+1
-0
+1

NIMESULIDAS (NIMESIL) – LAIKO IŠBANDYTAS VAISTAS SKAUSMUI IR UŽDEGIMUI MALŠINTI

 

ĮVADAS

 

Fermetų ciklooksigenazių sistema – tai biologiškai aktyvių medžiagų visuma, kuri lemia svarbių organizmui mediatorių, vadinamų prostanoidais, susidarymą. Veikiant ciklooksigenazėms susidaro prostaglandinai, prostaciklinas ir tromboksanas. Išskiriamos dvi ciklooksigenazių formos – COX-1 ir COX-2.

Šiandien kai kurie autoriai išskiria ir COX-3 fermentą – COX-1 atmainą, kuri susidaro įvykus genetinei mutacijai, ir iš principo yra ta pati COX-1 su daline kitos COX-1 molekulės liekana (1). Skirtingi organizmo audiniai gamina nevienodą COX-1 ir COX-2 kiekį. COX-1 yra svarbus organizmo fermentas, susijęs su fiziologiniais organizmo mechanizmais, o COX-2 retai aptinkamas nepakitusiose audiniuose ir beveik visada – prasidėjus audinio pažeidimui. COX-1 ir COX-2 fermentų produktai reguliuoja daugelį gyvybiškai svarbių funkcijų: dalyvauja virškinamojo trakto, bronchų ir kraujagyslių lygiųjų raumenų veiklos reguliacijos procesuose, skrandžio rūgšties ir gleivių išsiskyrimo metu, svarbūs tinkamai hemodinamikai, endokrininėms funkcijoms.

Prostanoidai – vieni iš svarbiausių homeostazės užtikrinimo veiksnių. Tačiau jų koncentracija sparčiai didėja, suaktyvėjus COX-2, kuri susijusi su uždegimo mechanizmais. Sparčiai padaugėjus COX-2 audiniuose, didėja ir prostanoidų koncentracija, sutrikdanti organizmo homeostazę – sukeliama daug nepageidaujamų reiškinių ir didėja vietinis bei sisteminis pažeidimas.

Prasidėjus uždegimui, svarbu slopinti COX-2, siekiant išlaikyti tinkamą abiejų fermentų santykį ir organizmo homeostazę. Šiandien sukurta nemažai vaistų, slopinančių COX-2 veikimą. Jie skiriasi selektyvumu šiam fermentui. Selektyvumas nėra absoliutus ir mažėja didinant vaisto dozę. Vienas iš selektyvių COX-2 inhibitorių yra nemesulidas (pvz., Nimesil). Nimesulidas taip pat nežymiai slopina ir COX-1. Pastarųjų kelerių metų tyrimai su laboratoriniais gyvūnais bei klinikiniai tyrimai parodė, kad nimesulido (pvz., nimesil/9841">Nimesil) farmakologinį veikimą lemia ne tik selektyvus COX-2 slopinimas, bet ir kitų uždegimo mediatorių, kurių gamyba kontroliuojama per ciklinį 3‘5‘-adenozino monofosfatą (cAMF), slopinimas (2).

 

NIMESULIDAS (NIMESIL) PRIEŠ TRISDEŠIMT METŲ IR ŠIANDIEN

 

Riker laboratorijoje dr. George‘as Moore‘as su bendraautoriais maždaug prieš trisdešimt metų sukūrė nimesulidą (3). Tada dar nebuvo žinoma apie ciklooksigenazės ir prostaglandinų svarbą uždegimo bei skausmo patofi ziologiniams procesams. Jų logiškas paaiškinimas buvo paremtas tik prielaida, kad laisvieji radikalai yra lėtinio uždegimo šaltinis, o juos sujungus pavyktų veiksmingai gydyti lėtinius uždegimus (4). Šis vaistas buvo ir pirmasis žingsnis išsiaiškinant ciklooksigenazių svarbą.

Mokslininkų komanda susintetino 4-nitro-2-fenoksimetano-sulfonanilidą, tuo metu nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) klasėje veiksmingiausią cheminę medžiagą, kuri žinoma tarptautiniu nimesulido pavadinimu. Dar 1980 metais Helsinn sveikatos priežiūros asociacija (Šveicarija) išdavė licenciją medikamento tyrimams ir nuo tada šis preparatas intensyviai tyrinėjamas. Anksčiausiai šis preparatas buvo licencijuotas ir jau pradėtas tiekti į rinką 1985 metais Italijoje (daugiau nei prieš 20 metų). Nuo to laiko atlikta nemažai išsamių farmakologinių, ikiklinikinių ir klinikinių vaisto veiksmingumo lyginamųjų tyrimų, kurie pagrindė, kad nimesulidas terapinėmis dozėmis yra saugus ir veiksmingas preparatas.

Dėl savo veiksmingumo šis medikamentas tapo vienu dažniausiai rekomenduojamų ir vartojamų NVNU (3, 4). Šiuo metu vaistas registruotas daugiau nei 50 pasaulio šalių ir pagal gydytojų paskyrimus užima lyderio pozicijas.

 

FARMAKOLOGINIAI NIMESULIDO (NIMESIL) SAVYBIŲ ASPEKTAI

 

Įprastai maksimali nimesulido koncentracija plazmoje susidaro po valandos, tačiau reabsorbcija ir patekimas į sisteminę kraujotaką gali blogėti dėl gausaus ir riebaus maisto vartojimo. Nimesulidas skaidomas kepenyse ir dažniausiai išskiriamas iš organizmo per 24 valandas. Vaistas pasižymi tuo, kad gerai patenka į daugelį audinių, todėl jam būdingas platus terapinis pritaikymas. Gerai žinomas vienas svarbiausių nepageidaujamų (neselektyvių) NVNU reiškinių – skrandžio gleivinės pažeidimas ir opaligės rizikos didinimas. Kalbant apie nimesulidą, jo farmakologinės savybės labai gerai ištirtos (5). Tyrimais nustatyta, kad viena svarbiausių tradicinių

NVNU savybių, lemiančių skrandžio gleivinės pažeidimą, yra medikamento pKa vertė: pKa, arba medžiagos rūgštingumas, parodo, kokiam pH esant medžiaga yra jonizuota 50 proc. Kuo mažesnis pKa, tuo didesnis medžiagos rūgštingumas. Mažo pKa NVNU pavyzdžiu galėtume laikyti karboksilinę rūgštį (karboksilatas). Karboksilatas dėl savo rūgštingumo dirgina skrandžio gleivinę (6). Patekusi į skrandžio gleivinės ląstelę, tokia medžiaga veikia mitochondrijose, todėl neprisijungia prie oksidacinio fosforilinimo reakcijos, mažėja adenozino trifosfato gamyba ir sutrinka ląstelės gyvavimo mechanizmai. Panašiu patofi ziologiniu principu NVNU pažeidžia inkstus ir gali sutrikdyti jų funkciją (7). Nimesulidas, palyginti su karboksilatu, turi didesnį pKa – 6,5. Didesnė dalis vaisto per skrandžio gleivinę absorbuojama į kraują ir mažiau patenka į skrandžio gleivinės ląsteles, todėl jos mažiau dirginamos (8). Tai lemia mažesnį nimesulido toksinį poveikį skrandžio gleivinei, todėl medikamentas saugesnis vartoti.

 

NIMESULIDAS (NIMESIL) – VIENAS SELEKTYVIAUSIŲ COX-2 INHIBITORIŲ, SAUGUS ŠIRDIES IR KRAUJAGYSLIŲ SISTEMAI

 

Daugeliu in vitro ir ex vivo tyrimų mokslininkai įrodė: kaip ir kitų NVNU, vienas svarbiausių nimesulido uždegimą ir skausmą slopinančio poveikio mechanizmų yra prostaglandinų gamybos slopinimas. Medikamentas slopina prostaglandinų sintezėje dalyvaujančius fermentus COX-1 ir COX-2.

Nimesulidas silpnai slopina COX- 1, jis pasižymi gerokai didesniu afinitetu COX-2 fermentui (2, 3). 1 pav. pateikta vizualizuota NVNU selektyvumo diagrama, kuri puikiai rodo, kad nimesulidas (pvz., Nimesil) yra vienas selektyviausių NVNU klasės atstovų. Jo selektyvumas mažesnis tik už naujausius COX-2 inhibitorius, kuriems būdingas didesnis toksinis poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai bei su juo susijusios grėsmingos komplikacijos. In vitro bandymais nustatyta, kad nimesulido COX-2 selektyvumo žymuo – COX-2/COX-1 slopinimo santykis, yra tarp diklofenako ir etodolako, jis maždaug toks pat kaip celekoksibo. Vis dėlto jis mažesnis nei rofekoksibo (kuris uždraustas dėl grėsmingo nepageidaujamo poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai), valdekoksibo (NS-398) bei kitų naujųjų koksibų, kurie laikomi labai selektyviais COX- 2 inhibitoriais.

Remiantis eksperimentiniais gyvūnų tyrimais ir sergančių sąnarių uždegimais žmonių klinikinių tyrimų duomenimis, nustatyta, kad nimesulido uždegimo slopinamojo poveikio stiprumas ne mažesnis kaip įprastinių NVNU, tokių kaip diklofenakas ir indometacinas, arba selektyvaus COX-2 inhibitoriaus rofekoksibo. Tačiau nimesulidas mažai slopina fi ziologiškai svarbų fermentą COX-1, o stipriai – histamino atsipalaidavimą iš putliųjų ląstelių. Nimesulidas taip pat padidina 3‘5‘-AMF koncentraciją ląstelėje ir taip nuslopina histamino poveikį. Todėl vaistas sukelia mažiau nepageidaujamų reiškinių virškinimo traktui.

Daugelio biocheminių tyrimų duomenys leidžia manyti, kad nimesulidas, veikdamas per cAMF, sąnarių uždegimo metu gali apsaugoti kremzlę nuo irimo, priešingai nei kai kurie kiti NVNU, kurie tik pagreitina šį procesą. Tyrimų metu nimesulidas buvo lygintas su koksibais. Priešingai nei koksibų, nebuvo nustatytas reikšmingas nepageidaujamas toksinis poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai. Silpnas nimesulido poveikis COX-1 sistemai turi daug teigiamų aspektų, pavyzdžiui, poveikis trombogeniniams procesams – vaistas neskatina trombozės (9, 10).

 

Laiko išbandytas vaistas skausmui ir uždegimui malšinti

 

 

NIMESULIDO (NIMESIL) KLINIKINIS VEIKSMINGUMAS

 

Aiškinantis įvairios kilmės ūminio bei lėtinio uždegimo ir skausmo gydymo nimesulidu ypatybes bei nepageidaujamą poveikį pasaulyje atlikta per 200 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo apie 90000 pacientų. Įrodyta, kad nimesulidas statistiškai reikšmingai ir daug geriau nei placebas (11) bei kai kurie kiti NVNU malšina skausmą ir uždegimą minkštųjų audinių pažeidimo ir traumų atvejais. 2 pav. Lygintas 100 ir 200 mg nimesulido dozės terapinis veiksmingumas, kuris kliniškai didesnio skirtumo neturi. Kadangi nerasta reikšmingumo skirtumo tarp 100 ir 200 mg vaisto dozės, rekomenduojama mažesnė. Tai lemia mažiau

komplikacijų ir mažesnes gydymo išlaidas (12).

Atliktas tyrimas, vertinantis nimesulido skausmą slopinančio poveikio sąryšį su veikimo trukme (13). Tyrime buvo lygintas nimesulidas su celekoksibu ir rofekoksibu. 3 pav. paveiksle pateikti duomenys rodo, kad pavartojus nimesulido jau po 15 minučių reikšmingai, palyginti su pradiniu, skausmo intensyvumas sumažėja iki tokio lygio, koks, vartojant celekoksibo ar rofekoksibo, pasiekiamas tik per 30 ar 60 minučių.

 

Laiko išbandytas vaistas skausmui ir uždegimui malšinti

 

 

 

NIMESULIDO (NIMESIL) SAUGUMAS IR SĄVEIKA SU KITAIS VAISTAIS

 

Daugeliu tyrimų buvo vertinama ir ieškoma nimesulido nepageidaujamo poveikio (14). Be įprastai išskiriamų visiems NVNU būdingų rizikos veiksnių, nimesulidas yra saugus medikamentas. Atliktas įdomus tyrimas, kurio metu buvo atrinkti senyvi pacientai, neturintys nei kepenų, nei inkstų funkcijos sutrikimų. Vaistas buvo skiriamas daugiau nei septynias dienas standartinėmis dozėmis ir vertinamas preparato kaupimasis organizme bei išsiskyrimas.

Rezultatai parodė, kad net senų žmonių organizme vaisto kaupimasis yra labai retas reiškinys. Taigi vaisto išsiskyrimui iš organizmo senėjimas didesnės reikšmės neturi. Medikamentas yra saugus vartoti senyviems pacientams, todėl galėtų būti vienas iš pasirenkamų šios amžiaus grupės asmenims gydyti, kai yra indikacijų.

Tyrimais nebuvo rasta ir reikšmingos nepageidaujamo poveikio sąsajos su lytimi (14), nors,  kai kurių ankstesnių tyrimų duomenimis, kai kurie NVNU buvo siejami su didesne nepageidaujamo poveikio rizika moterims (pavyzdžiui, salicilatai).

Tyrimuose pastebėta nimesulido ir furozemido sąveika. Šiuo atveju nimesulidas slopina furozemido veiksmingumą (14). O tiriamosiose grupėse, kuriose pacientai turėjo įgimtą širdies ydą ir vartojo tokius vaistus, kaip varfarinas, digoksinas, teofilinas ir glibenklamidas, vaistų

sąveikos su nimesulidu nenustatyta. Protrombino laikas išlieka nepakitęs kompleksiškai naudojant varfariną ar acenokumarolį su nimesulidu (15).

Atliktas svarbus tyrimas, kuriame tirti skrandžio rūgštingumą reguliuojantys vaistai ir jų įtaka nimesulido pasisavinimui – su nimesulidu buvo skiriamas cimetidinas (14). Tyrimo rezultatai patvirtino, kad rūgštingumą mažinantys preparatai neveikia nimesulido absorbcijos. Todėl medikamentas veiksmingas kartu taikant profi laktines skrandžio gleivinės pažeidimo priemones (H2 receptorių antagonistus, protonų pompos inhibitorius).

 

APIBENDRINIMAS

 

Nimesulidas (pvz., nimesil/9841">Nimesil) – selektyvus COX-2 inhibitorius, kuris veiksmingumu nenusileidžia naujausiems COX-2 inhibitoriams ir tradiciniams NVNU, tačiau sukelia mažiau nepageidaujamų reiškinių virškinimo traktui ir širdies bei kraujagyslių sistemai. Naudingos Nimesil savybės: greita ir beveik visiška rezorbcija iš virškinimo trakto, greitas patekimas į audinius, geras biologinis pasisavinimas ir greitas išsiskyrimas iš organizmo, kremzlę tausojantis poveikis, greitas ir veiksmingas skausmo bei uždegimo malšinimas.

Daug klinikinių tyrimų įrodė, kad nimesulidas (pvz., Nimesil), skiriamas tinkamai ir terapinėmis dozėmis, yra saugus vaistas ne tik jauniems, bet ir vyresniems pacientams. Nimesulido (pvz., Nimesil) nepagaidaujamas poveikis panašus kaip daugelio NVNU klasės vaistų, tačiau pasireiškia rečiau. Šiam preparatui nebūdingas naujausių selektyvių COX-2 inhibitorių (koksibų) nepageidaujamas poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai.

Kadangi nimesulidas (pvz., Nimesil) yra vienas labiausiai ištirtų NVNU klasės medikamentų ir juo gydoma daugiau nei dvidešimt metų, jį galima laikyti patikimu, laiko išbandytu vaistu. Galima sakyti, kad nimesulidas yra savo laiką pralenkęs preparatas – sukurtas dar tada, kai net nežinota apie ciklooksigenazes, jų svarbą uždegimo procesų metu, juo labiau apie galimą vaistų selektyvumą. Nimesulidas (pvz., Nimesil) veiksmingumu nenusileidžia kuriamiems naujiems selektyviems ciklooksigenazės 2 inhibitoriams.

 

Parengė gyd. Aurimas JONAUSKAS,

Rima PALIŠKYTĖ

Žurnalas "Internistas"