Įvadas

Metabolinis sindromas yra daugelio širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnys − pirmtakas, nulemiantis ilgalaikes nepalankias jų pasekmes. Iš tikrųjų, hipertenzija ir metaboliniu sindromu sergantys asmenys priklauso didelės širdies ir kraujagyslių ligų komplikacijų rizikos grupei. Siekiant pagerinti prognozę, minėtai pacientų populiacijai labai svarbu tinkamai kontroliuoti arterinį kraujospūdį. Deja, klinikinėje praktikoje tik nedidelei hipertenzija ir metaboliniu sindromu sergančių pacientų daliai pavyksta pasiekti tikslinį kraujospūdį. Iš dalies tokius rezultatus galima paaiškinti tuo, kad dažnai pacientai
blogai laikosi gydytojo nurodymų. Suprantama, kad viena svarbiausių pacientų „nedrausmingumo” vartojant paskirtus vaistus priežasčių − nepageidaujami kraujospūdį mažinančių medikamentų poveikiai. Metaboliniu sindromu ir hipertenzija sergantiems pacientams, siekiant tikslinio kraujospūdžio, dažniausiai skiriama keletas vaistų, − tai savo ruožtu didina nepageidaujamų poveikių riziką, todėl vaistai tampa labai svarbiu veiksniu, lemiančiu prastą gydymo nurodymų laikymąsi.

Kalcio kanalų blokatoriai (KKB) plačiai vartojami arterinei hipertenzijai gydyti. Lerkanidipinas yra labai lipofiliškastrečioskartosdihidropiridininisKKB,kurio veiksmingumas įrodytas nepalyginamaisiais ir palyginamaisiais klinikiniais tyrimais. Lerkanidipino monoterapija, palyginti su kitais dihidropiridininiais KKB, yra gerai toleruojama gydant lengvą ir vidutinio sunkumo arterinę hipertenziją.

Vis dėlto daugelyje minėtų klinikinių tyrimų vertintas vidutinės šio vaisto dozės veiksmingumas ir toleravimas, o siekiant metaboliniu sindromu sergantiems pacientams tikslinio kraujospūdžio dažnai tenka ne tik skirti keletą vaistų, bet ir didinti jų dozes.

TOLERANCE (TOlerabilidad de LERcanidipino 20 mg frente a Amlodipino y Nifedipino en CondicionEs normales) tyrimo metu palygintas didelės lerkanidipino dozės (20 mg/d.) ir kitų dihidropiridininių KKB toleravimas, ypatingą dėmesį skiriant vazodilatacijos sąlygotiems nepageidaujamiems poveikiams.


Trumpa TOLERANCE tyrimo charakteristika

TOLERANCE - tai stebimasis daugiacentris tyrimas, atliktas pirminės sveikatos priežiūros centruose visoje Ispanijoje. Jame dalyvavo ambulatoriškai gydomi abiejų lyčių pacientai nuo 18 metų, kurių pirminė arterinė hipertenzija buvo gydyta mažiausiai
1 mėnesį mažomis dozėmis, skiriant 10 mg/d. lerkanidipino, 5 mg/d. amlodipino arba 30 mg/d. nifedipino GITS (gastrointestinė terapinė sistema). Dėl nekontroliuojamos hipertenzijos, minėtų preparatų dozės buvo padidintos atitinkamai iki 20, 10 ir 60 mg per dieną. Kurį kalcio kanalų blokatorių skirti, nuspręsdavo gydytojas. Tyrimą siekta atlikti kuo panašesnėmis sąlygomis į realų gyvenimą, todėl, jei tikslinis kraujospūdis vis tiek nebūdavo pasiekiamas, tyrėjai galėjo papildomai skirti kitą kraujospūdį mažinantį vaistą. Nepageidaujami vaistų poveikiai registruoti pranešus patiems pacientams arba išaiškinus su specialiu 16 dalių klausimynu.

Pagrindinis tyrimo tikslas − įvertinti kulkšnelių edemos ir kitų vazodilatacijos sąlygotų nepageidaujamų poveikių dažnį, remiantis naudoto klausimyno duomenimis. Antrinis tikslas - įvertinti nepageidaujamų poveikių dažnį, remiantis pačių pacientų pranešimais, tinkamai kontroliuojamo kraujospūdžio dažnį ir nustatyti, kokia dalis pacientų gerai laikėsi gydytojų nurodymų.

 

Rezultatai

TOLERANCE tyrime dalyvavo 650 pacientų. 337 pacientai (52 proc.) atitiko metabolinio sindromo kriterijus, iš jų 233 (69,1 proc.) vartojo lerkanidipino ir 104 (30,9 proc.) amlodipino arba nifedipino GITS. Demografiniairodikliai, dislipidemijos, nutukimodažnis ar širdies ir kraujagyslių ligų anamnezės duomenys grupėse reikšmingai nesiskyrė kaip ir papildomai
vartoti vaistai nuo hipertenzijos (1 lentelė).

Kraujospūdžio pokyčiai pateikiami 2 lentelėje. Gydant didelėmis dozėmis, kiekvienoje grupėje nustatytas statistiškai reikšmingas kraujospūdžio sumažėjimas, palyginti su tyrimo pradžia, kai buvo vartojamos mažos dozės. Tačiau reikšmingų kraujospūdžio skirtumų, lyginant skirtingų KKB grupes, nenustatyta. Adekvačiai (iki tikslinio) sumažinti kraujospūdį pavyko 41,4 proc. lerkanidinino ir 35,0 proc. amlodipino (nifedipino) grupės pacientams (skirtumas statistiškai nereikšmingas). Reikšmingų biocheminių tyrimų pokyčių abiejose grupėse nenustatyta.

Vertinant nepageidaujamų poveikių dažnį specialiu klausimynu, nustatyta, kad didelių lerkanidipino dozių grupėje jų buvo daug mažiau, palyginti su amlodipino /nifedipino GITS grupe (p=0.003). Tai pasakytina apie kulkšnelių edemą (p=0,007), veido paraudimą (p<0,001), galvos skausmą (p=0,002), patinimus (p<0,001), nuovargį (p=0,01), širdies plakimą (p=0,006), vidurių užkietėjimą ar viduriavimą (p=0,005), seksualinę disfunkciją (p=0,004), odos paraudimą (p=0,001).
 

1 lentelė. Papildomai skirti vaistai hipertenzijai gydyti.

Vaistų grupė Lerkanidipino grupėje (%) Amlodipino /nifedipino grupėje (%) p reikšmė
Diuretikai 24,0 23,1 SN
ARB 16,3 20,2 SN
AKFI 11,6 17,3 SN
β adrenoblokatoriai 5,2 7,7 SN
Alfa adrenoblokatoriai 3,4 3,9 SN
Kiti 0,9 1,0 SN

ARB − angiotenzino receptorių blokatoriai; AKFI − angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai; SN − skirtumas statistiškai nereikšmingas.

2 lentelė. Kraujospūdis ir širdies susitraukimų dažnis tyrimo metu.
 

Rodiklis Mažos vaistų dozės Didelės vaistų dozės  
Lerkanidipinas Amlodipinas /nifedi-pinas GITS p* Lerkanidipinas
Amlodipinas /nifedipinas
GITS
p** p***
SKS 157,9±14,0 157,8±10,4 SN 144,4±12,9 145,0±11,4 SN <0,05
DKS 92,7±6,7 92,4±7,3 SN 83,3±6,4 84,5±7,1 SN <0,05
ŠSD 78,7±8,2 78,5±7,1 SN 77,1±7,6 77,2±7,8 SN SN

p* − mažų dozių lerkanidipino ir amlodipino /nifedipino GITS grupių skirtumas.
p** − didelių dozių lerkanidipino ir amlodipino /nifedipino grupių skirtumas.
p*** − didelių ir mažų dozių grupių skirtumas.
ŠKS − sistolinis kraujo spaudimas (mm Hg); DKS − diastolinis kraujo spaudimas (mm Hg);
ŠSD − širdies susitraukimų dažnis (k./min.).

 

1 pav. Su vazodilatacija susijusių nepageidaujamų poveikių dažnis gydymo grupėse*.

Lerkanidipino toleravimas skiriant 20 mg dozę hipertenzijai gydyti

 *Visais atvejais skirtumas statistiškai reikšmingas (p<0,01).

 

Mažesnis nepageidaujamų poveikių dažnis (p=0,02) nustatytas ir gydant mažomis preparatų dozėmis.

Gydant 20 mg/d. lerkanidipino doze buvo reikšmingai mažiau (p<0,01) su vazodilatacija susijusių nepageidaujamų poveikių: kulkšnelių edemos santykinė rizika, vartojant lerkanidipino, sumažėjo 23,1 proc, patinimų − 39 proc, karščio pylimo − 38,7 proc, galvos skausmo −35 proc, palyginti su amlodipino /nifedipino GITS grupe (1 pav.).

Taip pat nustatyta, kad vartojant lerkanidipino daugiausia nepageidaujamų poveikių buvo lengvi, o amlodipino /nifedipino GITS − vidutinio sunkumo.

Vertinant tai, kaip pacientai laikėsi gydymo nurodymų, didelio grupių skirtumo nenustatyta (93,7 proc. lerkanidipino ir 92,7 proc. amlodipino /nifedipino GITS grupėse). Tačiau, siekiant tikslinio kraujospūdžio, gydytojams žymiai dažniau tekdavo keisti gydymo režimą pacientams, kurie vartojo amlodipino /nifedipino GITS lerkanidipino grupėje gydymas nebuvo keičiamas 91,5 proc. pacientų, amlodipino /nifedipino GITS grupėje - 55,9 proc. pacientų; p<0,001) (2 pav.).

 

2 pav. Pacientų, tęsusių gydymą paskirtais vaistais, dalis

Lerkanidipino toleravimas skiriant 20 mg dozę hipertenzijai gydyti

 

Aptarimas

Metabolinis sindromas yra labai dažnas sutrikimas hipertenzija sergantiems pacientams. Tyrimų duomenimis, jis nustatomas apie 20 proc. visos Vakarų populiacijos ir maždaug pusei sergančiųjų arterine hipertenzija. Paskutinėse Europos hipertenzijos
gydymo gairėse teigiama, kad būtina intensyviai gydyti metaboliniu sindromu sergančius pacientus. Pagrindinis hipertenzijos gydymo tikslas metaboliniu sindromu sergantiems pacientams yra pasiekti adekvačią kraujospūdžio kontrolę ir sumažinti
bendrą širdies ir kraujagyslių ligų riziką. Pastarųjų metų tyrimai rodo, kad sunku užtikrinti norimą kraujospūdžio kontrolę, pavyzdžiui, Ispanijoje vos 15 proc. hipertenzija ir metaboliniu sindromu sergančių pacientų kraujospūdis kontroliuojamas gerai. TOLERANCE tyrimo metu nustatyta, kad tikslinį kraujospūdį galima pasiekti daugiau nei 30 proc. pacientų. Ypač geri rezultatai gauti 20 mg/d. skiriamo lerkanidipino grupėje.

Yra žinoma, kad gydymo vaistais nuo hipertenzijos sėkmė priklauso ne tik nuo jų sugebėjimo veiksmingai mažinti arterinį kraujospūdį, bet ir nuo gero toleravimo − jei vaistas gerai toleruojamas, tai pacientai geriau laikysis gydymo nurodymų ir kraujospūdžio kontrolės tikimybė bus didesnė.

Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad dihidropiridininiai KKB yra veiksmingi vaistai hipertenzijai gydyti, tačiau kartais jų vartojimą riboja nepageidaujami poveikiai. Svarbiausias šios vaistų klasės nepageidaujamas poveikis, susijęs su vazodilatacija, yra kulkšnelių edema. Tačiau skirtingi KKB toleruojami nevienodai gerai. Lerkanidipinas yra labai lipofiliškas trečios kartos KKB, kurio kraujospūdį mažinantis poveikis pasireiškia plečiant periferines kraujagysles ir mažinant bendrą kraujagyslių pasipriešinimą. Preparatas pasižymi laipsniška veikimo pradžia − tai padeda išvengti efleksinėstachikardijos,būdingoskitiems dihidropiridininiams KKB.

TOLERANCE tyrimo metu nustatyta, kad su vazodilatacija susijusių nepageidaujamų poveikių, įskaitant kulkšnelių edemą, 20 mg/d. dozės lerkanidipino grupėje buvo daug mažiau nei amlodipino /nifedipino GITS grupėje. Kadangi kraujospūdžio
sumažėjimas ir hipertenzijos kontrolės dažnis abiejose grupėse buvo panašūs, geresnį lerkanidipino toleravimą galima paaiškinti būtent mažesniu jo nepageidaujamu poveikiu. Visose grupėse, padidinus preparatų dozes, padaugėjo ir nuo vazodilatacijos priklausomų nepageidaujamų poveikių dažnis. Tai leidžia teigti, kad nepageidaujamas poveikis priklauso nuo dozės. Manoma, kad dihidropiridininių KKB sukeliama vazodilatacinė edema, atsiranda padidėjus kapiliarų hidrostatiniam
slėgiui, dėl to vyksta skysčių filtracijaiškraujagyslių į intersticiumą. Kalcio kanalų blokatoriai skatina išsiplėsti prieškapiliarines kraujagysles − arterioles, tačiau dėl sukeliamos refleksinėssimpatinės aktyvacijos adekvačiai neišsiplečia postkapiliarinės kraujagyslės − venulės. Į kapiliarus priteka daugiau kraujo nei spėja ištekėti, juose padidėja hidrostatinis slėgis ir skystis iš kraujagyslių patenka į aplinkinius audinius, sukeldamas edemą. Kita vertus, nustatyta, kad lerkanidipinas pasižymi skirtingu poveikiu norepinefrino kiekiui plazmoje ir mažesne simpatine aktyvacija, palyginti su kitais dihidropiridininiais KKB. Tai iš dalies gali paaiškinti mažesnį kulkšnelių edemos dažnį vartojant šį vaistą.

 

Apibendrinimas

Apibendrinant galima pasakyti, kad metaboliniu sindromu ir hipertenzija sergantiems pacientams skiriant dideles (20 mg/d.) lerkanidipino dozes, pasireiškė mažiau vazodilatacijos sąlygotų nepageidaujamų poveikių, palyginti su kitais dihidropiridininiais KKB. 20 mg/d. lerkanidipino dozė buvo toleruojama geriau nei atitinkamos didelės amlodipino ar nifedipino
GITS dozės.

 

Parengė R. Grybauskienė