metų [35], o turint tikslą parduoti ar kitaip platinti – laisvės atėmimu nuo 2 iki 8 metų (disponuojant dideliu kiekiu – nuo 8 iki 10, o labai dideliu – nuo 10 iki 15 metų) [36].

 

Apibendrinimas

Šiame straipsnelyje apžvelgti duomenys apie kai kurių neurologinių ligų gydymą kanapėmis ir sintetiniais kanabinoidais. Turima neabejotinų duomenų apie kanabinoidų efektyvumą malšinant išsėtinės sklerozės sukeliamą spastiškumą ir neuropatinį skausmą, įvairios kilmės neuropatinį skausmą. Pateikiama daugiau įrodymų apie teigiamą poveikį mažinant priepuolių dažnį pacientams, sergantiems sunkiai gydomomis vaikystės epilepsijos formomis. Kai kurie tyrimai atskleidė kanabinoidų efektyvumą gydant Tourette sindromą, Huntingtono chorėją, tačiau svaresniems įrodymams reikėtų platesnių ir geriau organizuotų kontroliuojamųjų tyrimų. Eksperimentinių tyrimų duomenys teikia viltį dėl sunkių neurodegeneracinių ligų – Alzheimerio ligos, šoninės amiotrofinės sklerozės – gydymo. Tam, kad būtų sukaupta daugiau žinių ir galbūt atrandami nauji veiklūs medikamentai, būtini geros kokybės tyrimai.

Džiugu, kad daugėja šalių, kuriose pacientai, sergantys sunkiomis neurologinėmis ligomis, gali gauti efektyvų gydymą medicininėmis kanapėmis ir sintetiniais kanabinoidais, o mokslininkai gali laisvai atlikti ligų, kurioms gydyti kanabinoidai gali būti efektyvūs, tyrimus. Deja, dėl Lietuvos Respublikoje galiojančių įstatymų pacientai netenka galimybės gauti efektyvų gydymą, o mokslininkai prisidėti prie pasaulyje atliekamų tyrimų ir medicinos pažangos.

Gyd. Arminas Jasionis

Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Neurologijos ir neurochirurgijos klinika

Literatūra

1. United Nations Office on Drugs and Crime. World Drug Report 2017.
2. Narkotikų, tabako ir alkoholio kontrolės departamentas. Narkotinių ir psichotropinių medžiagų vartojimo paplitimas bendrojoje populiacijoje, 2016.
3. Ashton CH. Pharmacology and effects of cannabis: a brief review. Br J Psychiatry. 2001;178:101-6.
4. Crean RD, Crane NA, Mason BJ. An evidence based review of acute and long-term effects of cannabis use on executive cognitive functions. J Addict Med. 2011;5(1):1-8.
5. Sachs J, McGlade E, Yurgelun-Todd D. Safety and Toxicology of Cannabinoids. Neurotherapeutics. 2015; 12(4):735–46.
6. Nutt D, King LA, Saulsbury W, et al. Development of a rational scale to assess the harm of drugs of potential misuse. Lancet. 2007;369(9566):1047-53.
7. Koppel BS, Brust JC, Fife T, et al. Systematic review: efficacy and safety of medical marijuana in selected neurologic disorders: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2014;82(17):1556-63.
8. Abi-Jaoude E, Chen L, Cheung P, et al. Preliminary Evidence on Cannabis Effectiveness and Tolerability for Adults With Tourette Syndrome. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2017;29(4):391-400.
9. Curtis A, Clarke CE, Rickards HE. Cannabinoids for Tourette's Syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(4):CD006565.
10. Müller-Vahl KR. Treatment of Tourette Syndrome with Cannabinoids. Behav Neurol. 2013;27(1):119–24.
11. Blázquez C, Chiarlone A, Sagredo O, et al. Loss of striatal type 1 cannabinoid receptors is a key pathogenic factor in Huntington’s disease. Brain. 2011;134:119–36.
12. Armstrong MJ, Miyasaki JM. Evidence-based guideline: pharmacologic treatment of chorea in Huntington disease: report of the guideline development subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2012;79(6):597-603.
13. Curtis A, Mitchell I, Patel S, et al. A pilot study using nabilone for symptomatic treatment in Huntington's disease. Mov Disord. 2009;24(15):2254-9.
14. López-Sendón Moreno JL, García Caldentey J, Trigo Cubillo P, et al. A double-blind, randomized, cross-over, placebo-controlled, pilot trial with Sativex in Huntington's disease. J Neurol. 2016;263(7):1390-400.
15. Eubanks LM, Rogers CJ, Beuscher AE, et al. A molecular link between the active component of marijuana and Alzheimer's disease pathology. Mol Pharm. 2006;3(6):773-7.
16. Aso E, Sánchez-Pla A, Vegas-Lozano E, et al. Cannabis-based medicine reduces multiple pathological processes in AβPP/PS1 mice. J Alzheimers Dis. 2015;43(3):977-91.
17. Liu CS, Chau SA, Ruthirakuhan M, et al. Cannabinoids for the Treatment of Agitation and Aggression in Alzheimer's Disease. CNS Drugs. 2015;29(8):615-23.
18. Giacoppo S, Mazzon E. Can cannabinoids be a potential therapeutic tool in amyotrophic lateral sclerosis? Neural Regen Res. 2016; 11(12):1896–9.
19. Baron EP. Comprehensive Review of Medicinal Marijuana, Cannabinoids, and Therapeutic Implications in Medicine and Headache: What a Long Strange Trip It's Been. Headache. 2015;55(6):885-916.
20. Meng H, Johnston B, Englesakis M, et al. Selective Cannabinoids for Chronic Neuropathic Pain: A Systematic Review and Meta-analysis. Anesth Analg. 2017;125(5):1638-52.
21. Rumalla K, Reddy AY, Mittal MK. Recreational marijuana use and acute ischemic stroke: A population-based analysis of hospitalized patients in the United States. J Neurol Sci. 2016;364:191-6.
22. Falkstedt D, Wolff V, Allebeck P, et al. Cannabis, Tobacco, Alcohol Use, and the Risk of Early Stroke: A Population-Based Cohort Study of 45 000 Swedish Men. Stroke. 2017;48(2):265-70.
23. Ravi D, Ghasemiesfe M, Korenstein D, et al. Associations Between Marijuana Use and Cardiovascular Risk Factors and Outcomes: A Systematic Review. Ann Intern Med. 2018 Jan 23. [Epub ahead of print]
24. Gloss D, Vickrey B. Cannabinoids for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(3):CD009270.
25. Devinsky O, Marsh E, Friedman D, et al. Cannabidiol in patients with treatment resistant epilepsy: an open-label interventional trial. Lancet Neurol. 2016;15(3):270–8.
26. Hess EJ, Moody KA, Geffrey AL, et al. Cannabidiol as a new treatment for drug-resistant epilepsy in tuberous sclerosis complex. Epilepsia. 2016;57(10):1617–24.
27. Gofshteyn JS, Wilfong A, Devinksy O, et al. Cannabidiol as a potential treatment for Febrile Infection-Related Epilepsy Syndrome (FIRES) in the acute and chronic phases. J Child Neuro. 2017;32(1):35-40.
28. Kaplan EH, Offermann EA, Sievers JW, et al. Cannabidiol Treatment for Refractory Seizures in Sturge-Weber Syndrome. Pediatr Neurol. 2017;71:18-23.
29. Devinsky O, Cross JH, Laux L, et al. Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med. 2017;376(21):2011-20.
30. Thiele EA, Marsh ED, French JA, et al. Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2018 Jan 24. [Epub ahead of print]
31. GW Pharmaceuticals Announces Second Positive Phase 3 Pivotal Trial for Epidiolex®(cannabidiol) in the Treatment of Lennox-Gastaut Syndrome. GW Pharmaceuticals website. September 2016.
32. Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, et al. Cannabinoids for medical use: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2015;313(24):2456–73.
33. Lietuvos Respublikos Sveikatos apsaugos ministro 2000 m. sausio 6 d. įsakymas Nr. 5 „Dėl Narkotinių ir psichotropinių medžiagų sąrašų patvirtinimo“. Valstybės žinios. 2000-01-14, Nr. 4-113.
34. Lietuvos Respublikos Sveikatos apsaugos ministro 2017 m. rugsėjo 12 d. įsakymas V-1079 Dėl Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2000 m. sausio 6 d. įsakymo Nr. 5 „Dėl Narkotinių ir psichotropinių medžiagų sąrašų patvirtinimo“ pakeitimo. TAR, 2017-12-22, Nr. 21241.
35. Lietuvos Respublikos Baudžiamasis kodeksas, 37 skyrius, 259 straipsnis (2017 11 21 redakcija).
36. Lietuvos Respublikos Baudžiamasis kodeksas, 37 skyrius, 260 straipsnis (2017 11 21 redakcija).