Klevų sirupo šlapime liga: klinikinis atvejis

Klevų sirupo šlapime liga (KSŠL) – tai reta paveldimoji medžiagų apykaitos liga (PMAL), paveikianti aminorūgščių (AR) ir baltymų metabolizmą [1]. Ligą pirmą kartą 1954 metais aprašė Menkes su bendraautoriais [2] kaip paveldimąją progresuojančią naujagimių encefalopatiją su specifiniu šlapimo kvapu. Susikaupę organizmo skysčiuose tarpiniai AR skilimo produktai nulemia klevų sirupo ar degintos karamelės kvapą, dėl kurio ir kilo KSŠL pavadinimas [3]. Literatūros duomenimis, KSŠL paplitimas svyruoja nuo 1:150 000 [4] iki 1:200 000 gimusiųjų [5]. Ši liga daug dažnesnė uždaroje religinėje menoitų bendruomenėje, kur jos paplitimas siekia 1:380 gimusiųjų [6].

PMAL – tai didelė ligų grupė. Bendrasis šių ligų dažnis svyruoja nuo 1:600 iki 1:2 000 gimusiųjų, individualiai šios ligos yra retos. Aprašoma iki 1 tūkst. atskirų PMAL. Šioms ligoms būdinga tai, kad simptomai itin varijuoja, dažnai būna labai nespecifiški, gali pasireikšti įvairiais amžiaus tarpsniais [5, 7]. PMAL priskiriamos retų ligų grupei. Reta liga – tai tokia liga, kuria serga mažiau nei 1 iš 2 tūkst. žmonių. Šiuo metu yra aprašyta 6–7 tūkst. retų ligų, nuolatos yra aprašomos naujos retosios ligos. Pacientai, sergantys retomis ligomis, susiduria su labai panašiomis problemomis: ilga diagnostika, sunkiai prieinamu ir brangiu gydymu, informacijos, mokslinių žinių trūkumu. Dėl šių priežasčių retos ligos yra naujas ir svarbus šių dienų sveikatos priežiūros sistemos iššūkis [8].

 

Straipsnio tikslas

Straipsnyje aprašomas klinikinis atvejis – retas ir svarbus ne tik dėl pačios ligos, bet ir dėl pritaikytų gydymo metodų, suteikiančių vis daugiau galimybių neonatologijos srityje. Šiuo straipsniu norima atkreipti dėmesį į retos PMAL specifinius ir nespecifinius požymius, laiku atliktos diagnostikos, efektyvaus ir tinkamo gydymo bei visuotinės naujagimių patikros svarbą paciento prognozei bei pasiektiems gydymo rezultatams.

 

Ligos patofiziologija

KSŠL vystosi dėl fermento šakotųjų šoninių grupių alfa ketorūgščių dehidrogenazės (ŠGKRD) aktyvumo sumažėjimo, dėl ko sutrinka 3 nepakeičiamųjų šakotųjų AR – leucino, izoleucino ir valino – metabolizmas, pradeda kauptis toksiniai metabolitai, kurie ir sukelia klinikinius požymius [9]. Ligą nulemia ŠGKRD komplekso subvienetus koduojančių genų, esančių 19 chromosomoje, mutacijos; paveldėjimo tipas – autosominis recesyvinis [4]. KSŠL priskiriama intoksikacinių PMAL grupei. Šiai grupei priskiriamų sutrikimų metu pažeidžiama tarpinė medžiagų apykaita. Pagrindinis tokių ligų požymis, kaip ir aprašytuoju atveju, yra ūminė progresuojanti intoksikacija, kuri išsivysto dėl nuolatinio ir vis gausėjančio toksinių metabolitų kaupimosi [7]. Sergant intoksikacinėmis PMAL, būdingi visą gyvenimą galintys pasireikšti ūminės intoksikacijos periodai, išprovokuoti kitų ligų, virusinių infekcijų, operacijų, streso [5].

 

Klinikiniai požymiai

Pagal likutinį šakotųjų ŠGKRD aktyvumą KSŠL skirstoma į 4 tipus: klasikinį (naujagimių), tarpinį, intermituojantį ir nuo tiamino (vitamino B1) priklausomą. Ligos eiga [9]:

  • degintos karamelės ar klevų sirupo kvapas organizmo skysčiuose (ausų sieroje atsiranda 12 val. po gimimo, šlapime – tik 5–7 parą);
  • neramumas, irzlumas, nevalgumas (48 val. po gimimo);
  • gilėjančios encefalopatijos požymiai: letargija, intermituojanti apnėja, opistotonusas ir stereotipiniai judesiai, tokie kaip fechtavimasis ir dviračio mynimas (4–5 gyvenimo dienomis);
  • smegenų edema, smegenų kamieno strigimas, koma (7–10 gyvenimo paromis).

Progresuojanti encefalopatija vystosi dėl leucino neurotoksiškumo. Leucinas veikia itin neurotoksiškai, nes dideliu afinitetu jungiasi prie LAT1 nešiklio smegenyse, taip užblokuodamas kitų gyvybiškai svarbių AR patekimą į smegenis, pavyzdžiui, tirozino, fenilalanino, triptofano, kt. Vadinasi, laiku nediagnozavus ir tinkamai negydant ligos, vystosi encefalopatija, pereinanti į smegenų edemą, kuri gali baigtis mirtimi [10].

 

Diagnostika ir diferencinė diagnozė

Ankstyvoji KSŠL diagnostika yra labai svarbi. Nustačius ligą, gali būti taikomas efektyvus dietinis gydymas, ūminių krizių valdymas, o tai lemia atitinkančią amžių tolesnę naujagimio raidą [5].

Svarbus diagnostikos etapas – klinika (aptarta aukščiau).

Rutininiai laboratoriniai tyrimai sergantiesiems KSŠL nėra itin specifiški. Vienas pagrindinių laboratorinių pokyčių – ryški ketonurija, nes sergant šia liga ketonai pradedami sintetinti ne tik iš organizme esančių riebiųjų rūgščių, tačiau ir iš ryškaus ketogeninių AR pertekliaus; taip pat nustatoma hipoglikemija, hiperamonemija, metabolinė acidozė [9].

KSŠL diagnozuojama atlikus kiekybinį AR tyrimą kraujo plazmoje, pusiau kiekybinį šakotųjų AR tyrimą sausame kraujyje ir nustačius padidėjusią leucino koncentraciją bei acilkarnitinų pokyčius, būdingus ketogenezei. Taip pat galima atlikti organinių rūgščių tyrimą šlapime, kuriuo nustatoma ryški ketonurija [9].

KSŠL turi būti diferencijuojama nuo kitų patologijų, kurios irgi gali pasireikšti progresuojančia encefalopatija [9]: naujagimių asfiksijos, hipoglikemijos, traukulių būklės, bilirubineminės encefalopatijos, meningito, encefalito ir kitų PMAL, tokių kaip šlapalo sintezės sutrikimai, kitos organoacidurijos, 3-hidroksi-3-metilgliutaril-koenzimo A (HMG-KoA) liazės trūkumas ar glicino encefalopatija.

 

Gydymas

Laiku pradėtas ir efektyvus gydymas yra itin svarbus paciento būklei ir tolesnei jo prognozei. Taikant dietinį gydymą ir palaikant optimalų gaunamų kalorijų bei AR kiekį, užtikrinamas amžių atitinkantis pacientų augimas ir vystymasis [1].

Gydymas pradedamas nuo gliukozės, lipidų, elektrolitų infuzijų ir baltymų, t. y. motinos pieno, pašalinimo iš dietos tol, kol kraujo plazmoje bus normalus šakotųjų AR kiekis. Skiriami specialūs mišiniai dietai be leucino, izoleucino ir valino, taip pat izoleucino ir valino papildai, esant jų trūkumui, tiaminas [9].

Siekiant pašalinti susikaupusius toksinus, gali būti taikomi pakaitinės inkstų terapijos metodai – peritoninė dializė (PD) ir / ar hemodiafiltracija (HDF). Svarbu pažymėti, kad pakaitinė inkstų terapija (PD ar HDF) turi būti derinama su dietiniu gydymu, norint sumažinti baltymų katabolizmą, skatinti anabolizmo procesus organizme ir naujagimio sveikimą [13]. PD derinys su dietiniu gydymu taip pat gali būti efektyvus KSŠL metabolinės krizės gydymo būdas [14]. Tiesa, literatūroje yra duomenų, kad ilgos trukmės HDF, naudojant CARPEDIEM (angl. cardio-renal pediatric dialysis emergency machine) inkstų pakaitinės terapijos prietaisą ir esant techninėms galimybėms, gali būti vertinamas kaip efektyvesnis būdas susikaupusiems toksinams pašalinti [15, 16].

 

Stebėjimas ir prognozė

Diagnozavus ligą ir stabilizavus paciento būklę, svarbus tolesnis būklės stebėjimas: psichomotorinės, kognityvinės raidos stebėjimas ir vertinimas, AR koncentracijos kraujyje tyrimai [9].

Prognozė priklauso nuo leucino neurotoksinio poveikio. Tai atvejais, kai gydymas buvo pradėtas iki pirmųjų simptomų pradžios arba tik jiems prasidėjus ir greitai buvo pasiektos tikslinės šakotųjų AR koncentracijos kraujo plazmoje, buvo pasiektos geros išeitys – nesutriko vaikų psichomotorinė ir kognityvinė raida. Tačiau ūminės metabolinės dekompensacijos ar užsitęsusios diagnostikos ir / ar gydymo atvejais leucino neurotoksiškumas nulėmė sunkius psichomotorinės ir kognityvinės raidos sutrikimus ar mirtį [17]. Aprašyta tyrimų, kuriuose nustatyta, kad nuolatinės didesnės leucino koncentracijos kraujyje koreliuoja su sutrikusia kognityvine raida [18].

 

Klinikinis atvejis

7 parų moteriškosios lyties naujagimis atvyko į priėmimo ir skubios pagalbos skyrių dėl prastos mitybos, vangumo. Nuo pat gimimo žinda sunkiai, žįsdama tarsi sustingsta, įsitempia, nustoja valgyti. Per paskutines 12 val. iki atvykimo į ligoninę nustojo valgyti beveik iš viso (suvalgo 10–15 ml per vieną maitinimą).

Motina yra 28 metų, tėvas – 29 metų. Tėvai sveiki. Nėštumas – IV, gimdymas – I. Buvę 3 savaiminiai persileidimai. Nėštumo eiga sklandi. Gimdymas – cezario pjūvio operacija dėl sėdmeninės pirmeigos. Naujagimės gestacinis amžius – 40 savaičių, gimimo svoris – 3 600 g. Būklė po gimimo gera, pagal Apgar skalę – 10/10 balų.

Bendra būklė atvykus – vidutinio sunkumo. Temperatūra – 37,1 °C, pulsas – 128 k./min., kvėpavimo dažnis – 26 k./min. Žindoma. Svoris – 3 010 g (sumažėjimas – >10 proc., palyginti su gimimo svoriu). Stebėtas raumenų hipertonusas, fiziologiniai refleksai išgauti. Liežuvis su apnašu. Plaučiuose alsavimas simetriškas, puerilinis, be karkalų. Širdies veikla išklausoma, ritmiška. Pilvas minkštas, neskausmingas, kiek papūstas. Kepenys, blužnis nepadidėjusios. Diurezė normali, šlapimas gelsvos spalvos. Išmatos košės konsistencijos, geltonos.

Tyrimais nustatyta nedidelė trombocitozė. Elektrolitų, gliukozės, laktato, kreatinino, C reaktyviojo baltymo (CRB) koncentracijos atitiko normos ribas, šlapimo rūgšties koncentracija sumažėjusi. Atlikus kraujo dujų tyrimą, nustatyta metabolinė acidozė.

Pacientė hospitalizuota į naujagimių skyrių. Diagnozė – nepakankamas naujagimio maitinimas. Skirtas gydymas: skysčiai, įvestas zondas į skrandį.

Praėjus 12 val., pacientės būklė išliko sunki. Stebėti encefalopatijos požymiai, raumenų hipertonija ir specifinė distonija: lėti galūnių judesiai, besikeičiantys į įsitempimus (pėdų dviračio mynimo, rankų fechtuotojo judesiai), galvos lošimas atgal. Naujagimystės refleksai prislopinti. Stebėtas silpnas verksmas, salsvas šlapimo kvapas. Maitinimo netoleravo, zonduojant skrandyje – stazė. Pakartotiniuose tyrimuose pradėjo ryškėti elektrolitų, gliukozės koncentracijos ir plazmos osmoliališkumo pokyčiai: metabolinė acidozė, hiperglikemija, hiperkalcemija, hiperchloremija, padidėjęs plazmos osmoliališkumas. Atliktas galvos smegenų ultragarsinis tyrimas, kuriuo nustatytas padidėjęs galvos smegenų parenchimos echogeniškumas periventrikuliariai ir požievio branduolių srityje.

Įvertinus anamnezę, klinikinio ištyrimo duomenis ir tyrimų rezultatus, įtarta medžiagų apykaitos liga – šakotųjų šoninių grandinių AR metabolizmo sutrikimas. Paskirti pusiau kiekybinis acilkarnitinų ir AR tyrimas naudojant sausą kraują, kiekybinis AR tyrimas kraujo plazmoje ir organinių rūgščių tyrimas šlapime. Atlikus tyrimus, nustatyta padidėjusi leucino koncentracija iki 1 817 µmol/l (norma – 48175  µmol/l), izoleucino – 532 µmol/l (norma – 31105 µmol/l), valino – 973 µmol/l (norma – 83100 µmol/l) ir ketogenezei būdingi acilkarnitinų koncentracijų pokyčiai. Gauti tyrimų rezultatai patvirtino šakotųjų šoninių grupių metabolizmo sutrikimą – KSŠL.

Gydymas pradėtas nuo aktyvios rehidracijos gliukozės 10 proc. tirpalo infuzija per centrinės venos kateterį. Skirtas parenterinis maitinimas, siekiant mažinti katabolizmą ir skatinti anabolizmą organizme, taip pat tiaminas (vitaminas B1). Maitinimas motinos pienu (MP) nutrauktas. Stabilizavus būklę, siekta pradėti dietinį gydymą specialia medicinos pagalbos priemone dietai be leucino, izoleucino ir valino. Po paros konservatyviojo gydymo teigiamos dinamikos nestebėta: pacientės būklė negerėjo, tyrimuose šakotųjų AR koncentracija išliko labai didelė, todėl nuspręsta pradėti taikyti pakaitinę inkstų terapiją – PD.

PD tęsta 6 paras. Po 4 parų nuo PD pradžios pradėtas enterinis maitinimas specialiu mišiniu be leucino, izoleucino ir valino, derinant jį su parenteriniu maitinimu be baltymų. Nutraukus PD, naujagimės būklė išliko sunki dėl neurologinės simptomatikos, tačiau leucino koncentracija kiek sumažėjo. Pacientė toliau buvo gydoma konservatyviai, tačiau ryškesnės teigiamos būklės dinamikos nestebėta. Surengus konsiliumą dėl tolesnės gydymo taktikos, nuspręsta pradėti taikyti ilgos trukmės (nuolatinę) venoveninę HDF CARPEDIEM aparatu. Po 3 parų gerokai sumažėjus leucino koncentracijai iki normos ribų, HDF nutraukta. Bendra pacientės būklė išliko sunki, tačiau raumenų distonija sumažėjo, daugėjo aktyvių judesių.

Gydant diagnozuota šlapimo organų infekcija. Diagnozavus ir gydant šlapimo organų infekciją, leucino koncentracija padidėjo, todėl buvo sumažinta natūralaus baltymo, t. y. MP, dalis dienos racione. Pacientės būklė stabilizavosi, uždegiminiai rodikliai ir šakotųjų AR koncentracija kraujo plazmoje sumažėjo. Išgydžius šlapimo organų infekciją, maitinimas koreguotas po truputį vėl didinant MP dalį dienos racione.

Bendra pacientės būklė išrašant iš ligoninės buvo stabili, neurologinė būklė pagerėjo: raumenų tonusas vidutinis, fiziologiniai naujagimio refleksai išgaunami, tačiau nestebėtas galvos apimties augimas. Šakotųjų AR koncentracijos atitiko normos ribas. Po 7 mėnesių nuo gydymo pradžios pacientės raida progresavo – jo šypsojosi, domėjosi žaislais, tačiau silpnokai laikė galvą. Raumenų tonusas kintantis, sausgysliniai refleksai gyvi. Svoris – 10 kg (atitinka 97 procentilį), ūgis – 64 cm (75 procentiliai), galvos apimtis – 42,5 cm (25 procentiliai). Šakotųjų AR koncentracijos atitiko normos ribas.

 

Klinikinio atvejo apibendrinimas

Aprašytas klinikinis atvejis – klasikinio (naujagimių) tipo KSŠL pavyzdys. Ligos eiga, specifiniai ir nespecifiniai požymiai atitiko literatūroje aprašomus klasikinius ligos atvejus. Aprašytu atveju ligos pradžioje klinikiniai požymiai nebuvo specifiniai (stebėtas nevalgumas), tačiau po truputį pradėjo ryškėti progresuojančios encefalopatijos simptomai, specifinė raumenų distonija. Literatūroje aprašomi diagnostiniai požymiai ir diagnostikos metodai pritaikyti ir aprašytu klinikiniu atveju. Gydymas pradėtas intensyviai, konservatyviosiomis priemonėmis, laikantis rekomendacijų. Nepasiekus naujagimės būklės pagerėjimo ir šakotųjų AR koncentracijoms išlikus didesnėms, nei rekomenduojamos normos ribos, buvo pradėta taikyti pakaitinė inkstų terapija: iš pradžių – PD, vėliau, negavus pakankamo teigiamo efekto,– ilgos trukmės (nuolatinė) venoveninė HDF CARPEDIEM aparatu. Galiausiai HDF leido pasiekti pacientės būklės pagerėjimą ir šakotųjų AR koncentracijos kraujyje sumažėjimą. Šlapimo organų infekcija ir jos metu padidėjusi šakotųjų AR koncentracija – metabolinės krizės pavyzdys, kuri buvo sėkmingai stabilizuota koreguojant dietą.

 

Visuotinė naujagimių patikra

Visuotinė naujagimių patikra (VNP) – tai ankstyvoji įgimtųjų ligų diagnostika, leidžianti diagnozuoti įgimtąsias ligas iki simptomų pasireiškimo pradžios, pradėti gydymą anksti ir užkirsti kelią galimoms komplikacijoms, sumažinti mirštamumą [7]. Lietuvoje VNP atliekama siekiant anksti nustatyti 4 ligas – fenilketonuriją, įgimtąją hipotirozę, galaktozemiją, įgimtąją antinksčių hiperplaziją [19]. Kai kuriose šalyse, pavyzdžiui, Australijoje, Airijoje, Didžiojoje Britanijoje, kai kuriose Jungtinių Amerikos Valstijų valstijose, yra vykdoma išplėstinė VNP, kai tuo pačiu tyrimu tikrinama dėl grupės paveldimųjų ligų, taro jų ir dėl KSŠL [20]. KSŠL gali būti tikrinama atliekant VNP, nes diagnozavus šią ligą iki pirmųjų klinikinių simptomų pradžios ir paskyrus efektyvų dietinį gydymą gali būti užkertamas kelias naujagimio sveikatos sutrikdymui [17]. 2007 metais Teksase buvo atliktas tyrimas, kuris vertino išplėstinės VNP (nuo 7 iki 27 ligų) ekonominį efektyvumą. Prieita prie išvados, kad išplėstinė VNP reikalauja papildomų sveikatos apsaugos sistemos lėšų, tačiau pagerina pacientų išeitis, mažina socialinę atskirtį dėl neigiamų ligų padarinių ir ilgina kokybiško gyvenimo metus (angl. quality-adjusted life-years – QALY) [21]. Panašūs moksliniai tyrimai atlikti ir kitose šalyse. 2005–2007 metais Kanadoje atliktoje studijoje įvertinus skirtingų PMAL diagnostikos bei gydymo ypatumus (galimą išgyvenamumo trukmę sergant tam tikra liga, išplėstinio diagnostinio tyrimo kainą, efektyvaus dietinio ir / ar medikamentinio gydymo buvimą), nustatyta, kad išplėtus VNP iki 9 ligų (tarp jų ir KSŠL), VNP išlieka ekonomiškai efektyvi [22]. Taigi galima teigti, kad išplėtus VNP ir į ją įtraukus tikrinimą dėl KSŠL, kuri yra sėkmingai gydoma specialia dieta, VNP gali būti laikoma efektyvia ir rekomenduojama.

 

Išvados

Straipsnyje pristatyta ir pabrėžta PMAL svarba neonatologijos srityje. Svarbu atkreipti dėmesį, kad naujagimiui, kuriam būdingi encefalopatijos požymiai, visada reikėtų įtarti ir neužmiršti pagalvoti apie PMAL galimybę. Be ankstyvosios diagnostikos ir gydymo, svarbi ir VNP, nes KSŠL, kaip ir dauguma kitų PMAL, gali būti diagnozuojama atliekant VNP. Pritaikius specialią dietą, ši liga yra efektyviai gydoma ir kontroliuojama, taip išvengiant ilgalaikių neigiamų padarinių naujagimio raidai ir vystymuisi.

STRAIPSNIO AUTORĖS:

Justina Svarauskaitė, Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas

Nijolė Drazdienė, Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Vaikų ligų klinika 

Literatūra:

1. Strauss KA, Wardley B, Robinson D, et al. Classical maple syrup urine disease and brain development: principles of management and formula design. Mol Genet Metab. 2010 Apr; 99(4):333–45.
2. Menkes JH, Hurst PL, Craig JM. A new syndrome: progressive familial infantile cerebral dysfunction associated with an unusual urinary substance. Pediatrics. 1954 Nov 1; 14(5):462–7.
3. Podebrad F, Heil M, Reichert S, Mosandl A, Sewell AC, Böhles H. 4,5-dimethyl-3-hydroxy-2[5H]-furanone (sotolone) - the odour of maple syrup urine disease. J Inherit Metab Dis. 1999 Apr; 22(2):107–14.
4. Wilcken B. Maple syrup urine disease. In: Orphanet Encyclopedia [serial on the Internet]. 2014 Apr [cited 2018 Apr 9]. http://www.orpha.net/consor/www/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=511.
5. Cimbalistienė L. Paveldimos medžiagų apykaitos ligos: metodinė mokomoji knyga. Vilnius: VU, 2008.
6. Puffenberger EG. Genetic heritage of the Old Order Mennonites of southeastern Pennsylvania. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2003 Jul 9; 121C(1):18–31.
7. Raugalė A, Usonis A, Kinčinienė O, et al. Pediatrijos praktikos vadovas. 2nd ed. Vilnius: Baltijos idėjų grupė; 2015.
8. About rare diseases. In: Orphanet: an online rare disease and orphan drug data base. [serial on the Internet]. INSERM, 1999 [updated 2012 Nov 25, cited 2018 Apr 9]. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Education_AboutRareDiseases.php?lng=EN9.
9. Strauss KA, Puffenberger EG, Morton DH. Maple Syrup Urine Disease. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, et al., editors. GeneReviews® [serial on the Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993 - 2018 [updated 2013 May 9, cited Feb 14]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1319/.
10. Muelly ER, Moore GJ, Bunce SC, et al. Biochemical correlates of neuropsychiatric illness in maple syrup urine disease. J Clin Invest. 2013 Apr 1; 123(4):1809–20.
11. Sutton VR. Inborn errors of metabolism: identifying the specific disorder. In: Hahn S, editor. UpToDate [serial on the Internet]. Waltham, MA: UpToDate Inc [cited 2018 Apr 15]. https://www.uptodate.com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/inborn-errors-of-metabolism-identifying-the-specific-disorder?search=inborn%20errors%20of%20metabolism&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1.
12. Weiner D. Metabolic Emergencies. In: Fleisher G, Ludwig S, Henretig F, editors. Textbook of Pediatric Emergency Medicine. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2006. 1193 p.
13. Puliyanda DP, Harmon WE, Peterschmitt MJ, Irons M, Somers MJ. Utility of hemodialysis in maple syrup urine disease. Pediatr Nephrol. 2002 Apr 1; 17(4):239–42.
14. Bilgin L, Unal S, Gunduz M, Uncu N, Tiryaki T. Utility of peritoneal dialysis in neonates affected by inborn errors of metabolism. J Paediatr Child Health. 2014 Feb 25; 50(7):531–5.
15. Atwal PS, Macmurdo C, Grimm PC. Haemodialysis is an effective treatment in acute metabolic decompensation of maple syrup urine disease. Mol Genet Metab Rep. 2015 Jul 10; 4:46–8.
16. Pečiulienė S, Burnytė B, Kalinauskienė O, Garunkštienė R, Liubšys A. Sėkmingas klevų sirupo šlapime ligos gydymas pertraukiamąja hemodiafiltracija. Klinikinis atvejis ir literatūros apžvalga. Lietuvos akušerija ir ginekologija. 2017 Dec; 20(4):296-299.
17. Morton DH, Strauss KA, Robinson DL, Puffenberger EG, Kelley RI. Diagnosis and treatment of maple syrup disease: a study of 36 patients. Pediatrics. 2002 Jun 1; 109(6):999–1008.
18. Hoffmann B, Helbling C, Schadewaldt P, Wendel U. Impact of longitudinal plasma leucine levels on the intellectual outcome in patients with classic MSUD. Pediatr Res. 2006 Jan; 59(1):17–20.
19. Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro įsakymas dėl visuotinio naujagimių tikrinimo dėl įgimtų medžiagų apykaitos ligų tvarkos aprašo patvirtinimo. In: Teisės aktų registras [serial on the Internet]. 2014 May 22 [updated 2017 Jul 1, cited 2018 Apr 25]. https://www.e-tar.lt/portal/lt/legalAct/a14b22a0e64311e39ea8c7e1dfdc4b5c/fEhrLDsmni.
20. Therrell BL, Padilla CD, Loeber JG, et al. Current status of newborn screening worldwide: 2015. Semin Perinatol. 2015 Apr 1; 39(3):171–87.
21. Tiwana SK, Rascati KL, Park H. Cost-effectiveness of expanded newborn screening in Texas. Value Health. 2012 Jul; 15(5):613–21.
22. Cipriano LE, Rupar AC, Zaric GS. The cost-effectiveness of expanding newborn screening for up to 21 inherited metabolic disorders using tandem mass spectrometry: results from a decision-analytic model. Value in Health. 2007 Mar-Apr; 10(2):83-97.