Klinikinės studijos duomenimis, iš visų antidiabetinių vaistų metforminas susijęs su mažiausiu pacientų mirtingumu

Įvadas

Paskutiniais metais ženkliai didėjant sergančiųjų 2 tipo cukriniu diabetu (CD) pacientų skaičiui, su šios ligos gydymu neišvengiamai dažniau susiduria tiek bendrosios praktikos gydytojai, tiek gydytojai endokrinologai. Nors atrodytų, kad vaistų, skirtų CD gydyti, yra iš ties nemažai, neretai parinkti tinkamą konkrečiu atvejų vaistą ar kelių vaistų derinį yra gana sudėtinga. Taip yra dėl to, kad 2 tipo CD – nuolat progresuojanti liga, kurios metu palaipsniui blogėja kasos beta ląstelių funkcinė geba gaminti ir išskirti insuliną, nemažai sunkumų sukelia ir kitos, gretutinės patologijos (1). Kiekvienu atveju, sudarant gydymo schemą, reikia pagalvoti ne tik apie vaistų efektyvumą, bet ir apie jų saugumą. Šiuo metu dauguma 2 tipo CD gydymo gidų yra parengti remiantis dar 1990-aisiais atlikto didelės apimties UKPDS tyrimo duomenimis (2). Deja, šiame tyrime nebuvo gauta pakankamai daug duomenų apie tai, kaip konkretus vaistas ar vaistų derinys susijęs su pacientų mirtingumo rizika. Keliuose skerspjūvio ir populiaciniuose tyrimuose (3-8) buvo pastebėta, kad didžiausia mirtingumo rizika pasižymi sulfanilkarbamido dariniai ir insulinas, o mažiausia metforminas (3-9). Visgi šių tyrimų rezultatų negalima laikyti labai patikimais dėl labai skirtingų tiriamųjų grupių, neįvertintos gretutinių patologijų įtakos, taip pat dėl to, kad dalis tiriamųjų vartojo statinus (vaistus, ženkliai mažinančius kardiovaskulinį mirtingumą), dalis ne.

Mokslininkų komanda iš Belgijos 2015 metais pristatė neseniai atliktos didelės apimties kontroliuojamos kohortinės studijos rezultatus. Šioje studijoje buvo analizuojamas ryšys tarp įvairių gliukozės koncentraciją kraujyje mažinančių vaistų, skiriamų pradiniam 2 tipo CD gydymui, ir išgyvenamumo, atsižvelgiant į pacientų amžiaus ir statinų vartojimo įtaką rezultatams. Šiame straipsnyje pristatoma trumpa minėtos studijos apžvalga.

Studijos apibūdinimas

Kontroliuojama kohortinė studija buvo atlikta bendradarbiaujant su didžiausiu Belgijoje sveikatos draudimo fondu  NACM (angl. National Alliance of Cristian Mutualities).  Šio fondo duomenų bazėje yra sukaupta informacija apie daugiau nei 4,4 mln. asmenų sveikatos būklę, jiems skirtas medicinines priemones, intervencijas, gydymo rezultatus, komplikacijas ir t.t. 98 proc. į tyrimą įtrauktų asmenų turėjo sutartis su NACM sveikatos draudimo fondu. Jų medicininė dokumentacija buvo išalizuota prieš tai gavus minėto fondo atstovų sutikimą.

Tyrimui buvo atrinkti 115896 vyresni nei 18 m. amžiaus asmenys, kuriems gliukozės koncentraciją kraujyje mažinantis preparatas ar kelių preparatų derinys buvo paskirtas nuo 2003 metų sausio 1 dienos iki 2007 metų gruodžio 31 dienos.  Visi tiriamieji buvo suskirstyti į kohortas pagal tai, koks gliukozę mažinantis vaistas buvo pagrindinis preparatas 2 tipo CD gydyme – metforminas, sulfanilkarbamido darinys ar insulinas. Pacientai buvo gydomi minėtų vaistų monoterapija arba jų deriniais. Kontrolinės pacientų grupės buvo parinktos atsižvelgiant į amžių, lytį, kardiovaskulinių ligų anamnezę, skirtą gydymą antihipertenziniais vaistais, statinais ir antiagregantais. Pacientų stebėjimas prasidėjo nuo tos dienos, kuomet buvo paskirtas vaistinis preparatas glikemijai mažinti ir tęsėsi iki tiriamųjų mirties arba bent 5 metus nuo tyrimo pradžios.

Kohortos, kuriose buvo skiriamas gydymas vienu gliukozės koncentraciją kraujyje mažinančiu vaistu, apėmė 74938 tiriamuosius, kohortos, kuriose buvo skiriamas kombinuotas gydymas, - 47,149 tiriamuosius. Stebėjimo metu dalis pacientų migravo iš vienos kohortos į kitą (keistas pagrindinis vaistas, iš monoterapijos pereita prie kombinuoto gydymo).

Studijos rezultatai

Kohortų apibūdinimas tyrimo pradžioje

Iš į tyrimą įtrauktų jaunesnio amžiaus pacientų daugiausia buvo priskirti grupei, gydomai insulino monoterapija ir neturinčiai diagnozuotų kardiovaskulinės sistemos patologijų anamnezėje, kiek mažiau jaunesnio amžiaus pacientų buvo gydomi metformino monoterapija ir taip pat neturėjo diagnozuotų kardiovaskulinės sistemos patologijų anamnezėje. Vyresnio amžiaus pacientai dažniausiai buvo gydomi sulfanilkarbamido deriniais nepriklausomai nuo kardiovaskulinės anamnezės. Pastebėta, kad pacientai, kuriems buvo diagnozuota daugiau kardiovaskulinės sistemos patologijų, dažniau buvo vyresnio amžiaus, lyginant su pacientais, nesergančiais kardiovaskulinės sistemos ligomis, išskyrus sulfanilkarbamido preparato ir  insulino deriniu gydytų pacientų grupę.

Apie 9 proc. tiriamųjų, kuriems įtraukimo į studiją metu buvo pradėtas gydymas geriamaisiais glikemiją mažinančiais vaistais, jau buvo diagnozuotos kardiovaskulinės patologijos. Tuo tarpu pacientų, kuriems jau gydymo pradžioje buvo skirtas insulinas, grupėje, apie 20 proc. jau sirgo kardiovaskulinės sistemos ligomis (p<0,001).

Nepriklausomai nuo to, koks vaistas/vaistai buvo skiriami CD gydymui, pacientų, kuriems įtraukimo į studiją metu jau buvo diagnozuota kardiovaskulinės sistemos liga, grupėse daugiau buvo vyriškos lyties atstovų ir asmenų, vartojančių statinus, antiagregantus ir kraujo krešėjimą mažinančius vaistus, palyginti su pacientų, nesergančių jokia kardiovaskulinės sistemos liga, grupėmis (p<0,001). Apie 58 proc. sulfanilkarbamido dariniais ir insulinu gydytų pacientų ir apie 79 proc. metforminu gydytų pacientų, kuriems jau buvo diagnozuota  kardiovaskulinės sistemos liga,  daugiau nei pusę stebėjimo laikotarpio vartojo statinus. Tuo tarpu kardiovaskulinės sistemos ligomis nesergančių pacientų grupėse statinus vartojo 23 proc. pacientų, gydomų insulino monoterapija ir 47 proc. pacientų, gydomų insulino ir metformino deriniu.

5 metų išgyvenamumo duomenys skirtingą antidiabetinį gydymą gaunančių tiriamųjų grupėse

Lyginant su kontrolinių grupių pacientais (CD nesergančiais savanoriais, atrinktais atsižvelgiant į amžių, lytį, kitas patologijas, vartojamus vaistus ir t.t.), metformino monoterapija gydytų pacientų grupėse nestebėta jokio mirtingumo padidėjimo visą stebėjimo laikotarpį. Tuo tarpu, lyginant su kontrolinėmis grupėmis, mirštamumas pacientų, kuriems CD gydymas buvo pradėtas sulfanilkarbamido dariniais ar insulinu, grupėse buvo didesnis (atitinkamai 4,1 proc. ir 23,8 proc.) (1 pav.). Pacientų, kuriems CD gydymas buvo pradėtas dviejų vaistų deriniu (metforminu ir sulfanilkarbamido dariniu arba metforminu ir insulinu) ar trijų vaistų deriniu (metforminu, sulfanilkarbamido dariniu ir insulinu) išgyvenamumas per 5 stebėjimo metus buvo ženkliai mažesnis nei kontrolinėse grupėse. Labiausiai išgyvenamumas sumažėjo tais atvejais, kai į vaistų derinį buvo įtrauktas insulinas (12,9 proc. dviejų vaistų kombinacijoje ir 15,6 proc.  – trijų vaistų kombinacijoje).

1 pav. 5 metų išgyvenamumo duomenys skirtingą antidiabetinį gydymą gaunančių tiriamųjų grupėse

Panašūs išgyvenamumo rezultatai stebėti ir pacientų, neturėjusių kardiovaskulinės sistemos įvykių anamnezėje, grupėse: mažiausias 5-erių metų išgyvenamumas stebėtas insulinu ir sulfanilkarbamido dariniais gydytų pacientų grupėse (iki 29 proc. skirtumas, lyginant su kontrolinėmis grupėmis, po 5 metų (1 lentelė). Pacientų, anamnezėje turėjusių kardiovaskulinių įvykių, grupėse 5 metų išgyvenamumas buvo mažesnis, palyginti su pacientų, anamnezėje neturėjusių kardiovaskulinių įvykių, grupėmis. Vis dėl to, palyginus su kontrolinėmis grupėmis, nustatyta, kad mirtingumo padidėjimas buvo panašus tiek kardiovaskulinių įvykių anamnezėje turėjusių, tiek neturėjusių pacientų grupėse. Reikia pabrėžti, kad pacientų, anamnezėje turėjusių kardiovaskulinių įvykių ir gydomų metformino monoterapija, grupėse 5 metų išgyvenamumas statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo kontrolinių grupių pacientų. Visgi, prie metformino pridėjus vieną ar 2 vaistus (sulfanilkarbamido darinį ir/ar insuliną), išgyvenamumas sumažėja (1 lentelė).

1 lentelė. 5 metų tiriamųjų ir kontrolinių pacientų grupių išgyvenamumo rodikliai, atsižvelgiant į kardiovaskulinę anamnezę

Nuo amžiaus priklausantis 5 metų išgyvenamumas skirtingą antidiabetinį gydymą gaunančių pacientų grupėse

Nuo pacientų amžiaus priklausantis 5 metų išgyvenamumas skirtingą antidiabetinį gydymą gaunančių pacientų grupėse pateiktas 2 pav. 2 pav. Nuo amžiaus priklausantis 5 metų išgyvenamumas skirtiną antidiabetinį gydymą gaunančių pacientų grupėse

Palyginti su  bendra populiacija, bet kokio amžiaus pacientų 5 metų išgyvenamumas buvo mažesnis visose kohortose, kuriose buvo skiriamas gydymas vienu gliukozės kiekį kraujyje mažinančiu vaistu, išskyrus pacientų, gydomų metformino monoterapija, kohortą (pastarojoje 5 metų išgyvenamumo rodikliai atsižvelgiant į tiriamųjų amžių nesiskyrė nuo bendros populiacijos).  Bet kurioje amžiaus grupėje didžiausias išgyvenamumas stebėtas tais atvejais, kai buvo skiriama metformino monoterapija, kiek mažesnis tuomet, kai buvo skiriamas sulfanilkarbamido darinys, ir blogiausias tuomet, kai buvo skiriamas insulinas. Visų amžiaus grupių pacientų, kuriems CD gydymas buvo pradėtas kelių vaistų kombinacija, išgyvenamumas buvo reikšmingai mažesnis lyginant su kontrolinių grupių pacientais. Taip pat pastebėta, kad, taikant kombinuotą gydymą, išgyvenamumas buvo ženkliau mažesnis tais atvejais, kuomet į vaistų derinį įeidavo insulinas su ar be sulfanilkarbamido dariniu.

Pacientų, kuriems metformino monoterapija buvo pradėta labai jauname amžiuje (nuo 19 iki 40 metų; n=1446; 83,3 proc.vyrų), grupėje 5 metų išgyvenamumas buvo 99,2 proc. (98,4 proc. – 99,6 proc.), palyginti su 99,3 proc. (99,1 proc. – 99,5 proc.) visiškai tiksliai parinktų kontrolinių pacientų grupėje (p=0,644). Paminėtina, kad 5 metus išgyveno absoliučiai visos moterys šioje grupėje (n=242). 18-40 m. amžiaus insulino monoterapija gydomų pacientų grupėje (n=1873) 5 metų išgyvenamumas buvo mažesnis lyginant su visiškai tiksliai parinktų kontrolinių pacientų grupe (atitinkamai 94,7 proc. (93,4 proc.  – 95,6 proc.) ir 99,5 proc. (99,3 proc. – 99,6 proc.).

Statinai ir išgyvenamumas skirtingą antidiabetinį gydymą gaunančių pacientų grupėse

Studijos duomenys atskleidė, kad išgyvenamumas buvo reikšmingai didesnis tų pacientų, kurie kartu su antidiabetiniais vaistais vartojo ir statinus , nepriklausomai nuo to, ar jie anamnezėje turėjo kardiovaskulinių įvykių ir ar buvo diagnozuota kardiovaskulinės sistemos liga.  Antidiabetinius vaistus ir statinus vartojančių pacientų, kurie neturėjo kardiovaskulinių įvykių anamnezėje, grupėje mirštamumas buvo 57-64 proc. mažesnis, lyginant su įdentiška pacientų grupe, kuriai buvo skiriami tik gliukozės kiekį kraujyje mažinantys vaistai bet ne statinai. Pacientų, kurie vartojo antidiabetinius vaistus ir statinus bei anamnezėje buvo patyrę kardiovaskulinių įvykių, grupėje mirštamumas buvo 50-68 proc. mažesnis, lyginant su įdentiška pacientų grupe, kuriai statinai buvo neskirti.

Kohortos, kuriose visi pacientai kartu su gliukozės koncentraciją kraujyje mažinančiais vaistais vartojo ir statinus, buvo palygintos su pagal amžių ir lytį parinktomis kontrolinėmis grupėmis. Pacientų, kuriems buvo skiriama metformino monoterapija ir statinai (nepriklausomai nuo kardiovaskulinės anamnezės) ir pacientai, kuriems buvo skiriama sulfanilkarbamidų monoterapija ir statinai (neturėję kardiovaskulinių įvykių anamnezėje), išgyvenamumo rodiklis buvo geresnis negu pagal amžių ir lytį parinktų kontrolinių pacientų grupių, nevartojančių gliukozės koncentraciją kraujyje mažinančių vaistų (jose atitinkamai 32,4 proc., 24,7 proc. ir 29,9 proc. asmenų vartojo statinus  didžiąją stebėjimo dalį). Pacientų, kuriems buvo skiriama meformino, sulfanilkarbamidų darinio ir statino kombinacija, išgyvenamumas nesiskyrė nuo parinktos kontrolinės grupės, nepriklausomai nuo kardiovaskulinės anamnezės.

Apibendrinimas

Pagrindinis šios didelės kontroliuojamos kohortinės studijos tikslas buvo įvertinti išgyvenamumo/mirtingumo rodiklius skirtingus antidiabetinius vaistus ir jų derinius gaunančių pacientų grupėse, atsižvelgiant į jų kardiovaskulinę anamnezę, statinų vartojimą, bei palyginti juos su kruopščiai parinktų kontrolinių grupių rezultatais. Studijos rezultatai atskleidė, kad išgyvenamumo/mirtingumo rozikliai skyrėsi skirtingus antidiabetinius vaistus ir jų derinius gaunančių pacientų grupėse. Tam įtakos turėjo pats antidiabetinis vaistas, kartu vartojami ar nevartojami statinai, kardiovaskulinė anamnezė, pacientų amžius, kuomet buvo pradėtas antidiabetinis gydymas.

Studijos rezultatai patvirtino jau ankstesniuose tyrimuose gautus duomenis, kad metformino monoterapija buvo susijusi su mažiausia mirštamumo rizika, lyginant su sulfanilkarbamido dariniais ar insulinu. Metformino monoterapijos grupės tiriamųjų išgyvenamumo/mirštamumo rodikliai 5 metų laikotarpiu buvo tokie patys kaip kontrolinės grupės pacientų (3-8). Tais atvejais kai buvo skiriamas kombinuotas gydymas – metformino ir sulfanilkarbamido, bei metformino ir insulino deriniu gydytų pacientų išgyvenamumas taip pat buvo kiek geresnis, palyginti su sulfanilkarbamido ir insulino derinį vartojusiais pacientais.

Šios studijos duomenys dar kartą patvirtino, kad metforminas – saugaus profilio ir efektyvus vaistas 2 tipo CD gydyti. Anksčiau atliktų tyrimų duomenimis įrodyta, kad metforminas efektyviai gerina glikemijos kontrolę, tiesiogiai nedidindamas insulino sekrecijos kasoje pasižymi maža hipoglikeminių epizodų rizika, mažina endotelinę disfunkciją ir oksidacinį stresą, padeda sumažinti periferinių audinių rezistenciją insulinui, pagerinti lipidų apykaitą (33). Visos šios savybės lemia tai, kad šį vaistą vartojančių pacientų mirštamumo rizika yra tokia pati, kaip ir panašaus amžiaus bendros populiacijos atstovų.

Parengė gyd. B. Zaleckienė

Šaltinis: „Internistas“, Nr.3 (160), 2016m.