Kofeino poveikis pacientams, sergantiems epilepsija

Epilepsija yra sudėtinga paroksizminė neurologinė patologija, kuriai būdingi pasikartojantys traukuliai. Ši liga yra gana dažna – ja serga apie 0,7 proc. populiacijos [1–3]. Kofeinas yra labiausiai pasaulyje vartojamas centrinės nervų sistemos (CNS) stimuliatorius [4]. Atsižvelgiant į jo stimuliuojamąjį poveikį, nenuostabu, kad epilepsija sergantys žmonės ir sveikatos priežiūros paslaugų teikėjai stebi ir tiria, ar kofeinas gali sukelti traukulius [5]. Šiandien trūksta duomenų, kurie leistų vienareikšmiškai atsakyti į šį klausimą. Straipsnyje apžvelgiami naujausi įrodymai apie kofeino poveikį traukuliams [6].

 

Kofeino veikimas

Nustatyta, kad kofeinas (1,3,7-trimetilksantinas) mažina nuovargį ir padidina budrumą, reakcijos greitį, informacijos apdorojimą, susijaudinimą ir motorinę veiklą. Kofeino poveikį greičiausiai lemia jo sąveika su įvairiais neuromediatoriais, o svarbiausia – su adenozinu [7]. Adenozinas, prisijungdamas prie receptorių, skatina miegą ir mažina smegenų žievės jaudrumą [8, 9]. Kadangi molekulinė kofeino struktūra yra panaši į adenoziną, kofeinas taip pat gali jungtis prie adenozino A1 ir A2A receptorių, tokiu būdu neleisdamas adenozinui prisijungti – veikia kaip adenozino antagonistas. Kofeinas sąveikauja su kitu svarbiu slopinančiu neuromediatoriumi – gama aminosviesto rūgštimi (GABA), modifikuodamas GABA-A receptorius [10–12]. Adenozinui aktyvinant A1 receptorius, slopinama dopamino neuromediatoriaus, kuris yra susijęs su susikaupimu ir motyvacija, ir glutamato sekrecija. Taigi kofeinas didina dopamino ir glutamato išsiskyrimą, slopina GABA, sukeldamas stimuliuojamąjį poveikį [13, 14].

 

Klinikiniai atvejai

Keliuose klinikinių atvejų pranešimuose teigiama, kad kofeinas gali sukelti traukulius epilepsija sergantiems žmonėms. Nustatyta, kad traukuliai pasireiškė pavartojus labai dideles (toksiškas) kofeino dozes arba po to, kai ilgesnį laiką buvo vartojamas kofeinas [15–27]. Viename atvejo aprašyme minima moteris, kuri turėjo keletą status epilepticus (SE) epizodų, pasireiškiančių savaitgaliais [27]. Ji penktadieniais–sekmadieniais reguliariai išgerdavo beveik 2 l kavos, o darbo dienomis – apie 0,5 l kavos. Savaitgaliais nustojusi gerti kavą, ji patyrė mažiau traukulių ir nebeturėjo SE epizodų [27]. Kitame atvejyje nurodoma, kad vyrui, kuriam per savaitę buvo mažiausiai 6 fokaliniai vaistams atsparūs priepuoliai, nustojus gerti daugiau nei 2 l kavos per dieną, išnyko priepuoliai [25]. Pranešama apie vyrą, sergantį generalizuota epilepsija, kuris nevartojo vaistų nuo traukulių, tačiau jo priepuoliai pasikartojo, kai jis pradėjo dideliais kiekiais gerti šaltąją arbatą su kofeinu. Traukulių sumažėjo nutraukus kofeino vartojimą [27]. Taip pat yra pranešimų apie priepuolius išgėrus energinių gėrimų [28]. Nustatyta, kad kofeinas prailgina traukulius po elektrokonvulsinės terapijos, skiriamos gydant sunkią depresiją [29].

 

Kofeino poveikio traukuliams klinikiniai tyrimai

Kofeino įtakos traukuliams klinikinių tyrimų yra tik keletas. Vieno jų metu buvo apklausiami žmonės, atvykstantys į ligoninę po priepuolio. Jų buvo klausiama apie įprastą kofeino vartojimą [30]. Vidutiniškai kavos suvartojimas dieną prieš priepuolį nebūdavo didesnis, nei įprastinis suvartojimas dienomis be priepuolių. Maždaug dviem trečdaliams buvo diagnozuota epilepsija. Šiame pogrupyje buvo tendencija vartoti mažiau kofeino prieš traukulius [30]. Vadinasi, nustojus vartoti kofeino, galima inicijuoti kai kurių epilepsijos formų traukulius.

Kituose 2 didelės imties anketiniuose tyrimuose buvo tiriamas ilgalaikis kofeino vartojimo poveikis traukuliams ir epilepsijai. Pirmajame tyrime buvo įvertinti keli sveikatos ir gyvenimo būdo parametrai, įskaitant epilepsiją, traukulius ir kofeino vartojimą [31]. Pranešusių apie traukulius ar epilepsiją tiriamųjų kofeino suvartojamas kiekis nesiskyrė nuo visos tiriamųjų grupės. Antrasis tyrimas įvertino, ar kofeino poveikis gimdai turėjo įtakos karščiavimo priepuolių išsivystymui. Tyrimas atliktas naudojant klausimyną apie gyvenimo būdą nėštumo metu. Buvo apklausta daugiau nei 35 tūkst. moterų, kurioms buvo teikiamos antenatalinės paslaugos Danijoje [32]. Motinos kofeino vartojimas nėštumo metu neturėjo įtakos karščiavimo priepuolių rizikai per pirmuosius 3 gyvenimo mėnesius.

Neišnešiotiems kūdikiams kofeino citratas gali būti naudojamas siekiant pagerinti baltosios medžiagos mikrostruktūros vystymąsi. Atsitiktinės atrankos, kontroliuojamame tyrime kūdikiams buvo skiriama arba standartinė 30 mg/kg dozė, arba didelė 80 mg/kg kofeino citrato dozė [33]. Didelę dozę vartojusių pacientų grupėje, palyginti su standartinę dozę vartojusiaisiais, buvo nustatytas nereikšmingas traukulių skaičius ir trukmės padidėjimas. Vaistas nuo traukulių fenitoinas padidino kofeino klirensą, o vidutinis kofeino pusinės eliminacijos laikas sumažėjo beveik 50 proc. Karbamazepinas ir valproinė rūgštis neturėjo įtakos kofeino metabolizmui [34].

 

Tyrimai su gyvūnais

Tyrimuose su žiurkėmis, pelėmis, triušiais, jūrų kiaulytėmis, katėmis, šunimis nustatyta, kad didelės kofeino dozės padidina smegenų jaudrumą ir sukelia traukulius bei encefalopatiją [35]. Kai traukulius sukelia kiti veiksniai, tokie kaip pentilenetetrazolis (PTZ), kofeinas taip pat sumažina traukulių pasireiškimo slenkstinę ribą [36–39].

 

Įrodyta, kad žiurkių patelių, kurioms nėštumo metu duota kofeino (dozėmis, prilygstančiomis žmonių suvartojamiems 3–4 puodeliams kavos per dieną), palikuonys yra jautresni priepuoliams, sukeliamiems hipertermijos ar flurotilo, palyginti su kontroline grupe, kuriai buvo skiriamas tik vanduo [40, 41]. Kofeinu paveiktiems jaunikliams buvo atidėta GABA-erginių neuronų migracija į hipokampą, o kontrolinėje grupėje to nepastebėta. Šis uždelstas migravimas siejamas su bendru neuronų tinklo jaudrumo padidėjimu [40]. Kitame tyrime nustatyta adenozino A1, A2A ir GABA-A receptorių mRNR ekspresijos pokyčių tarp žiurkių jauniklių, kurie gimdoje buvo veikiami kofeino, palyginti su kontroline grupe [42].

 

Teigiamas kofeino poveikis gyvūnams

Kai kurių atliktų tyrimų su gyvūnais duomenimis, kofeinas gali turėti nuo epilepsijos ir traukulių apsaugantį poveikį. Įrodyta, kad, ilgą laiką veikiant jaunus graužikus mažomis kofeino dozėmis, sumažėja jautrumas traukuliams. Viename tyrime žiurkėms buvo skiriamas kofeinas pirmąją savaitę po gimimo, kartu buvo leidžiama ir 1 iš 5 traukulius provokuojančių medžiagų – PTZ, pikrotoksino, bikukulino, strichnino ar kaininės rūgšties (kainato), kol pasireiškė pirmieji miokloniniai trūkčiojimai. Palyginti su kontrolinėmis grupėmis, žiurkių jauniklių, veikiamų kofeinu, priepuolio riba buvo 20–40 proc. didesnė veikiant PTZ, praėjus 28 dienoms po gimimo. 42 dienų amžiaus žiurkėms, kurioms buvo duota kofeino, priepuolių slenkstis padidėjo 40–50 proc., palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Suaugusioms žiurkėms (70–90 dienų), vartojusioms kofeiną, reikšmingai padidėjo PTZ ir kaino rūgšties traukulių riba, palyginti su kontrolinėmis grupėmis [43].

Kitame tyrime pastebėta, kad, ilgą laiką skiriant mažas kofeino dozes 7–11 dienų po gimimo, reikšmingai padidėja generalizuotų toninių ir kloninių traukulių priepuolių slenkstis, bet miokloninių trūkčiojimų ar minimalių kloninių priepuolių slenksčių pokyčių nenustatyta [44]. Vartojant PTZ, maža kofeino dozė sumažino į traukulius panašių epizodų dažnį, sutrumpino jų trukmę, priklausomai nuo dozės [47].

Fenobarbitalis – dažniausiai vartojamas vaistas nuo traukulių naujagimių priepuoliams gydyti, tačiau galintis sukelti neurodegeneraciją [48]. Buvo atliktas kofeino neuroprotekcinių savybių įvertinimo tyrimas, siekiant atrasti būdą, kaip užkirsti kelią fenobarbitalio sukeltai degeneracijai. Žiurkių jaunikliai 3 dienas iš eilės (pradedant 4 diena po gimimo) vartojo fenobarbitalį su kofeinu arba be jo. Žiurkėms, gavusioms tik fenobarbitalį, nustatyta padidėjusi ląstelių žūtis smegenyse. Kartu vartojusioms kofeiną žiurkių smegenyse to nepastebėta. Teigiama, kad kofeinas mažina uždegiminių citokinų kiekį, neurotoksiškumą bei kovoja su fenobarbitalio sukeltų A1 ir A2A receptorių sumažėjimu [48]. Nustatyta, kad veikiant žiurkių jauniklius kofeinu kartu su etanoliu, padidėja jautrumas priepuoliams (sukeliamiems PTZ), o veikiant tik kofeinu (be etanolio) pasireiškė apsauginis poveikis [49].

 

Kofeino poveikis suaugusiems graužikams

Galimo kofeino apsauginio poveikio nuo traukulių ir epilepsijos suaugusiems gyvūnams tyrimų rezultatai yra įvairūs. Viename tyrime nenustatyta jokio lėtinio, mažų kofeino dozių poveikio traukuliams, kuriuos sukėlė pikrotoksinas arba kaininė rūgštis, palyginti su kontroline grupe [50]. Kitame tyrime nustatyta, kad gyvūnams, kelias dienas vartojusiems kofeino, palyginti su fiziologinio tirpalo injekcijomis, traukulių trukmė buvo daug trumpesnė [51]. Šių dviejų tyrimų rezultatai gali būti paaiškinti metodologiniais skirtumais, įskaitant skirtingus kofeino vartojimo būdus ir skirtingų priepuolius provokuojančių medžiagų naudojimą.

Kitame tyrime intrakranijinių elektroencefalografijos (EEG) bangų skaičius ir trukmė žiurkėms sumažėjo po vienos vidutinės kofeino dozės, palyginti su pradiniu rodikliu. Tyrime nebuvo nustatyta jokio ilgalaikio kofeino vartojimo poveikio [52]. Naujesnio tyrimo metu nustatytas intrakranijinių EEG bangų skaičiaus ir trukmės sumažėjimas pavartojus kofeino, manoma, susijęs su citokinais IL-6 ir NFkB [53]. Žiurkėms, patyrusioms sunkų trauminį smegenų sužalojimą, vienkartinė kofeino dozė sutrumpino epilepsijos epizodą [54]. Aiškėja, kad kofeinas turi neuroapsauginį poveikį nuo traukulių ankstyvuoju gyvenimo laikotarpiu ir po trauminių smegenų sužalojimų. Poveikis priklauso nuo amžiaus, traukulius skatinančių medžiagų, traukulių modelio, kofeino dozės ir vartojimo būdo.

 

Kofeino ir vaistų nuo traukulių sąveika gyvūnų tyrimuose

Informacijos apie kofeino ir vaistų nuo traukulių sąveiką gyvūnų organizme yra pakankamai daug. Daugelyje publikuotų tyrimų, siekiant įvertinti kofeino vartojimo poveikį antikonvulsinių vaistų savybėms, priepuoliams sukelti buvo naudojamas maksimalus elektrošokas [56–62]. Žiurkėms buvo švirkščiama kofeino ir vieno iš šių vaistų nuo traukulių: karbamazepino, fenitoino, fenobarbitalio, valproinės rūgšties, felbamato, okskarbazepino, lamotrigino, tiagabino, gabapentino ir topiramato. Vienos dozės kofeino injekcijos sumažino traukulių slenkstį ir padidino fenobarbitalio, karbamazepino, fenitoino, topiramato, gabapentino, valproinės rūgšties ir felbamato kiekį, reikalingą 50 proc. žiurkių apsaugoti nuo elektros sukeltų traukulių, bet vartojant okskarbazepiną, lamotriginą ir tiagabiną pokyčių nepastebėta [56–58, 60–62]. Kai kofeinas buvo skiriamas ilgą laiką, fenobarbitalio, karbamazepino, fenitoino, topiramato, gabapentino ir valproinės rūgšties kiekis, reikalingas apsaugoti 50 proc. žiurkių nuo traukulių, taip pat padidėjo, tačiau vėl pokyčių nebuvo stebima vartojant okskarbazepiną, lamotriginą ir tiagabiną [57, 59–62]. Kitų tyrimų, kuriuose naudojami kiti epilepsijos sukėlimo modeliai, pavyzdžiui, naudojant PTZ ar ritminę vestibulinę stimuliaciją, rezultatai taip pat atitiko šiuos duomenis [63]. Kofeinas gerokai sumažino PTZ kiekį, reikalingą traukuliams sukelti, palyginti su druskos tirpalu [38]. Diazepamas padidino PTZ sukeliamų traukulių slenkstį. Kai diazepamas ir kofeinas buvo vartojami kartu, diazepamo antikonvulsinis poveikis susilpnėjo.

Kofeino ir vaistų nuo traukulių sąveikos poveikis gali pasireikšti dviem skirtingais lygmenimis. Kadangi kofeinas nepakeitė fenobarbitalio, klonazepamo, fenobarbitalio, valproinės rūgšties, karbamazepino, gabapentino, topiramato ir etosuksimido koncentracijos, manoma, kad jis gali veikti kaip šių vaistų antagonistas [39, 58, 61, 62]. Paprastesnis farmakodinaminės kofeino ir vaistų nuo traukulių sąveikos paaiškinimas – kofeinas didina jautrumą traukuliams, netiesiogiai padidindamas vaistų poreikį, todėl jis yra analogiškas kitoms traukulius sukeliančioms medžiagoms.

Kofeinas tam tikru mastu veikia visus vaistus nuo traukulių, topiramatas stipriausiai sąveikauja su kofeinu. Palyginti vienkartinę kofeino dozę su kartotiniu kofeino vartojimu, sąveikos su vaistais nuo traukulių skirtumo nebuvo nustatyta, išskyrus su karbamazepinu (sąveika su kofeinu buvo stipresnė, kai kofeinas buvo skiriamas ilgą laiką) [6].

 

Patofiziologiniai kofeino poveikio traukuliams mechanizmai

Jautrumas traukuliams priklauso nuo smegenų jaudrumo, kuriam įtaką turi genetika, struktūrinės anomalijos, vidiniai (pvz., hormonai, miegas) ir išoriniai veiksniai (pvz., mityba). Tyrimo su genetiškai mutavusiomis pelėmis duomenimis, genetiniai veiksniai gali daryti įtaką tam, kaip kofeinas veikia traukulius [65]. Naujausiuose tyrimuose teigiama, kad kofeinas gali sukelti epigenetinius pokyčius, turinčius įtaką neuronų jaudrumui, kurie gali būti epileptogenezės pagrindas [66]. Miego trūkumas yra nepriklausomas priepuolių sukėlėjas, tačiau pati epilepsija gali būti miego sutrikdymo priežastis [67–69]. Kofeinas mažina nuovargį ir slopina miegą skatinančius procesus, todėl kofeino poveikis traukuliams gali būti susijęs su jo įtaka miegui [4, 9]. Dėl epilepsijos ir traukulių sumažėjęs arba neoptimalus miego kiekis gali padidinti kofeino vartojimą ir padidinti jautrumą traukuliams.

Ankstyvieji tyrimai rodo, kad kofeinas trukdo procesams, kurie nutraukia elektrinių traukulių veiklą [70]. In vitro tyrimų rezultatai rodo, kad kofeinas padidina tarpląstelinio kalcio išsiskyrimą. Tai yra susiję su didesniu traukulių aktyvumu dėl padidėjusio neuronų jaudrumo [71–73]. Panašiai kofeinas gali palengvinti traukulius keisdamas kalio sroves, sukeliančias mažiau neigiamą membranos potencialą ir jungdamasis su endogeninio tarpląstelinio adenozino inhibitoriniu A1 receptoriaus potipiu [74–76]. Naujausi atradimai rodo, kad adenozino A2a receptoriai gali būti įtraukti į patogenezę, tai paaiškintų nuo dozės priklausomą kofeino poveikį [77].

Adenozinas daro įtaką traukulių baigčiai ir depresijai po gimdymo, kontroliuoja laisvuosius radikalus [78–82]. Ilgalaikis mažų kofeino dozių poveikis gali turėti neuroprotekcinį poveikį keičiant A1 ir A2 receptorių tankį ir jautrumą adenozinui ir kofeinui [54, 83–87]. Šis poveikis priklauso nuo srities ir nuo amžiaus [83–85, 88]. Kofeino poveikis ankstyvuoju gyvenimo laikotarpiu gali turėti daugiau apsauginio poveikio nei suaugusiesiems, greičiausiai todėl, kad jaunesnio amžiaus žmonėms vykta daugiau A receptorių tankumo pokyčių [83–85, 88].

 

Metodologijos įtaka

Daugiausiai tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad kofeinas gali padidinti jautrumą traukuliams arba apsaugoti nuo jų. Poveikis priklauso nuo dozės, vartojimo tipo (vienkartinė dozė ar ilgalaikis vartojimas) bei nuo vystymosi stadijos, kurios metu pradėtas vartoti kofeinas. Kai kurių tyrimų su gyvūnais rezultatai yra prieštaringi. Taip galėjo nutikti dėl naudojamos skirtingos metodikos, skirtingų epilepsijos tipų, skirtingų priepuolių sukėlimo ir kofeino vartojimo būdų ir dėl nevienodų kofeino ar cheminių konvulsantų dozių [50–52, 58, 70, 90]. Kai kurių tyrimų imčių dydžiai yra maži, ribojantys jų patikimumą [38, 39]. Tyrimų su gyvūnais išvadų pritaikymas žmonėms yra didelis iššūkis, nes kofeino metabolizmas žmonėms ir gyvūnams yra skirtingas. Iki šiol tyrimų su gyvūnais rezultatai nebuvo pakartoti klinikinių tyrimų metu ir provokuojantis ar apsauginis kofeino poveikis traukuliams žmonėms nepastebėtas [30–33]. Tyrimų metu galėjo pasitaikyti neatitikimų tarp kofeino vartojimo matavimo vienetų [30–32, 67].

 

Apibendrinimas

Tyrimai su gyvūnais rodo, kad kofeinas gali padidinti jautrumą traukuliams, tačiau neaišku, kaip šie atradimai gali būti pritaikyti žmonėms. Nustatyta, kad kofeinas gali sąveikauti su keliais vaistais nuo traukulių, labiausiai su topiramatu. Kol nėra patikimų klinikinių tyrimų, vienintelė pagrįsta rekomendacija gydytojams, pastebėjusiems kofeino vartojimo pokyčius, padariusius įtaką traukuliams ar farmakoterapinei epilepsijai, informacijos įtraukimas į paciento ligos istoriją. Svarbu, kad kofeinas būtų laikomas veiksniu, galinčiu veikti traukulių kontrolės užtikrinimą ir palaikymą.

STRAIPSNIO AUTORĖ – Andra Kerševičiūtė, Lietuvos sveikatos mokslų universitetas

Literatūra

1. Forsgren L, Beghi E, Õun A, Sillanpää M. The epidemiology of epilepsy in Europe - a systematic review. Eur J Neurol. 2005;12: 245–53.
2. MacDonald BK, Cockerell OC, Sander JW, Shorvon SD. The incidence and lifetime prevalence of neurological disorders in a prospective community-based study in the UK. Brain. 2000;123:665–76.
3. Sander JW. The epidemiology of epilepsy revisited. [Curr Opin Neurol. 2003] - PubMed result. Curr Opin Neurol. 2003;16:165– 70.
4. Nehlig A. Are we dependent upon coffee and caffeine? A review on human and animal data. Neurosci Biobehav Rev. 1999;23:563–76.
5. Nehlig A. Effects of coffee/caffeine on brain health and disease: what should i tell my patients? Pract Neurol. 2016;16:89–95.
6. van Koert RR, et al. Caffeine and seizures: a systematic review and quantitative analysis. Epilepsy Behav. 2018;80:37–47. https://doi.org/10.1016/j. yebeh.2017.11.003.
7. Fredholm BB, et al. Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its widespread use. Pharmacol Rev. 1999;51(1):83–133.
8. Brundege J, Dunwiddie T. Metabolic regulation of endogenous adenosine release from single neurons. Neuroreport. 1998;9: 3007–11.
9. Huang ZL, Urade YHO. The role of adenosine in the regulation of sleep. Curr Top Med Chem. 2011;11:1047–57.
10. Roca D, Schiller G, Farb D. Chronic caffeine or theophylline exposure reduces gamma-aminobutyric acid/benzodiazepine receptor site interactions. Mol Pharmacol. 1988;33:481–5.
11. Watanabe M, et al. GABA and GABA receptors in the central nervous system and other organs. Int Rev Cytol. 2002;213:1–47.
12. Hossain S, et al. Effects of coffee components on the response of GABA(a) receptors expressed in Xenopus oocytes. J Agric Food Chem. 2003;51:7568–75.
13. Borycz J, et al. Differential glutamate-dependent and glutamate-independent adenosine A1 receptor-mediated modulation of dopamine release in different striatal compartments. J Neurochem. 2007;101:355–63.
14. Solinas M, et al. Caffeine induces dopamine and glutamate release in the shell of the nucleus accumbens. J Neurosci. 2002;22(15):6321–4.
15. Banner W, Czaijka P. Acute caffeine overdose in the neonate. Am J Dis Child. 1980;134(5):495–8.
16. Mueller SM, Solow EB. Seizures associated with a new combination “ pick-me-up ” pill. Ann Neurol. 1982;11(3):322. Curr Neurol Neurosci Rep (2019) 19: 32 Page 5 of 7 32
17. Bolton V, Leicht C, Scanlon T. Postpartum seizure after epidural blood patch and intravenous caffeine sodium benzoate. Anesthesiology. 1989;70:146–9.
18. Cohen SM, Laurito CE, Jo Curran M. Grand mal seizure in a post-partum patient following intravenous infusion of caffeine sodium benzoate to treat persistent headache. J Clin Anesth. 1992;4:48–51.
19. Paech M. Unexpected postpartum seizures associated with postdural puncture headache treated with caffeine. Int J Obstet Anesth. 1996;5(1):43–6.
20. Iyadurai SJP, Chung SS. New-onset seizures in adults: possible association with consumption of popular energy drinks. Epilepsy Behav. 2007;10:504–8.
21. Chang I, et al. Seizures in a night club. Lancet. 2007;370(9583):220.
22. Babu KM, et al. First-onset seizure after use of 5-hour. Energy. 2011;27:539–40.
23. Kaufman K, Sachdeo R. Caffeinated beverages and decreased seizure control. Seizure. 2003;12:519–21.
24. Antonaci F, et al. Epileptic seizure during aspirin and caffeine withdrawal in a drug induced headache. Funct Neurol. 1996;11:333–7.
25. Bonilha L, Li LM. Heavy coffee drinking and epilepsy. Seizure. 2004;13:284–5.
26. Maiga D, Seyni H, Sidikou A, Azouma A. Convulsive crisis in tramadol and caffeine abusers: about 8 cases and review of the literature. Pan Afr Med J. 2012;13:24.
27. Mackow MJ, et al. Increased caffeine intake leads to worsening of electrocorticographic epileptiform discharges as recorded with a responsive neurostimulation device. Clin Neurophysiol. 2016;127: 2341–2.
28. Borron SW, et al. Energy drink exposures reported to Texas poison centers: analysis of adverse incidents in relation to total sales, 2010–2014. Regul Toxicol Pharmacol. 2018;97:1–14.
29. Hinkle P, et al.. Use of caffeine to lengthen seizures in ECT. Am J Psychiatry. 1997;144: 1143–8.
30. Samsonsen C, et al. Is dietary caffeine involved in seizure precipitation? Epilepsy Behav. 2013;28:147–50.
31. Dworetzky B, et al. A prospective study of smoking, caffeine, and alcohol as risk factors for seizures or epilepsy in young adult women: data from NUrses’ health study II. Epilepsia. 2010;51(2):198–205.
32. Vestergaard M, et al. Prenatal exposure to cigarettes, alcohol, and coffee and the risk for febrile seizures. Pediatrics. 2005;116:1089–94.
33. Vesoulis ZA, et al. Early high-dose caffeine increases seizure burden in extremely preterm neonates: a preliminary study. J Caffeine Res. 2016;6(3):101–7.
34. Wietholtz H, et al. Effect of phenytoin , carbamazepine , and valproic acid on caffeine metabolism. Eur J Clin Pharmacol. 1989;36:401–6.
35. Chu N. Caffeine- and aminophylline-induced seizures. Epilepsia. 1981;22:85–94.
36. Löscher W, Schmidt D. Which animal models should be used in the search for new antiepileptic drugs? A proposal based on experimental and clinical considerations. Epilepsy Res. 1988;2:145–81.
37. Cutrufo C, et al. Differential effects of various xanthines on pentylenetetrazole-induced seizures in rats: an EEG and behavioural study. Eur J Pharmacol. 1992;222:1–6.
38. Goto M, Morishita S, Fukuda H. Anticonvulsant action of diazepam in mice pretreated with caffeine. J Pharmacobiodyn. 1983;6: 654–9.
39. Luszczki J, et al. (2006) Acute exposure to caffeine decreases the anticonvulsant action of ethosuximide, but not that of clonazepam, phenobarbital and valproate against pentetrazole-induced seizures in mice. Pharmacol Rep. 2006;58(5):652–9.
40. Silva CG, et al. Adenosine receptor antagonists including caffeine alter fetal brain development in mice. Sci Transl Med. 2013;5:197ra104.
41. Fazeli W, et al. Early-life exposure to caffeine affects the construction and activity of cortical networks in mice. Exp Neurol. 2017;295:88–103 This study shows the effects of early caffeine exposure on the brain.
42. Adén U, et al. Maternal caffeine intake has minor effects on adenosine receptor ontogeny in the rat brain. Pediatr Res. 2000;48:177–83.
43. Guillet R. Neonatal caffeine exposure alters seizure susceptibility in rats in an age-related manner. Dev Brain Res. 1995;89:124–8.
44. Tchekalarova J, Kubová H, Mareš P. Effects of postnatal caffeine exposure on seizure susceptibility in developing rats. Brain Res. 2007;1150:32–9.
45. Tchekalarova J, Kubová H, Mareš P. Postnatal period of caffeine treatment and time of testing modulate the effect of acute caffeine on cortical epileptic afterdischarges in rats. Brain Res. 2010;1356: 121–9.
46. Tchekalarova J, Kubová H, Mareš P. Effects of caffeine on cortical epileptic afterdischarges in adult rats are modulated by postnatal treatment. Acta Neurol Belg. 2013;113:493–500.
47. Tchekalarova J, Kubová H, Mareš P. Postnatal caffeine treatment affects differently two pentylenetetrazol seizure models in rats. Seizure. 2009;18:463–9.
48. Endesfelder S, et al.. Caffeine protects against anticonvulsant-induced impaired neurogenesis in the developing rat brain. Neurotox Res. 2018;34:173–87 This study shows the effects of early caffeine exposure.
49. Matovu D, Alele PE. Seizure vulnerability and anxiety responses following chronic co-administration and acute withdrawal of caffeine and ethanol in a rat model. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2018;29:1–10.
50. Hoexter MQ, et al.. Consequences of prolonged caffeine administration and its withdrawal on pilocarpine- and kainate-induced seizures in rats. Epilepsia. 2005;46:1401–6.
51. Souza MA, Mota BC, Gerbatin RR, Rodrigues FS, Castro M, Fighera MR, et al. Antioxidant activity elicited by low dose of caffeine attenuates pentylenetetrazol-induced seizures and oxidative damage in rats. Neurochem Int. 2013;62:821–30.
52. Germé K, et al. Effect of caffeine and adenosine receptor ligands on the expression of spike-and-wave discharges in Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg (GAERS). Epilepsy Res. 2015;110:105–14.
53. Dede F, et al. Antagonism of adenosinergic system decrease SWD occurrence via an increment in thalamic NFkB and IL-6 in absence epilepsy. J Neuroimmunol. 2019;326:1–8.
54. Lusardi TA, et al.. Caffeine prevents acute mortality after TBI in rats without increased morbidity. Exp Neurol. 2012;234:161–8.
55. Faingold CL, et al.. Susceptibility to seizure-induced sudden death in DBA/2 mice is altered by adenosine. Epilepsy Res. 2016;124:49–54 This study links adenosine to sudden death.
56. Gasior M, et al. Felbamate demonstrates low propensity for 32 Page 6 of 7 Curr Neurol Neurosci Rep (2019) 19: 32 interaction with methylxanthines and Ca 2 q channel modulators against experimental seizures in mice. Eur J Pharmacol. 1998;352: 207–14.
57. Chrościńska-Krawczyk M, Jargiello M, Czuczwar S. Influence of caffeine on the protective action of some conventional and novel antiepileptic drugs. Pharmacol Rep. 2007;59:118 Abstract.
58. Czuczwar SJ, et al.. Influence of different methylxanthines on the anticonvulsant action of common antiepileptic drugs in mice. Epilepsia. 1990;31(3):318–23.
59. Gasior M, et al.. Chronic caffeine and the anticonvulsant potency of antiepileptic drugs against maximal electroshock. Pharmacol Biochem Behav. 1996;54:639–44.
60. Chrościńska-Krawczyk M, et al. Effect of caffeine on the anticonvulsant effects of oxcarbazepine, lamotrigine and tiagabine in a mouse model of generalized tonic-clonic seizures. Pharmacol Rep. 2009;61:819–26.
61. Gasior M, et al.Anticonvulsant activity of phenobarbital and valproate against maximal electroshock in mice during chronic treatment with caffeine and caffeine discontinuation. Epilepsia. 1996;37:262–8.
62. Chrościńska-Krawczyk M, et al.. Influence of caffeine on the protective activity of gabapentin and topiramate in a mouse model of generalized tonic-clonic seizures. Pharmacol Rep. 2016;68:680–5 Important animal study on the interaction between antiseizure drugs and caffeine.
63. Hashiguchi W, et al.. Influences of caffeine to nitric oxide production and zonisamide concentration in the brain of seizure-susceptible EL mice. Psychiatry Clin Neurosci. 2001;55:319–24.
64. Kulkarni C, Joseph T, David J. Inhibition of anticonvulsant action of carbamazepine by aminophylline and caffeine in rats. Indian J Exp Biol. 1989;27(12):1048–51.
65. Seale TW, et al.. Coincidence of seizure susceptibility to caffeine and to the benzodiazepine inverse agonist, DMCM, in SWR and CBA inbred mice. Pharmacol Biochem Behav. 1987;26:381–7.
66. Williams-Karnesky RL, et al. Epigenetic changes induced by adenosine augmentation therapy prevent epileptogenesis. J Clin Invest. 2013;123:3552–63.
67. Samsonsen C, et al.. The impact of sleep loss on the facilitation of seizures: a prospective case-crossover study. Epilepsy Res. 2016;127:260–6.
68. Bazil CW. Sleep and epilepsy. Semin Neurol. 2017;37:407–12.
69. Derry C, Duncan S. Sleep and epilepsy. Epilepsy Behav. 2013;26: 394–404.
70. Albertson TE, Joy R, Stark L. Caffeine modification of kindled amygdaloid seizures. Pharmacol Biochem Behav. 1983;19:339–43.
71. Chen T-H, Lee B, Yang C, Hsu WH. Effects of caffeine on intracellular calcium release and calcium influx in a clonalβ-cell line RINm5F. Life Sci. 1996;58:983–90.
72. Angehagen M, et al. Levetiracetam reduces caffeine-induced Ca2+ transients and epileptiform potentials in hippocampal neurons. Neuroreport. 2003;14:471–5.
73. Andersen P, Bliss T, Skrede K. Unit analysis of hippocampal polulation spikes. Exp Brain Res. 1971;13:208–21.
74. Harinath S, Sikdar SK. Inhibition of human TREK-1 channels by caffeine and theophylline. Epilepsy Res. 2005;64:127–35.
75. Ault B, et al. Pro-convulsant actions of theophylline and caffeine in the hippocampus: implications for the management of temporal lobe epilepsy. Brain Res. 1987;426:93–102.
76. Moraidis I, Bingmann D. Epileptogenic actions of xanthines in relation to their affinities for adenosine A1 receptors in CA3 neurons of hippocampal slices (Guinea pig). Brain Res. 1994;640:140– 5.
77. Esmaili Z, Heydari A. Effect of acute caffeine administration on PTZ-induced seizure threshold in mice: involvement of adenosine receptors and NO-cGMP signaling pathway. Epilepsy Res.2019;149:1–8.
78. Boison D. Adenosine and seizure termination: endogenous mechanisms. Epilepsy Curr. 2013;13:35–7.
79. Whitcomb K, et al.. Adenosine involvement in postictal events in amygdala-kindled rats. Epilepsy Res. 1990;6:171–9.
80. Almeida C, et al.. Adenosine promotes neuronal recovery from reactive oxygen species induced lesion in rat hippocampal slices. Neurosci Lett. 2003;339:127–30.
81. Kovács R, et al. Free radical–mediated cell damage after experimental status epilepticus in hippocampal slice cultures. J Neurophysiol. 2002;88:2909–18.
82. Gołembiowska K, Dziubina A. The effect of adenosine A(2A) receptor antagonists on hydroxyl radical, dopamine, and glutamate in the striatum of rats with altered function of VMAT2. Neurotox Res. 2012;22:150–7.
83. Rigoulot M-A, et al.. Prolonged low-dose caffeine exposure protects against hippocampal damage but not against the occurrence of epilepsy in the lithium-pilocarpine model in the rat. Epilepsia. 2003;44:529–35.
84. Conlay LA, et al. Caffeine alters plasma adenosine levels. Nature. 1997;389:136.
85. Johansson B, Ahlberg S. Effect of long term caffeine treatment on A1 and A2 adenosine receptor binding and on mRNA levels in rat brain. Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 1993;347:407–14.
86. Duarte J, et al. Caffeine consumption prevents diabetes-induced memory impairment and synaptotoxicity in the hippocampus of NONcZNO10/LTJ mice. PLoS One. 2012;7:e21899.
87. Cognato G, et al. Caffeine and an adenosine A2A receptor antagonist prevent memory impairment and synaptotoxicity in adult rats triggered by a convulsive episode in early life. J Neurochem. 2010;112: 453–62.
88. Neville HJ, Bavelier D. Specificity and plasticity in neurocognitive development in humans. Director, Jefferson Headache Center, 111 South 11th St., Suite 8130, Philadelphia, PA 19107. 2000.
89. Ferré S. An update on the mechanisms of psychostimulant effects of caffeine. J Neurochem. 2008;105:1067–79.
90. Kostopoulos G, et al. Caffeine blocks absence seizures in the tottering mutant mouse. Epilepsia. 1987;28: 415–20.