Įvadas

Dihidropiridininiai kalcio kanalų blokatoriai (dKKB) plačiai taikomi gydant širdies ir kraujagyslių ligas. Jie jungiasi su L tipo kalcio kanalais, blokuoja kalcio jonų judėjimą į ląstelę ir taip sukelia lygiųjų raumenų ląstelių atsipalaidavimą ir kraujagyslių dilataciją, tai sumažina periferinį pasipriešinimą ir kraujo spaudimą. KKB antihipertenzinis poveikis įro-dytas daugelyje klinikinių tyrimų. Be to, nu-statyta, kad pacientams, sergantiems hiperten-zija ar ateroskleroze, dihidropiridininiai KKB pagerina endotelio funkciją, sumažina kardio-vaskulinių įvykių riziką.

Inkstai yra pagrindinis padidėjusio kraujospūdžio pažeidžiamas organas. Dėl padidėjusio arterinio kraujo spaudimo (AKS) jautriose inkstų arterijose vyksta tiesioginiai mikroanatominiai ir funkciniai pokyčiai. Pagal pastaraisiais metais paskelbtus duomenis, tikslinis AKS, norint sumažinti sergamumą lėtine inkstų liga, turėtų būti 125/75 mmHg. Todėl optimali hipertenzijos kontrolė išlieka svarbiausias tikslas, norint išvengti LIL progresavimo iki inkstų funkcijos nepakankamumo (IFN) bei sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką.

Eksperimentiniuose hipertenzijos ir (ar) inkstų pažeidimo modeliuose nustatyta, kad KKB lėtina glomerulų pažeidimo, glomerulosklerozės vystymąsi. Manoma, kad šias teigiamas KKB savybes nulemia tiesioginis poveikis ląstelėms, kuris nepriklauso nuo vaisto kraujo spaudimą mažinančio poveikio. Pavyzdžiui, jie slopina mezangiumo ląstelių augimą, chemokinų gamybą ir mažina adhezijos molekulių ekspresiją glomerulų endotelio ląstelėse in vitro. Dihidropiridininiai KKB taip pat slopina intraceliulinių proteinkinazių aktyvumą. Manoma, kad visi šie mechanizmai nulemia KKB inkstus apsaugantį poveikį, tačiau nebuvo ištirti tikslūs ląsteliniai ir molekuliniai audinių apsaugos mechanizmai.

 

Lerkanidipinas padeda išsaugoti inkstų funkciją, sumažina albuminuriją

Ilgai veikiančio trečios kartos lipofilinio KKB lerkanidipino inkstus apsaugantys mechanizmai tirti naudojant dvigubai trans geninių žiurkių (dTGŽ) su žmogaus renino ir angiotenzinoge-no genų pertekline ekspresija modelį. Šioms žiurkėms būdingas sunkus, angiotenzino II sukeltas organų pažeidimas, dėl kurio 50% gyvūnų miršta per pirmas 7 savaites. Ankstesniuose tyrimuose nustatyta, kad angiotenzinas II skatina uždegimą, kolageno nusėdimą ir lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją.

Įvertinus bazinį kraujo spaudimą ir inkstų funkciją, atsitiktinės atrankos metodu gyvūnams 3 savaites skirta 2,5 mg/kg/d., lerkanidipino (n=20) arba neutralaus preparato (n=20). Be to, dar 10 kontrolinės grupės sveikų gyvūnų skirta neutralaus preparato.

Neutralų preparatą gavusių gyvūnų kumu-liacinis mirštamumas buvo 60%, tuo tarpu ne-mirė nė vienas lerkanidipinu gydytas ir nė vienas kontrolinės grupės gyvūnas. Bazinis sistolinis kraujo spaudimas abiejose dTGŽ grupėse bu-vo panašus. Po 3 savaičių lerkanidipinu gydytų gyvūnų sistolinis kraujo spaudimas, serumo kreatinino koncentracija, albuminurija buvo daug mažesni nei išgyvenusių negydytų gyvūnų.


Inkstų histologija ir imunohistochemija

Tiriant histologiškai, negydytiems gyvūnams nustatytas sunkus inkstų pažeidimas esant židininei nekrozei ir arteriolių hialinoze. Smulkiosiose kraujagyslėse buvo padidėjęs intimos ir medijos storis, taip pat stebėta hialino sankaupų. Inkstų kanalėliai dažnaibūdavo paburkę. Gydymas lerkanidipinu apsaugojo nuo smulkiųjų inkstų kraujagyslių pažeidimo, kurį sukelia azoto oksido sintetazės (NOS) aktyvinimas, monocitų infiltracija ir kiti mechanizmai. Dvigubai transgeninių žiurkių glomeruluose ir inkstų arteriolių sienelėse stebėta labai padidėjusi iNOS ekspresija, o gydymas lerkanidipinu sumažino iNOS imunoreaktyvumą. Taip pat gydymas lerkanidipinu sumažino monocitų kiekį tarp tubulių ir perivaskuliniame tarpe, fibronektinoekspresiją.

 

Lerkanidipino poveikis kitiems ląsteliniams ir molekuliniams parametrams

Pastaruoju metu vis didesnis dėmesys tiriant kardiovaskulines ligas skiriamas asimetriniam dimetilargininui (ADMA), kuris yra endogeninis azoto oksido sintetazės (NOS) inhibitorius. Jo svarba endotelio disfunkcijai, aterosklerozei ir kardiovaskuliniam mirštamumui tirta sergant įvairiomis ligomis, kaip antai: hipertenzija, inkstų ligomis, atsparumu insulinui, periferinių kraujagyslių ligos ir ūmių koronarinių sindromų metu. Nustatyta, kad ADMA šių ligų metu slopina azoto oksido (NO) gamybą ir blogina širdies bei inkstų funkciją, didina sveikų pacientų kraujo spaudimą. Taigi ilgą laiką padidėjusi ADMA koncentracija sukelia endotelio ir audinių pa-žeidimą. Klinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad lipofiliniaidihidropiridininiaiKKBgerinaendo-telio funkciją pacientams, sergantiems hiper-tenzija ir išreikšta ateroskleroze. In vitro ir in vivo tyrimuose nustatyta, kad KKB padidina NOS aktyvumą ir dėl to apsaugo nuo aterosklerozės.

Šiame tyrime vidutinė asimetrinio dime-tilarginino (ADMA) koncentracija negydytų dTGŽ kraujyje buvo 35% didesnė nei kontrolinės grupės gyvūnų grupėje, o gydymas lerka-nidipinu ją labai sumažino.

Teigiamas lipofiliniųdKKBpoveikistaippat priklauso ir nuo proteinkinazės C (PKC) aktyvumo slopinimo. PKC izoformos akty-vinamos keliose ląstelių grupėse, t. y. krau-jagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse, endotelio ir mezangiumo ląstelėse. Žinomos kelios PKC izoformos – tai klasikinė a izoforma ir naujesnės 5 ir e izoformos. Padidėjęs PKC-a aktyvumas lemia padidėjusį endotelio ląstelių sluoksnio pralaidumą albuminui. Be to, PKC-a aktyvinimas svarbus ne tik vystantis albuminurijai, bet ir širdies hipertrofijai,fibrozeibeiširdiesnepa-kankamumui. Šiame tyrime nustatyta, kad angiotenzinas II po 1 minutės sukelia stiprų branduolio PKC-a aktyvinimą, kuris sumažėja po 5 minučių, o po 20 minučių aktyvinimas praeina. Prieš 90 min. paskirtas lerkanidipinas ne tik sumažino pradinį PKC-a aktyvinimą, bet taip pat nuslopino branduolio atsaką į angiotenziną II. Lerkanidipinas veikė ne tik nuo kalcio priklausomą PKC-a izoformą, bet ir naujas PKC izoformas 5 ir e.

 

Klinikiniai lerkanidipino inkstų apsau-gomojo poveikio įrodymai – ZAFRA tyrimas

ZAFRA tyrime vertintas lerkanidipino sau-gumas gydant lėtiniu inkstų nepakankamu-mu (LIN) sergančius pacientus ir šio vaisto nefroprotekcinis poveikis. Į tyrimą buvo įtraukti 203 LIN sergantys pacientai. Visi ligoniai buvo gydomi AKFI (63,4%) arba ARB (36,6%), tačiau jų kraujospūdis buvo didesnis už rekomenduojamą sergantiems LIN (< 130/85 mmHg). Nė vienas pacientas nevartojo diuretikų. Visiems tyrimo dalyviams papildomai buvo skirta lerkanidipino. Tyrimas truko 6 mėn.

 

Rezultatai

Kraujospūdis labai sumažėjo 89,2% ligonių – nuo 162±17/93±8,3 mmHg iki 132±12/78±6 mmHg. Optimalų (<130/85 mmHg) AKS pasiekė 58,1% ligonių. Tyrimo metu nebuvo nė vieno edemos atvejo, o nepageidaujami su vazodilatacija susiję poveikiai pasireiškė tik 3 ligoniams (1,48%). Kreatinino koncentracija serume nepakito, tačiau per paskutinį vizitą nustatytas padidėjęs kreatinino klirensas (nuo 41,8+16 iki 45,8+18 ml/min.) (p=0,019). Taip pat sumažėjo cholesterolio koncentracija plazmoje: nuo 5,72+1,19 mmol/l iki 5,46+0,90 mmol/l (p=0,001).

Taigi lerkanidipinas veiksmingai sumažino sistolinį kraujospūdį LIN sergantiems pacien-tams, buvo gerai toleruojamas, be to, pastebėtas lipidų koncentraciją plazmoje mažinantis vaisto poveikis ir nustatytas teigiamas lerkanidipino poveikis inkstų funkcijai (pagerėjo kreatinino klirensas).

 

Apibendrinimas

Kalcio kanalų blokatoriai yra labai hete-rogeniška vaistų nuo hipertenzijos klasė. Klini-kiniuose tyrimuose nustatyta, kad lipofiliniaidihidropiridininiai KKB ne tik efektyviai ma-žina arterinį kraujo spaudimą, bet ir gerina endotelio funkciją, lėtina aterosklerozės pro-gresavimą, apsaugo inkstus. Tačiau nebuvo aiškūs KKB veikimo ląsteliniai ir molekuliniai mechanizmai, nulemiantys šį poveikį. Atlikus tyrimą nustatyta, kad labai lipofiliškastrečioskartos dKKB lerkanidipinas apsaugo nuo angiotenzino II sukelto inkstų pažeidimo ir pagerina išgyvenamumą, sumažindamas audinių uždegimą ir fibrozę.Šiasteigiamassavybes nulemia svarbūs intraląsteliniai veiki-mo mechanizmai: sumažėjęs PKC aktyvinimas ir poveikis asimetrinio dimetilarginino bei jį metabolizuojančio fermento aktyvumui. Šios lerkanidipino savybės praplečia vaisto prutaikymą klinikinėje praktikoje, kai norima apsaugoti pacientą nuo inkstų ir kitų organų pažeidimo bei aterosklerozės. Inkstus apsau-gantį lerkanidipino poveikį patvirtino klinikinis ZAFRA tyrimas, kuriame dalyvavo LIN sergantys pacientai. Lerkanidipinas pagerino jų kreatinino klirensą.

 

Parengė gyd. E. Rinkūnienė