Metabolinis sindromas ir visavertis jo sudedamųjų sutrikimų gydymas

Dr. Eglė Sakalauskienė

Kauno m. Šilainių poliklinika

Metaboliniam sindromui (MS) keletą pastarųjų metų skiriama daug dėmesio. Nors aprašytas G. Reaven jau prieš keliolika metų, itin aktualus jis tapo, kai pasaulyje išplito nutukimo ir cukrinio diabeto (CD) epidemija.

Pats terminas sindromas nusako, kad tai nėra paprasčiausiai tyrimu patvirtinama diagnozė. Metabolinį sindromą sudaro keletas endogeninių rizikos veiksnių, kurie yra glaudžiai susiję tarpusavyje. Kiekvieno asmens rizikos veiksnių „rinkinys“ gali būti skirtingas, bet visi jie tiesiogiai skatina aterosklerozės, kuri žaloja širdies ir kraujagyslių sistemą, vystymąsi.

Kodėl klinikinėje praktikoje svarbu atpažinti metabolinį sindromą

Nustačius MS galima atskirti tuos asmenis, kuriems labai padidėjusi aterosklerozinės ligos bei 2 tipo cukrinio diabeto rizika. MS gydymo tikslas – sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) riziką ir apsaugoti nuo CD. Asmenis, sergančius CD, gydyti reikia intensyviau, nes jų ŠKL rizika keliskart didesnė.

MS diagnostikos kriterijus suformulavo net kelios medicinos organizacijos. Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) pagrindiniu rizikos veiksniu nurodė atsparumą insulinui, nes vyrauja nuomonė, jog būtent atsparumas insulinui yra pagrindinė MS priežastis. Todėl PSO apibrėžtyje gliukozės netoleravimo laipsnis yra būtinas kriterijus, o Nacionalinės cholesterolio mokymo programos III (NCEP ATP III) – nebūtinas. Pagal Tarptautinio diabeto fondo (IDF) apibrėžimą, būtinas diagnostinis kriterijus – pilvinis nutukimas (irgi stipriai susijęs su atsparumu insulinui). Kai yra pilvinis nutukimas, diagnozei patvirtinti pakanka dviejų papildomų veiksnių, išvardytų ATP III apibrėžime. ATP III kriterijus paprasta taikyti, tad klinikinėje praktikoje skaičiuojami sindromo požymiai, kurie būtinai turi būti tęstiniai.

MS apima net keletą metabolinių sutrikimų, bet svarbiausi keturi:

  • Pilvinis nutukimas (juosmens apimtis vyrų ≥ 102 cm, moterų ≥ 88 cm);
  • Arterinė hipertenzija (AH);
  • Sutrikęs gliukozės toleravimas (glikemija > 5,6 mmol/l arba cukrinis diabetas);
  • Aterogeninė dislipidemija (padidėjusi trigliceridų ir sumažėjusi didelio tankio lipoproteinų (DTL) cholesterolio koncentracija).

Metabolinių sutrikimų kilmė yra endogeninė, taigi suprantama, jog egzistuoja tam tikras ryšys tarp MS sudedamųjų sutrikimų. Renkantis bet kurio iš jų gydymą, svarbu, ar vaistas veikia ir kitus MS veiksnius, gretutines ligas: jei jų dar nėra – svarbu neišprovokuoti, jei yra – koreguoti ir nepabloginti.

Aktyviausiai gydoma arterinė hipertenzija. Statistika rodo, kad nekomplikuota (arba izoliuota) AH sudaro tik vieną ketvirtadalį atvejų, o kitiems trims ketvirtadaliams pacientų kartu būna dislipidemija (net 26 proc.), krūtinės angina, kairiojo skilvelio disfunkcija, išeminė širdies liga, CD, miokardo infarktas (MI), širdies nepakankamumas ar aritmijos (iki 20 proc.) [1].

Kaip antihipertenziniai vaistai gali paveikti kitus MS sudedamuosius sutrikimus? Atsakymą atskleis klinikinis atvejis.

Anamnezė:

  • Pacientas, vyriškis, 65 metų.
  • Dirba montuotoju.
  • Rūko apie 45 m.
  • Epizodiškai išmatuojamas padidėjęs AKS – ne nuolat vartoja losartano ir hidrochlortiazido sudėtinį vaistą.
  • Anksčiau gydytas simvastatinu – vartoti nenori, nes „vis tiek cholesterolis buvo per didelis“.
  • „Negerumas“ krūtinėje šaltame ore, paėjėjus.
  • Sirgęs inkstų liga.
  • Tėtis sirgo MI, mirė po pakartotinio insulto.

Objektyvūs duomenys:

  • Ūgis – 178 cm, svoris –115 kg (KMI – 35).
  • Pilvinis nutukimas (juosmens apimtis – 113 cm).
  • AKS – 160/98 mm Hg, ŠSD – 92 k./min.

Laboratorinių tyrimų rodmenys:

  • Gliukozė plazmoje – 6,7 mmol/l

        atliktas GTM: 2 taškas – 7,9 mmol/l;

  • Lipidograma:

        Bendrojo cholesteroli koncentracija – 8,5 mmol/l;

        MTL – 3,28;

        DTL – 0,8;

        TG – 5,6 mmol/l;

        padidėjęs šlapimo rūgšties kiekis kraujyje;

  • Šlapime – 30 mg/l baltymo
  • EKG – neženkliai nusileidęs ST segmentas po ėjimo mėginio.

Gydymas:

  • antiaterogeninė prediabetinė dieta;
  • hipertenzijai ir tachikardijai koreguoti – Tarka (trandolaprilum 2 mg /verapamilum 180 mg);
  • nuo dislipidemijos – Lipanthyl 200 mg;
  • rekomenduojama GTM kartoti kasmet, stebėti dėl podagros.

Kodėl gydymui pasirinkti būtent šie vaistai? Pacientui neabejotinai diagnozuojamas metabolinis sindromas: yra visi keturi pagrindiniai MS sudedamieji sutrikimai (nutukimas, AH, sutrikusi gliukozės apykaita, aterogeninė dislipidemija (maža DTL chol., didelė TG koncentracija), be to, mikroalbuminurija, tachikardija ir krūtinės angina. Taigi koreguoti vien kraujospūdį nepakanka, o būtina atsižvelgti į gretutines būkles, kurių eigai įtakos gali turėti antihipertenziniai vaistai. Arterinės hipertenzijos 2007 m. gydymo gairėse toliau išvardytais atvejais (esant MS, aterosklerozei, krūtinės anginai, mikroalbuminurijai) rekomenduojama skirti angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių (AKFI), kalcio kanalų blokatorių (KKB) [2].

Kas lėmė verapamilio ir trandolaprilio sudėtinio vaisto skyrimą? Ar Tarka atitinka antihipertenziniam vaistui keliamus reikalavimus? Norint gerai kontroliuoti AH dažniausiai reikalingas ne vienas vaistas. Labai svarbūs veiksniai – ilgas vaisto veikimas bei didelis duobės ir piko santykis, kas užtikrina tolygią AKS kontrolę ir vaistą galima vartoti vieną kartą per parą. Farmakokinetikos tyrimai rodo, kad trandolaprilisturi daugumą optimalaus antihipertenzinio vaisto savybių: didelį duobės ir piko santykį, ilgiausią skilimo pusperiodį, veikia ilgiau kaip 24 valandas, tad vartojamas kartą per dieną [3, 4, 6, 11]. Tai vienas iš dviejų tikrųjų vieną kartą per parą vartojamų AKFI. Kitus AKFI reikėtų vartoti 2 ar 3 kartus per parą. Trandolaprilioveiksmingumas koreguojant kraujospūdį įrodytas TRAIL tyrime, kuriame trims ketvirtadaliams tiriamųjų sistolinis AKS sumažėjo 21,5 mm Hg ir diastolinis – 11,9 mm Hg [5]. Verapamilis klinikinėje praktikoje vartojamas jau ilgiau kaip 30 metų, ir pakanka tyrimų įrodymų apie jo saugumą bei veiksmingumą: gydant AH (EVEREST H), sumažina mirtingumą 36 proc. po MI, kai nėra širdies nepakankamumo (DAVIT); esant stabiliai krūtinės anginai, lyginant su metoprololiu (APSIS); sumažina didžiųjų komplikacijų po PTCA (VESPA); regresuoja a. carotis aterosklerozės pažeidimai (VHAS) [9]. Trandolaprilio ir verapamilioderinys efektyviai sumažina kraujospūdį, viršijantį 160 mm Hg, o itin gerai – didesnį nei 180 mm Hg (sumažėja 58,6 mm Hg) [7]. Be to, verapamilissumažina širdies susitraukimų dažnį (ŠSD), jo variabilumą, mažiau didėja sistolinis AKS bei ŠSD streso atveju. Ši verapamiliosavybė įrodyta ,,Vamphyre“ tyrime, lyginant su kitu KKB amlodipinu. Nustatyta, kad gydant verapamiliuišsiskiria mažiau streso hormono norepinefrino, mažėja vyraujanti SNS įtaka AH, didesnis baro receptorių jautrumas, todėl naudinga jį skirti, kai AH lydi tachikardija [8]. Dažnas klausimas – o jei yra AH, bet ŠSD normalus, pavyzdžiui, 75 k./min. Tyrimų rezultatai rodo, jog, vartojant 240 mg verapamilio, ŠSD nuo 75 k./min. iki 69 k./min. Vadinasi, skirti Tarka pacientams, kurių širdies ritmas normalus, yra saugu.

Taigi, verapamilio ir trandolaprilio derinys patikimai mažina AKS ir pasižymi širdį apsaugančiu poveikiu. Tyrimuose nustatyta, kad ilgalaikis gydymas verapamiliu pagerina endotelio funkciją, o trandolaprilis – apsaugo mikrocirkuliaciją nuo struktūrinių pažeidimų [18]. Diuretikai ir beta adrenoblokatoriai mažina su AH susijusį bendrąjį mirtingumą ir mirštamumą, tačiau širdies ir kraujagyslių komplikacijų dažnumas sumažėja nedaug. Tai leidžia manyti, kad šie vaistai neigiamai veikia kitus ŠKL rizikos veiksnius (gliukozės metabolizmą ir lipidų profilį) [23].

Ar AH gydoma kitaip, kai gliukozės apykaita sutrikusi

Esant MS, CD rizika labai didelė. Todėl vaistas, skiriamas AH gydyti, kai yra ir gliukozės apykaitos sutrikimas, turi būti metaboliškai neutralus. Tyrimai rodo, kad didžiausia rizika susirgti CD yra tiems, kurie vartoja diuretikus (hidrochlortiazidą) ir beta adrenoblokatorius [10]. Kuo skiriasi verapamilio ir trandolaprilio bei losartano ir hidrochlortiazido sudėtinių vaistų poveikis glikemijai? STAR tyrime palygintas jų poveikis: AKS abiem vaistais koreguotas vienodai, bet gydytiems losartano ir hidrochlortiazido sudėtiniu vaistu gliukozės koncentracija kraujyje padidėjo (1,44 mmol/l), o labiausiai tiems, kurie vartojo maksimalią vaisto dozę. Vartojusiems Tarka, priešingai, gliukozės koncentracija net sumažėjo (-0,21 mmol/l) ir naujų CD atvejų nustatyta tris kartus mažiau [11].

Kodėl Tarka nedidina gliukozės koncentracijos? Gliukozės metabolizmą lemia riebaliniame audinyje gaminamas hormonas adiponektinas. Jis mažina gliukozės koncentraciją plazmoje, yra svarbus reguliuojant lipidų katabolizmą, t. y. laisvųjų riebalų rūgščių ir trigliceridų kiekį, sustiprina azoto oksido gamybą ir pagerina endotelio funkciją. Adiponektinas laikomas vienu stipriausių ir svariausių CD rizikos indikatorių, pasižymi antidiabetiniu, antiaterogeniniu ir uždegimą slopinančiu poveikiu [13, 14]. Trandolaprilis, o ypač Tarka, padidina adiponektino kiekį, todėl jį naudinga skirti asmenims, turintiems metabolizmo sutrikimų.

Ar naudingas AKFI ir KKB derinys sergant CD

STARLET tyrime stebėta, kaip Tarka veikia gliukozės koncentraciją gydant AH ir CD sergančius pacientus. Pavartojus vaisto, atliktas gliukozės toleravimo mėginys – net pusei asmenų, kurių gliukozės koncentracija tyrimo pradžioje buvo padidėjusi, padidėjimo neliko [26].

Ką klinikinėje praktikoje reiškia glikozilinto hemoglobino (HbA1c) padidėjimas 1 proc.? Tai sąlygoja bendrojo mirtingumo padidėjimą 29 proc., nuo IŠL – 44 proc., nuo ŠKL – 38 proc. Taigi, HbA1c – svarbus ne tik CD metabolinės kontrolės, bet ir ŠKL rizikos žymuo, o vaistai, padidinantys gliukozės koncentraciją kraujyje, blogina CD baigtis [27].TRAVEND tyrime AH ir 2 tipo CD sergančius pacientus gydant verapamilio ir trandolaprilio sudėtiniu vaistu HbA1c nepadidėjo, o gydant enalaprilio ir hidrochlortiazido – didėjo, nes glikemijos rodikliai blogėjo [31]. INVEST tyrime gydant Tarka CD sumažėjo 15 proc. [12]. Šie duomenys patvirtina, kad Tarka yra metaboliškai neutralus vaistas.

Klinikinių tyrimų rezultatai neretai būna geresni už pasiekiamus klinikinėje praktikoje. Pagrindinė priežastis – tyrimai trunka palyginti neilgai. Todėl svarbu, ar duomenys bus tokie patys gydant „įprastus“ pacientus. Ilgalaikio gydymo rezultatų tendencijas galima nuspėti pasitelkus statistinius prognozės metodus, kurie taikomi vertinant vaisto farmakoekonominį veiksmingumą. Pritaikius tokį modelį sergantiems 2 tipo CD, nustatyta, kad AH gydymas Tarka efektyvus ir gerina ŠKL ligų prognozę – ilgalaikis gydymas naudingas ne tik klinikiniu požiūriu, bet ir ekonomiškai [17].

Ar įmanomas optimalus aterogeninės dislipidemijos koregavimas

Dar vienas aptariamo paciento metabolinis sutrikimas – aterogeninė dislipidemija. Kaip nurodoma 2011 m. gydymo gairėse, didelės rizikos pacientai, kuriems MTL cholesterolio koncentracija sumažinta iki tikslinės, bet trigliceridų yra per didelė (≥ 1,7 mmol/l) ir/arba DTL cholesterolio – per maža (< 1,0 mmol/l), turi griežtai keisti gyvenseną. Atmetus antrines dislipidemijos priežastis, jei pacientas laikosi gydytojo nurodymų, bet trigliceridų koncentracija lieka padidėjusi, o DTL cholesterolio sumažėjusi, galima pridėti niaciną arba fibratą.Statino ir fibrato derinys efektyviau reguliuoja aterogeninę dislipidemiją, nes veikia skirtingais mechanizmais ir turi papildo vienas kito poveikį lipidams, todėl MTL, DTL cholesterolio ir trigliceridų koncentracijos koreguojamos geriau [19, 20].

Statinai labiausiai mažina MTL cholesterolio koncentraciją, jų poveikis trigliceridams ir DTL cholesteroliui silpnokas, mažai paveikia ir MTL cholesterolio smulkiųjų dalelių, kurios ypač aterogeniškos, pasiskirstymą. Fibratai, priešingai, šiuo požiūriu labai veiksmingi. Be to, jie didina apolipoproteino AI ir AII, mažina fibrinogeno ir plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorių (PAI)-1 [21]. Beje, pastarųjų metų tyrimų metaanalizės rodo, jog, vartojant statinus, nedaug, bet padidėja naujo CD rizika (9 proc.), o vartojant didelę dozę – 12 proc., lyginant su vidutine doze. Statinus vartojančioms pomenopauzės amžiaus moterims viename iš tyrimų ši riziką siekė net 48 proc. [28, 29, 30]. Statinų naudos, be abejonės, pranoksta riziką, statino ir fibrato derinys dar labiau sumažina. Fenofibratas yra pasirinktinis fibratas derinti su statinais. Lipanthyl skiriama papildyti nemedikamentinį gydymą (dieta, mankštą, svorio mažinimą) šiais atvejais:

    • Sunki hipertrigliceridemija, kai yra (arba ne) maža DTL cholesterolio koncentracija;
    • Mišri hiperlipidemija, kai statinų vartoti negalima arba jie netoleruojami;
    • Mišri hiperlipidemija, kai yra didelė ŠKL rizika ir tinkamai kontroliuoti trigliceridų ir DTL cholesterolio koncentracijų nepavyksta, kartu su statinais,

Pakanka įrodymų, kad statinai, veiksmingai reguliuodami MTL cholesterolio koncentraciją, mažina stambiųjų kraujagyslių komplikacijų riziką. Po gydymo statinais didžiųjų komplikacijų rizika sumažėja 22 proc., bet lieka net 78 proc. [16]. Tyrimų metaanalizės duomenimis, gydymas didelėmis statinų dozėmis sumažina absoliučiąją ŠKL komplikacijų riziką papildomai tik 0,8 proc., palyginti su mažomis. Taigi statinų indėlis labai svarbus, bet dažnu atveju nepakankamas.

Jei trigliceridų koncentracija yra 2,3 mmol/l ar didesnė ir DTL cholesterolio 0,4 mmol/l ar mažesnė, didžiųjų ŠKL komplikacijų rizika padidėja net 70 proc. ir yra beveik tokia kaip patyrus miokardo infarktą [22]. CD ligonių FIELD ir ACCORD-LIPID tyrimais įrodyta, kad fenofibratas ŠKL komplikacijų riziką jiems sumažina 27 proc., kai vartojamas vienas, 31 proc. – kai vartojamas kartu su simvastatinu [25].

Fenofibratas – pasaulyje dažniausiai vartojamas fibratas ir vienintelis, turintis indikaciją būti skiriamas kartu su statinu (nauja 2011 m. indikacija). Įrodyta, kad jis pagerina ne tik stambiųjų, bet ir smulkiųjų kraujagyslių ligų baigtis tiek vartojamas vienas, tiek derinamas. Tuo tarpu statinų tyrimais neįrodyta, kad jie apsaugo nuo diabetinių mikrovaskulinių komplikacijų.

2 tipo CD sergantiems ligoniams Lipanthyl sumažina ne tik diabetinės retinopatijos (kuri esti net iki net 44 proc. atvejų), bet ir kitų smulkiųjų kraujagyslių komplikacijų (nefropatijos, neuropatijos)riziką. Fenofibratas– vienintelis dislipdemijai gydyti skiriamas vaistas, kurio geba veiksmingai apsaugoti CD ligonių akis yra įrodyta, ypač lengvos ar vidutinio sunkumo retinopatijos atvejais [24]

Apibendrinimas

Optimaliai gydyti MS galima tik tuo atveju, kai atsižvelgiama į šiuos dalykus:

          Kaip vaistas veikia ŠKL rizikos veiksnius;

          Kaip antihipertenzinis vaistas paveiks gretutinių ligų eigą;

          Kokia vaisto veikimo trukmė – patogiau vartoti vieną kartą per dieną;

          Duobės ir piko santykio dydį – kuo didesnis, tuo geriau.

Ilgesnis nei 24 valandų veikimas bei didelis duobės ir piko santykis užtikrina ne tik AKS kontrolės tolygumą – geriau laikomasi ir gydymo režimo.

Verapamilio ir trandolaprilio derinio nauda gydant didelės rizikos AH:

  • Sinerginis poveikis AKS (AKFI + KKB);
  • Nėra nepageidaujamo metabolinio poveikio (AKFI + KKB);
  • Kardioprotekcija (AKFI + nedihidropiridininis KKB)
  • Nefroprotekcija (AKFI + nedihidropiridininis KKB)
  • Diabetikų apsauga (AKFI)
  • SNS aktyvumo ir ŠSD mažėjimas (nedihidropiridininis KKB)

Kiekvienas MS sudedamasis sutrikimas – reikšmingas, neatsiejamas vienas nuo kito ŠKL rizikos veiksnys: CD riziką padidina kelis kartus, o prisidėjus ir AH – ji padvigubėja; mikroalbuminurija, sergant AH ir 2 tipo CD, lemia dar didesnį sergamumą ir mirtingumą nuo ŠKL; dislipidemija – aterosklerozės pagrindas.Kiekvienas jų turi būti gydomas ir gali būti gydymo veikiamas.

 

Literatūra

1.       Medical Marketing Conference, Market Measures Inc., 1995.

2.       Arterinės hipertenzijos gydymo gairės. 2007.

3.       Sica DA ir kt. Hypertension Primer. 1999; 372-376.

4.       Zannad F et al. Am J Hypertens. 1996; 9:633-43.

5.       Tytus R.H. Clin Ther. 2007; 29:305-315.

6.       De la Figuera M et al. Clin Drug Invest 1999; 17:43-50.

7.       Pepine et al. JAMA 2003; 290:2805-16.

8.       Lefrandt JD, ir kt. Am J Hypertens 2001; 14: 1083-9.

9.       Hansen JF. Treatment with verapamil after an acute myocardial infarction. Review of the Danish studies on verapamil in myocardial infarction (DAVIT I and II). Drugs. 1991;42(Suppl 2):45-53.

10.   Elliott WE Lancet, 2007;269:1515.

11.   Bakris GL ir kt. Diabetes Care 2006;29:2592-2597.

12.   Fernández R, et al. J Hum Hypertens 2001; 15: 849-56.

13.   Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease her Adv Cardiovasc Dis(2011) 5(4) 193-197

14.   Ther Adv Cardiovasc Dis. 2011; 514: 193-197.

15.   PROCOPA Study Group. J Hypertens. 2002; 20:729-737.

16.    CTT Collaboration. Lancet. 2010;376:1670-81.

17.   Nuijten M. Modeling the effectiveness and cost- effectiveness of Tarka in diabetic nephropathy. Center for Pharmaceutical Appraisal & Outcomes Research, Abbott GmbH, Ludwigshafen, Germany.

18.   Veisari D. Science Direct. 2008; Dec.

19.   Reiner Z. et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal 2011; 32: 1769-1818.

20.   Farnier M. Am J Cardiovasc Drugs 2003;3:169-78.

21.   Keating GM. Drugs 2007;67 (1):121-153.

22.   ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010;362(17):1563-74.

23.   data from RCTs, JNC VI recomend therapy with diuretics and betablockers for pts with HTN/CAD.

24.   Scott R et al. Diabetes Care. 2009;31:493-8.

25.   ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010;362(17):1563-74.

26.   Bakris G. J Cardiometab Syndr. 2008; 3:18-25.

27.   Khaw K-T, et al. BMJ 2001; 322: 1-6.

28.   Naveed Sattar. Lancet 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61965-6.

29.   Preiss D. JAMA. 2011;305(24):2556-2564.

30.   O'Riordan M. Statin use associated with significantly increased risk of diabetes: WHI analysis. 2012 Jan 9.

 

Lietuvos gydytojo žurnalas