Makrovaskulinės rizikos mažinimo pacientams, sergantiems aterogenine dislipidemija, įrodymų apžvalga: ataskaita ekspertų susirinkimo dėl gydymo fenofibrato ir statino deriniu

Įvadas

2014 metais lapkričio 10 dieną Paryžiuje įvy­ko Europos kardiovaskulinių ligų ir lipidų apykai­tos sutrikimų ekspertų susitikimas, skirtas aptarti aterogeninės dislipidemijos (AD) ir su ja susijusios makrovaskulinės rizikos supratimą. Susitikime pla­čiai diskutuota apie klinikinius įrodymus, grindžian­čius fenofibrato ir statino derinio vartojimą mažinant makrovaskulinę riziką pacientams, sergantiems AD. Šiame straipsnyje apžvelgiame dabartinį ekspertų supratimą atsižvelgiant į literatūrą, apžvalgas ir svar­biausius klausimus, aptartus susitikime.

Dabartinis AD, kardiovaskulinės rizikos ir pirmos eilės gydymo statinais supratimas  AD

AD – tai bendrų trigliceridų (TG) ir labai mažo tankio lipoproteinų (LMTL) trigliceridų kiekio pa­didėjimas, didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL-ch) kiekio sumažėjimas ir mažo tankio lipo­proteinų cholesterolio (MTL-ch) normalus arba ne­daug padidėjęs kiekis kraujyje (1 lentelė) (1–4). Ser­gant AD, MTL dalelės yra mažesnės ir tankesnės, todėl pasižymi didesniu aterogeniniu potencialu (5).

AD paplitimas tirtas Tarptautinėje dislipidemi­jos studijoje, į kurią Europoje ir Kanadoje įtraukti 22 063 statinais gydomi pacientai, sergantys ir ne­sergantys cukriniu diabetu (CD) (6). Atlikus tyri­mą, paaiškėjo, kad tiriamiesiems, nepaisant statinų vartojimo, išliko padidėjusi TG ir / ar maža DTL-ch koncentracija kraujyje. AD dažniausiai yra nepilnai gydoma ir nekontroliuojama, jos patofiziologijos su­pratimas yra ribotas, todėl reikia tolesnių tyrimų (7).

Lipidų sutrikimai ir makrovaskulinė rizika

Epidemiologiniais duomenimis yra patvirtintas reikšmingas ryšys tarp padidėjusios MTL-ch kon­centracijos ir išaugusios širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) rizikos (8, 9). Suprasti MTL-ch tiesioginį poveikį ŠKL rizikai yra lengviau nei DTL-ch ir TG įtaką ŠKL rizikai. DTL, kitaip nei MTL, atsižvel­giant į fiziochemines savybes, dydį, formą, tankį, apolipoproteinų sudėtį, paviršiaus įtampą, yra la­bai heterogeninis, tai atspindi įvairias DTL funkci­jas (10). DTL pasižymi antioksidaciniu, antiužde­giminiu, ląsteles apsaugančiu, vazodilataciniu, anti­infekciniu ir imunomoduliuojamuoju poveikiu (11). DTL dalelės gali pagerinti gliukozės metabolizmą (12), todėl yra susijusios su 2 tipo CD išsivysty­mu (13, 14). DTL-ch (kartu ir TG) koncentracija gali padėti įvertinti liekamąją ŠKL riziką statinais gydomiems pacientams, kuriems nustatyta nedide­lė MTL-ch koncentracija, bet dėl padidėjusios TG koncentracijos ir / ar mažos DTL-ch koncentracijos vis tiek turi padidėjusią KV įvykių riziką. Dviejų metaanalizių duomenimis, statinus vartojantys pa­cientai, kuriems nustatyta maža DTL-ch koncen­tracija (≤0,9 mmol/l), dažniau patyrė didžiuosius KV įvykius negu pacientai, kurių DTL-ch kon­centracija buvo >1,1 mmol/l (15, 16). Nors maža DTL-ch koncentracija yra susijusi su padidėjusia KV rizika, reikia atsižvelgti ir į DTL-ch metabo­linį ryšį su kitais papildomais rizikos veiksniais, pavyzdžiui, MTL-ch ir TG koncentracija. Mažos DTL-ch ir didelės TG koncentracijos paplitimas buvo tirtas įvairiose studijose tarp pacientų, ku­riems patvirtinta ŠKL ir nustatyta AD, kaip poten­cialaus KV rizikos veiksnio, svarba (17, 18).

Duo­menys iš tyrimų PROVE IT-TIMI 22 (angl. Pra­vastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction), ACCORD-Lipid (angl. Action to Control Cardio vascular Risk in Diabetes), IDEAL (angl. Incre­mental Decrease in End Points through Aggres­sive Lipid Lowering) ir TNT (angl. Treating to New Targets) atskleidė, kad padidėjęs TG kiekis yra susijęs su didesniu mirštamumu ir pagrindinių KV įvykių paplitimu (19, 20). Taip pat duomenys iš minėtų pagrindinių klinikinių studijų rodo, kad deriniai, kuriuos sudaro padidėjusi MTL-ch kar­tu su padidėjusia TG koncentracija (PROVE IT-TIMI 22) arba maža DTL-ch kartu su padidėju­sia TG koncentracija (ACCORD-Lipid), yra su­sijusios su didžiausia pagrindinių KV įvykių rizi­ka (20, 21). Tyrime ACCORD-Lipid didžiųjų KV įvykių paplitimas tarp pacientų, kuriems nustatyta AD (apibūdinama kaip padidėjusi TG koncentracija (≥2,3 mmol/l) ir sumažėjusi DTL-ch koncentraci­ja (≤0,9 mmol/l)), buvo 71 proc. didesnis nei tarp pacientų, kuriems AD nebuvo nustatyta (21). 7 kli­nikinių tyrimų metaanalizė, kurioje 3 437 išemine širdies liga (IŠL) sergantiems pacientams buvo at­liktas intrakraujagyslinis ultragarsinis tyrimas, at­skleidė, kad net pasiekus tikslinę MTL-ch koncen­traciją ≤1,8 mmol/l, daugiau nei 20 proc. pacien­tų ir toliau išliko plokštelių didėjimas (22).

Šiems pacientams nustatyta padidėjusi TG ir apolipopro­teino B koncentracija, o tai rodytų, kad norint už­kirsti kelią IŠL, reikia kontroliuoti ne tik MTL-ch koncentraciją (22). Vienos iš Framinghamo studi­jų duomenimis, kartu padidėjusi MTL-ch koncen­tracija (>3,4 mmol/l), maža DTL-ch koncentraci­ja (<1,0 mmol/l) bei padidėjusi TG koncentracija (>1,7 mmol/l), neskaitant izoliuotos hipertriglice­ridemijos, didina ŠKL riziką (23). Tyrimo PROVE IT-TIMI 22 duomenimis, tarp pacientų, kuriems pavyko pasiekti tikslinę MTL-ch koncentraciją (<1,8 mmol/l), tie, kuriems nustatyta maža TG kon­centracija (<1,7 mmol/l), pasiekė santykinai dides­nį ŠKL rizikos sumažėjimą negu pacientai, kurių TG koncentracija buvo ≥1,7 mmol/l (atitinkamai –28 proc. ir –16 proc.) (20). Taip pat didesnė TG koncentracija buvo susijusi su reikšmingai dides­ne mirties, miokardo infarkto rizika ir ūminio ko­ronarinio sindromo (ŪKS) pasikartojimo tikimybe (p<0,001). Tyrimų Dal-OUTCOMES ir MIRACL (angl. Myocardial Ischemia Reduction with Acute Cholesterol Lowering) metaanalizės duomenimis (tyrimuose dalyvavo atitinkamai 15 817 ir 1 501 statinais gydomas pacientas, sergantis ŪKS), pa­didėjusi TG koncentracija buvo susijusi su dides­ne trumpalaike ir ilgalaike ŪKS rizika (24). Atsi­žvelgiant į visus klinikinius įrodymus, galima teig­ti, kad padidėjusi TG koncentracija yra neabejoti­nas KV įvykių rizikos veiksnys (25).

Tyrimų duomenimis, mažesnė DTL-ch koncen­tracija didina KŠL ir išeminio insulto riziką (26). Tyrime TNT nustatyta, kad DTL-ch koncentracija yra 5 metų didžiųjų KV įvykių prognozinis veiks­nys, nepaisant pasiektos tikslinės MTL-ch koncen­tracijos (<1,8 mmol/l) (27). Tyrime ACCORD-Lipid nustatytas reikšmingai didesnis TG koncentracijos sumažėjimas pacientams, kurie vartojo statinus su fenofibratu, palyginti su pa­cientais, kurie vartojo tik statinus (p=0,008) (28).

Ne-DTL-ch koncentracija pagal Europos ate­rosklerozės draugijos (EAD) / Europos kardiolo­gų draugijos (EKD) rekomendacijas yra antraeilis dislipidemijų gydymo taikinys. Rekomenduoja­ma ne-DTL-ch koncentracija yra 0,8 mmol/l di­desnė negu pagal paciento riziką nustatyta tiks­linė MTL-ch koncentracija (9). Manoma, kad pa­cientams, kuriems nustatyta hipertrigliceridemija kartu su CD, metaboliniu sindromu ar lėtine inks­tų liga, ne-DTL-ch geriau atspindi KV riziką, nei MTL-ch. Antraeilių taikinių optimizacija galėtų būti svarstoma labai didelės KV rizikos pacientams, kai pavyksta pasiekti tikslinę MTL-ch koncentraciją: jeigu naudojama ne-DTL-ch koncentracija, tikslinės koncentracijos turėtų būti <2,6 mmol/l (pacientams, sergantiems 2 tipo CD ir ŠKL ar lėtine inkstų liga ir vyresniems nei 40 metų, kurie neserga ŠKL, bet turi bent 1 papildomą ŠKL rizikos veiksnį ar nusta­tytą organų taikinių pažeidimą) ir <3,3 mmol/l vi­siems pacientams, kurie serga 2 tipo CD. Metaa­nalizės, kurioje tirtos 8 studijos su 62 154 statinais gydytais pacientais, duomenimis, pacientai, kurie pasiekė tikslinę MTL-ch koncentraciją, bet nepa­siekė tikslinės ne-DTL-ch koncentracijos, turėjo 32 proc. didesnę KV įvykių riziką, palyginti su pacientais, kurie pasiekė MTL-ch ir ne-DTL-ch tikslines koncentracijas (29). Šis radinys galėtų būti paaiškintas nestabilių aterosklerozinių plokš­telių buvimu, žinant, kad ne-DTL-ch geriau pro­gnozuoja plokštelių uždegimą nei MTL-ch (30), kas taip pat įrodyta Bayturano ir kolegų atliktoje metaanalizėje (22).

 

Lipidų sutrikimai ir mikrovaskulinė rizika

2 tipo CD sergančių pacientų gydymas dau­giausiai buvo koncentruotas ties makrovaskuli­nių komplikacijų, t. y. ŠKL dėl aterosklerozės, prevencija. Dabartiniai duomenys pabrėžia mi­krovaskulinių komplikacijų, t. y. diabetinės re­tinopatijos, nefropatijos ir neuropatijos, preven­cijos svarbą (31–37). Keli išsamūs tyrimai išryš­kino AD, kaip svarbų makrovaskulinių ir mikro­vaskulinių komplikacijų rizikos veiksnį, 2 tipo CD sergantiems pacientams, kurie gauna geriau­sią ŠKL prevencijai skirtą priežiūrą, kurios vie­na sudedamųjų dalių – intensyvus gydymas sta­tinais (38–41). Pavyzdžiui, Veronos diabeto stu­dijoje, į kurią buvo įtraukti 979 pacientai, sergantys 2 tipo CD, padidėjęs TG / DTL-ch santykis padidi­no diabetinės retinopatijos ir nefropatijos išsi­vystymo riziką (42). Šis ryšys nepriklausė nuo kitų veiksnių, t. y. glikuoto hemoblogino, arteri­nio kraujo spaudimo, MTL-ch koncentracijos, al­buminurijos, CD trukmės ir kūno masės indekso (KMI). Tyrime ADVANCE (angl. Action in Dia­betes and Vascular disease: preterAx and diami­croN-MR Controlled Evaluation) taip pat nustatyta, kad maža DTL-ch koncentracija leido prognozuoti dažnesnį albuminurijos išsivystymą, tačiau sąsa­jos tarp mažos DTL-ch koncentracijos ir diabe­tinės retinopatijos rizikos nebuvo nustatyta (43).

AD vaidmuo nustatant mikrovaskulinę riziką buvo sustiprintas tyrimo REALIST (angl. REsidu­Al risk, LIpids and Standard Therapies) rezultatais. Tyrimas atliktas 13 valstybių, jame dalyvavo 2 535 pacientai, sergantys 2 tipo CD, kuriems nustatyta di­abetinė nefropatija, diabetinė retinopatija arba abi komplikacijos, ir 3 683 kontrolinės grupės pacientai (44). Padidėjusi TG koncentracija ir maža DTL-ch koncentracija buvo reikšmingai ir nepriklausomai susijusios su diabetinėmis mikrovaskulinėmis kom­plikacijomis, t. y. diabetine nefropatija, o ryšys su diabetine retinopatija nebuvo toks tvirtas.

 

Dislipidemijos ir kardiovaskulinės rizikos pirmos eilės gydymas

Atliktais pirminės ir antrinės KŠL prevencijos tyrimais įrodyta, kad maža MTL-ch koncentracija, pasiekta daugiausiai intensyvia statinų terapija, yra susijusi su retesniais KŠL įvykiais (45–48). Choles­terolio gydymo tyrėjų (CGT) grupė atlikusi meta­analizę nustatė, kad MTL-ch koncentracijos suma­žinimas 1 mmol/l gydant statinais ne tik sumaži­na 5 metų pagrindinių kraujagyslinių įvykių dažnį 21 proc., bet kartu sumažina ir mirties dėl bet kokios priežasties bei mirties dėl kraujagyslių ligų ir KŠL riziką (15). Taip pat kitoje CGT atliktoje metaana­lizėje, į kurią įtraukta 14 atsitiktinės imties statinų tyrimų su 18 686 pacientais, sergančiais 2 tipo CD, nustatyta, kad kaskart sumažinus MTL-ch koncen­traciją 1 mmol/l, reikšmingai sumažėja mirštamu­mas (–9 proc., p=0,02), mirštamumas dėl krauja­gyslių ligų (–13 proc., p=0,008), miokardo infark­to dažnis ar koronarinis mirštamumas (–22 proc., p<0,0001) ir insulto dažnis (–21 proc., p=0,0002) (16). Vis dėlto pacientai, vartojantys statinus, vis tiek gali turėti padidėjusią liekamąją KV įvykių ri­ziką, priklausomai nuo jų lipidų profilio. Kelių tyri­mų duomenimis, AD yra svarbus modifikuojamasis liekamosios KV rizikos veiksnys, ypač pacientams, turintiems padidėjusį atsparumą insulinui (39, 49).

Remiantis turimais duomenimis, galima kito­kia lipidus mažinanti gydymo strategija nei statinų monoterapija pacientams, sergantiems AD (50). Ši strategija yra panaši į antihipertenzinį gydymą, ku­ris evoliucionavo nuo monoterapijos iki 2, 3 ar net 4 vaistų, pasižyminčių skirtingais veikimo mechaniz­mais arteriniam kraujo spaudimui mažinti, derinių.

 

Fenofibrato, kaip papildomo medikamento prie statinų, vaidmuo mažinant KV riziką

 

Fenofibratas ir sumažėjusi makrovaskulinių įvykių rizika

Fenofibratas yra peroksisomų proliferatorių ak­tyvuojamų receptorių alfa (PPARα) agonistas, kuris pasižymi įvairiu lipidus modifikuojančiu poveikiu (51). Fenofibratas mažina TG koncentraciją, didina DTL-ch koncentraciją ir mažina MTL dalelių kie­kį. Keliuose tyrimuose įrodyta gydymo fenofibra­to ir statino deriniu klinikinė nauda. Atsitiktinės im­ties, dvigubai aklame 18 savaičių trukmės tyrime SA­FARI (angl. Simvastatin plus Fenofibrate for Combi­ned Hyperlipidemia) dalyvavo 618 pacientų, sergan­čių mišria hiperlipidemija (TG koncentracija ≥1,7 ir

≤5,6 mmol/l, MTL-ch koncentracija >3,4 mmol/l). Tyrime nustatyta, kad fenofibrato ir simvastatino de­rinys labai pagerino lipoproteinų profilį (TG, MTL-ch, DTL-ch, bendrąjį cholesterolį, ne-DTL-ch, apolipo­proteiną B ir apolipoproteiną A-I, p<0,001), paly­ginti su simvastatino monoterapija (52).

Tyrime ACCORD, kuriame dalyvavo 10 251 paci­entas, sergantis 2 tipo CD ir turintis didelę KV riziką, atsitiktinai paskirtas į intensyviosios glikemijos kon­trolės grupę arba į standartinio gydymo grupę. Dalis pacientų buvo įtraukti į tyrimą ACCORD-Lipid ir at­sitiktinai atrinkti vartoti simvastatiną kartu su fenofi­bratu arba placebu (1 pav.) (21, 53). Tyrimo vertinamo­ji baigtis (pirmas įvykęs didysis KV įvykis, įskaitant miokardo infarktą, insultą ar mirtį dėl KV priežasties) nebuvo pasiekta, nustatytas nereikšmingas 8 proc. san­tykinės rizikos sumažėjimas fenofibrato ir simvastatino derinio grupėje, palyginti su simvastatino monoterapi­ja. TG koncentracijos mediana tyrimo pradžioje buvo 1,8 mmol/l. Tačiau subgrupės, į kurią įtraukti pacientai, kuriems nustatyta AD (TG koncentracija ≥2,3 mmol/l ir DTL-ch koncentracija ≤0,9 mmol/l), analizė atsklei­dė, kad gydymas fenofibrato ir simvastatino deriniu 31 proc. sumažino KV mirties, MI ir insulto santyki­nę riziką, p=0,032 (21, 54). Fenofibratas reikšmingai nesumažino KV įvykių bendroje populiacijoje, kurio­je bendroji TG koncentracija tyrimo pradžioje nebuvo padidėjusi, tačiau reikšmingai sumažino KV įvykių ri­ziką pacientams, sergantiems AD.

Tyrimo ACCORD-Lipid pacientų, kurie pasie­kė tikslinę MTL-ch koncentraciją, bet kuriems ne­pavyko pasiekti tikslinės ne-DTL-ch koncentracijos vartojant statinus, pogrupio analizė atskleidė, kad fenofibrato ir simvastatino derinys reikšmingai su­mažino KV įvykių dažnį, palyginti su simvastatino monoterapija (p=0,023) (54).

Daugiau įrodymų, pagrindžiančių klinikinę fi­bratų naudą pacientams, sergantiems AD, pateikė 5 placebu kontroliuotų tyrimų (ACCORD, FIELD, BIP (angl. Bezafi brate Infarction Prevention), HHS (angl. Helsinki Heart Study) ir VA-HIT (angl. Vete­rans Affairs HDL Intervention Trial)) metaanalizė. AD sergančiųjų pogrupį sudarė 4 726 pacientai. Nu­statyta, kad fibratų vartojimas buvo susijęs su koro­narinių įvykių rizikos sumažėjimu 35 proc. (šansų santykis 0,65; 95 proc. PI 0,54–0,78) (55).

Europos medicinos agentūra patvirtino feno­fibrato, kaip papildomos priemonės šalia dietos ir kitų nefarmakologinių gydymo būdų (pvz., mankš­ta, svorio mažinimas), vartojimą gydyti: ● sunkią hipertrigliceridemiją su sumažėjusia arba nesumažėjusia DTL-ch koncentracija; ● mišrią hiperlipidemiją, kai statinai kontraindi­kuotini ar netoleruojami; ● mišrią hiperlipidemiją didelės KV rizikos pa­cientams, skiriant derinyje su statinu, kai TG ir DTL-ch koncentracija nėra kontroliuojama statinų monoterapija (56).

Fenofibratas yra vienintelis fibratas, patvirtintas kaip papildomas gydymas, skiriant su statinu minė­tai pacientų grupei mišriai hiperlipidemijai gydyti.

 

Apibendrinimas

Remiantis turimais įrodymais, ekspertų grupė pasiekė bendrą sutarimą, kad pacientai, kuriems

nustatyta padidėjusi MTL-ch koncentracija, turi pa­didėjusią KV įvykių riziką, palyginti su pacientais, kurių MTL-ch koncentracija mažesnė. Taip pat pa­didėjusi TG koncentracija yra susijusi su didesne mirties ir didžiųjų KV įvykių rizika, kurią dar labiau didina kartu esantis MTL-ch koncentracijos padidė­jimas ar maža DTL-ch koncentracija.

Grupė pripažino, kad individualių rizikos veiks­nių kompleksiškumas ir tarpusavio santykių įvertini­mas yra labai svarbus vertinant ir mažinant KV rizi­ką. Nutarta, kad svarbu matuoti DTL-ch ir TG kon­centracijas. Taip pat svarbu atsižvelgti į skirtingas pacientų grupes. Nors padidėjusi TG koncentracija dažniausiai yra susijusi su maža DTL-ch koncentra­cija, kai kurie pacientai gali turėti tik mažą DTL-ch koncentraciją arba tik padidėjusią TG koncentraciją.

Grupė pritarė su epidemiologiniams duomenims, kurie rodo, kad ne-DTL-ch koncentracija yra pana­šus ar net geresnis KV rizikos vertinimo žymuo negu MTL-ch koncentracija.

Priimtas bendras sutarimas, kad tikslinės ne- DTL-ch koncentracijos pasiekimas turėtų būti pa­grindinis KV rizikos valdymo prioritetas pacien­tams, sergantiems AD. Apolipoproteinas B yra pats tiksliausias ir stabiliausias KV rizikos žymuo, tačiau ribotas prieinamumas yra pagrindinis barjeras pla­čiam kasdieniam naudojimui. Todėl ne-DTL-ch ir TG koncentracija laikomi praktiškesniais žymenimis KV rizikai įvertinti. Pastebėta, kad ne-DTL-ch kon­centracija, kaip antraeilis dislipidemijų gydymo tiks­las, gerai apibūdintas EAD / EKD gairėse (9), yra lengviau apskaičiuojamas, nebrangus, pateikia sta­bilų KV rizikos įvertinimą per tam tikrą laikotarpį.

Grupė pritarė, kad AD gydymas turėtų remtis dabartinėmis EAD / EKD gairėmis, didesnį dėme­sį skiriant didelės ir labai didelės KV įvykių rizikos pacientams (atsižvelgiant į padidėjusias ne-DTL-ch ir TG koncentracijas ir mažą DTL-ch koncentraci­ją) ir pacientams, kuriem metabolinio sindromo žy­menys yra išreikšti.

Nutarta, kad statinai gali sumažinti KV įvykių riziką visiems pacientams, tačiau pacientui specifiš­ki skirtumai pažymi individualizuoto požiūrio į KV rizikos valdymą svarbą. Keliuose klinikiniuose tyri­muose pastebėta, kad pasiekti dideles statinų dozes neretai būna iššūkis, todėl tikėtina, kad statinai ne­retai bus papildomi kitu lipidus mažinančiu vaistu.

Grupė pritarė, kad, atsižvelgiant į atliktų tyrimų saugumą ir klinikinius rezultatus, užtenka įrodymų pagrįsti statino ir kito lipidus mažinančio vaisto de­rinį. Fibratų ir sumažėjusios makrovaskulinių įvy­kių rizikos įrodymų apžvalga rodo, kad pacientai, kuriems nustatyta padidėjusi TG koncentracija kar­tu su maža DTL-ch koncentracija, tikriausiai pasieks klinikinę naudą vartodami fenofibrato ir statino deri­nį. Europos medicinos agentūra patvirtino fenofibra­tus mišriai hiperlipidemijai gydyti, esant didelei KV rizikai, kaip papildomą vaistą pridedant prie statino, kai TG ir DTL-ch koncentracija yra prastai kontro­liuojama (56).

Parengė gyd. Povilas Budrys

Parengta pagal Aguiar C, et al. A review o f the evidence on reducing macrovascular risk in patients with atherogenic dyslipidaemia: A report from an expert consensus meeting on the role of fenofibrate–statin combination therapy.

Šaltinis: „Internistas“ Nr.5