Įvadas
Prostatos vėžys – dažniausias vyrų piktybinis navikas daugelyje ekonomiškai išsivysčiusių Vakarų šalių. Jis sudaro apie 20 proc. visų vyrų pirminių navikų ir yra luošinanti, neretai net mirtina liga. Androgenų abliacijai, kaip pirminiam gydymui, dažniausiai išsivysto atsparumas, todėl per pastaruosius 5 metus kastracijai atsparaus metastazavusio prostatos vėžio gydymas sparčiai pažengė į priekį.
Šioje publikacijoje aptarsime standartinius ir naujausius duomenis apie sisteminį prostatos vėžio gydymą, androgenų abliacijos, androgenų sintezės blokavimo, chemoterapinio gydymo, imunoterapijos, skeleto apsaugos, naujųjų vaistų panaudojimo galimybes gydant metastazavusio kastracijai atsparų prostatos vėžį.
Androgenų deprivacijos terapija
Žinant, kad prostatos vėžys yra nuo hormonų priklausoma liga, androgenų deprivacijos terapija (ADT) yra šios onkologinės ligos gydymo pagrindas. Medikamentai, priklausantys šiai vaistų grupei, yra leuprolido acetatas (sintetinis nepeptidinis natūralaus gonadotropino išsiskyrimą skatinančio hormono agonistas, kuris, vartojamas nuolat, slopina gonadotropino sekreciją hipofizėje ir steroidų susidarymą vyrų sėklidėse) ir degareliksas (gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistas, kuris, mažindamas LH ir FSH kiekį, slopina testosterono išsiskyrimą). Atliktas III fazės tyrimas, į kurį įtraukta 610 sergančių prostatos adenokarcinoma vyrų. Tiriamųjų testosterono serumo lygis buvo >1,50 ng/dl, PSA ≥2 ir ECOG ≤2. Pacientai pasiskirstė santykiu 1:1:1. Pirmoji tiriamųjų grupė buvo gydoma degareliksu po 240 mg (po 12 mėnesių – 80 mg), antroji – degareliksu po 240 mg (po 12 mėnesių – 160 mg), trečioji – leuprolidu po 7,5 mg (12 injekcijų). Po 28 dienų medikamentų vartojimo testosterono lygis sumažėjo visose pacientų gydymo grupėse. Vėliau gydymą tęsiantys pacientai iš leuprolido grupės buvo pervesti į degarelikso grupę. Remiantis gautais rezultatais, iki 1 metų PSA didėjimo ar mirties rizika buvo reikšmingai mažesnė degarelikso grupėje, palyginti su leuprolido grupe (p=0,05). Po 1 metų PSA didėjimo ar mirties rizika sumažėjo pacientų grupėje, kurioje leuprolidas buvo pakeistas degareliksu.
Antiandrogenai
Abiraterono acetatas
Gydant metastazavusį kastracijai atsparų prostatos vėžį, didelę svarbą užima naujos kartos antiangrogenas, abiraterono acetatas (AA). Šis medikamentas – tai androgenų biosintezės inhibitorius, blokuojantis CYP450C17 (CYP17) – fermentą, būtiną ekstragonalinių ir sėklidžių androgenų sintezei. Gydymo AA reikšmė buvo tiriama COU-AA-301 tyrime. Pacientai, anksčiau gydyti chemoterapija (docetakseliu), buvo suskirstyti į 2 grupes. Pirmoji grupė pacientų vartojo 5 mg prednizolono 2 k./p. ir 1 000 mg AA (n=797 pacientai), antroji grupė – prednizoloną tuo pačiu režimu ir placebą (n=398 pacientai). AA grupėje gautas ilgesnis bendrasis išgyvenamumas (3,9 mėnesių) nei placebo grupėje. Kitame tyrime (COU-AA-302) chemoterapija nebuvo skiriama. Gydymas pradėtas nuo AA su prednizolonu (vienai grupei pacientų) ir prednizolonas su placebu (kitai grupei pacientų). Laikas be ligos progresavimo (atlikta radiograma) AA grupėje 16,5 mėnesių, palyginti su placebo grupe (8,3 mėnesių). Bendrojo išgyvenamumo mediana 34,7 mėnesiai abiraterono acetato grupėje, palyginti su 30,3 mėnesių placebo (p=0,0027) grupe. Gerokai daugiau mirties atvejų buvo prednizolono su placebu grupėje (34 proc.) nei AA su prednizonu grupėje (27 proc.). Šie atsitiktinės imties tyrimai patvirtino, kad AA tinkamas pacientams, gavusiems ir negavusiems chemoterapinio gydymo docetakseliu.
Enzalutamidas
Kitas naujasis antiandrogenas, MDV3100, vėliau įgavęs enzalutamido pavadinimą, konkurencingai inhibuoja androgenų receptorius. III fazės, atsitiktinės imties PREVAIL tyrime paaiškėjo, kad pacientų, kurie vartojo enzalutamidą, bendrasis išgyvenamumas buvo 32,4 mėnesių, palyginti su 30,2 mėnesių placebo grupėje (p<0,0001). Enzalutamidas sumažino mirties riziką 30 proc., palyginti su placebu (RS 0,70, 95 proc. PI 0,59–0,83).
Chemoterapija
Mitoksantronas
Mitoksantronas – tai sintetinis antinavikinis preparatas, nespecifiškai veikiantis ląstelės ciklą. Gydant metastazavusį kastracijai atsparų prostatos vėžį, mitoksantronas pripažintas 1996 metais. Atlikus tyrimą, paaiškėjo, kad 29 proc. pacientų, kuriems buvo skiriamas gydymas mitoksantronu, jautė mažiau išreikštą skausminį sindromą, palyginti su 12 proc. pacientų, vartojusių tik prednizoloną. Taigi mitoksantronas įtrauktas į gydymo standartus kaip paliatyviajai terapijai skirtas medikamentas.
Docetakselis
Atlikus tyrimus TAX327 ir SWOG 9916, paaiškėjo, kad docetakselis teigiamai veikia ne tik pacientų gyvenimo kokybę, bet ir bendrąjį išgyvenamumą. TAX327 tyrime paaiškėjo, kad docetakselio vartojimas kartu su prednizolonu kas 3 savaites yra geriau nei mitoksantronas su prednizolonu. Atitinkamai bendrasis išgyvenamumas siekė 18,9 mėnesių, palyginti su 16,5 mėnesių. PSA atsako dažnis – 45 proc., palyginti su 32 proc., o gyvenimo kokybės pagerėjimas – 22 proc., palyginti su 13 proc. Mitoksantrono grupėje pastebėta daugiau kardiovaskulinių įvykių, tačiau visi kiti nepageidaujami reiškiniai dažniau pasireiškė pacientams, vartojusiems docetakselį. Atlikus SWOG 9916 bandymą, įrodyta, kad medikamentų estramustino, docetakselio ir deksametazono vartojimas kas 3 savaites turi didesnį teigiamą efektą nei mitoksantronas ir prednizolonas. Atitinkamai bendrasis išgyvenamumas siekė 17,5 proc., palyginti su 15,6 mėnesių, laikas iki progresavimo – 6,3 mėnesius, palyginti su 3,2 mėnesių, PSA sumažėjimas – 50 proc., palyginti su 27 proc. Įrodyta, kad skirti gydymą docetakseliu efektyviausia esant skausmingų kaulinių metastazių.
Kabazitakselis
Kabazitakselis – tubuliną surišantis taksanas, naudojamas antros eilės chemoterapiniam gydymui. III fazės tyrime TROPIC buvo tiriami vyrai, sergantys progresuojančiu prostatos vėžiu. Tiriamieji buvo gydomi hormonų terapija, chemoterapija docetakseliu. Tyrime dalyvavo 755 vyrai (santykis 1:1). Pirmoji tiriamųjų grupė gydyta mitoksantronu po 12 mg/m2 su prednizolonu, kita grupė – kabazitakseliu po 25 mg/m2 kartu su prednizolonu kas 3 savaites. Kabazitakselio grupėje pasiektas beveik 2,5 mėnesių ilgesnis bendrasis išgyvenamumas.
2010 metais kabazitakselis buvo patvirtintas kaip chemopreparatas antros eilės progresuojančiam prostatos vėžiui gydyti. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai, kuriuos sukelia kabazitakselis, yra hematotoksiškumas (neutropenija, leukopenija, anemija) ir diarėja. Vadinasi, prieš paskiriant šį medikamentą, svarbu įvertinti, ar nėra rizikos veiksnių (amžius >65 metai, buvę febrilios neutropenijos epizodai, sunkios gretutinės ligos). Esant rizikos veiksnių, reikia skirti specifinę hemostimuliaciją.
Imunoterapija
Pirmoji patvirtinta vakcina vėžiui gydyti – sipuleucelis T. Tai autologinės, vienbranduolės periferinio kraujo ląstelės, aktyvintos PAP-GM-CSF.
III fazės tyrime D9901 bandyta pagrįsti vakcinos efektyvumą gydant metastazavusį kastracijai atsparų prostatos vėžį. Tyrime dalyvavo 127 pacientai (2:1). Tiriamieji suskirstyti į grupes. Pirmoji grupė buvo gydoma sipuleuceliu T, antroji – placebu. Mediana iki ligos progresijos sipuleucelio T grupėje buvo 11,7 savaičių, o placebo grupėje – 10 savaičių (p=0,052). Bendrasis išgyvenamumas sipuleucelio T grupėje buvo 25,9 mėnesių, placebo – 21,4 mėnesių (p=0,01).
Kitas dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas D9902A, gavus tyrimo D9901 rezultatus, buvo sustabdytas. Apibendrinus abiejų šių tyrimų rezultatus, gautas ilgesnis bendrasis išgyvenamumas pacientų, kurie gydymui gavo sipuleucelį T (23,2 mėnesių, palyginti su 18,9 mėnesių, p=0,01), tačiau statistiškai reikšmingai ilgesnis laikas iki ligos progresijos pasiektas nebuvo (11,7 savaičių, palyginti su 9,7 savaičių, p=0,111). Šių tyrimų nepakako patvirtinti sipuleucelio T, kaip vakcinos prostatos vėžiui gydyti, todėl atliktas dar vienas III fazės tyrimas IMPACT. Į jį įtraukti vyrai, sergantys besimptomiu, metastazavusiu kastracijai atspariu prostatos vėžiu, kurių Gleasono reikšmė buvo 7 ir mažiau (tyrimo eigoje šie atrankos kriterijai buvo modifikuoti, t. y. leista įtraukti pacientus su bet kokia Gleasono reikšme ar išsakančius nedidelius nusiskundimus).
Tyrime bendrasis išgyvenamumas gautas ilgesnis (4,1 mėnesių) tų vyrų, kuriems skirtas sipuleucelis T.
Skeleto apsauga
Zoledrono rūgštis
Zoledrono rūgštis yra sintetinis imidazolo pirofosfato analogas, kuris jungiais su hidroksiapatitu ir inhibuoja kaulinio audinio rezorbciją. 2004 metais atliktas tyrimas, kuriame dalyvavo 643 pacientai, kuriems diagnozuotos metastazės kauluose, o prostatos vėžys buvo atsparus kastracijai. Pacientai suskirstyti į 3 grupes. Vieni jų vartojo zoledrono rūgšties po 4 mg, kiti – po 8 mg, o trečioji grupė – placebą kas 3 savaites 20 ciklų. 44,2 proc. pacientų, kurie vartojo placebą, pasireiškė kaulinės komplikacijos, palyginti su 33,2 proc. pacientų, gavusių zoledrono rūgštį.
Denozumabas
Denozumabas yra žmogaus monokloninis antikūnas prieš RANK ligandą, kuris būtinas osteoklasitinei funkcijai. Į tyrimą 20050103 įtrauktas 1 901 vyras, sergantis metastazavusiu kastracijai atspariu prostatos vėžiu. Pacientai suskirstyti santykiu 1:1. Pirmoji grupė pacientų gavo po 120 mg denozumabo po oda su intraveniniu placebo preparatu, o kita grupė – po 4 mg zoledrono rūgšties intraveniškai ir placebą po oda kas 4 savaites. Vidutiniškai laikas iki kaulinių komplikacijų denozumabo grupėje buvo 20,7 mėnesių, o zoledrono rūgšties grupėje – 17,1 mėnesių. Hipokalcemija dažniau pasireiškė vartojusiems denozumabą (13 proc.) nei zoledrono rūgštį (6 proc.). Žandikaulio nekrozė pasireiškė tik 2 proc. pacientų denozumabo grupėje ir 1 proc. zoledrono rūgšties grupėje.
Radžio-223 dichloridas
Nauja ir plačiai tyrinėjama kryptis kaulinėms metastazėms gydyti sergant metastazavusiu kastracijai atspariu prostatos vėžiu yra radžio-223 dichloridas. Jo veikimo principas pagrįstas išskiriamomis alfa dalelėmis. Alfa dalelės jungiasi ten, kur suaktyvėjusi kaulinio audinio apykaita (kaulinėse metastazėse) ir skleidžia didelės energijos alfa spindulius, kurie sukelia DNR pažaidą.
III fazės tyrime ALSYMPCA dalyvavo 921 vyras, sergantis simptomatiniu, metastazavusiu kastracijai atspariu prostatos vėžiu ir turintis metastatinių pakitimų 2 ar daugiau kaulinių struktūrų. Gydymas radžio-223 dichloridu skirtas 6 mėnesius. Vidutinis bendrasis išgyvenamumas buvo 14,9 mėnesių radžio-223 dichlorido ir 11,3 mėnesių placebo grupėje. Taip pat radžio-223 dichlorido grupėje nustatytas ilgesnis laikas iki kaulinių komplikacijų atsiradimo ir iki PSA padidėjimo. Svarbu tai, kad preparatas gerai toleruojamas, hematotoksinių komplikacijų dydis nedidelis (anemija – 13 proc., neutropenijos – 3 proc., trombocitopenija – 6 proc. pacientų). Taigi radžio-223 dichlorido tikslinga skirti pacientams, kuriems progresuoja kaulinės metastazės ir jie jau yra gydyti docetakseliu.
Nėra vienos nuomonės, kokią gydymo taktiką reikėtų pasirinkti gydant metastazavusį kastracijai atsparų prostatos vėžį. Reikėtų atsižvelgti į paciento bendrą būklę, nusiskundimus, kaulinių ar visceralinių metastazių buvimą, pasirinkto gydymo prieinamumą. Apibendrinus daugelio tyrimų duomenis, pateikiamas gydymo algoritmas (1 pav.).
ARN-509
Tai naujos kartos vaistas, androgenų receptorių agonistas, kuris galėtų būti naudojamas progresuojant prostatos vėžiui, kai yra skiriamas abirateronas ar enzalutamidas. I fazės tyrime nustatyta saugi ARN-509 dozė yra 240 mg. II fazės tyrime gautas PSA (>50 proc. sumažėjimas) per 12 savaičių 46,7 proc. pacientų. Medikamentas sukėlė nedidelius nepageidaujamus reiškinius. Pagrindinis jų buvo bendras silpnumas.
Kabozantinibas
Tai MET ir VEGF receptorių inhibitorius. Kabozantinibas šiuo metu yra plačiai tiriamas vaistas gydant metastazavusį kastracijai atsparų prostatos vėžį. Ankstesniuose tyrimuose bandyta prie chemoterapinio gydymo docetakseliu pridėti bevacizumabą ar sunitinibą, tačiau jokios naudos negauta.
II fazės tyrime 171 pacientui buvo skiriamas gydymas kabozantinibu po 100 mg/d. Po 12 savaičių vaisto vartojimo pacientai, pasiekę stabilią ligą, atsitiktinai suskirstyti į kabozantinibo ir placebo grupes. 72 proc. pacientų regresavo minkštųjų audinių pakitimai, 68 proc. pacientų regresavo kaulinės metastazės. Vidutinis laikas be ligos progresijos gydant kabozantinibu buvo 23,9 savaičių, palyginti su 5,9 savaičių placebo grupėje. Kaulų skausmai sumažėjo 67 proc. pacientų. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo nuovargis (16 proc.), hipertenzija (12 proc.) ir plaštakų ir pėdų sindromas (8 proc.). Gavus pirminius teigiamus rezultatus, inicijuoti III fazės tyrimai COMET-1 ir COMET-2.
Apibendrinimas
Metastazavusio kastracijai atsparaus prostatos vėžio gydymas išlieka opi problema onkologijoje. Per pastaruosius metus pasitelkta imunoterapija, naujieji antiandrogenai, radioaktyvieji preparatai, citotoksinė chemoterapija, tačiau nė vienas šių gydymo metodų ligos neišgydo. Taip pat dar trūksta klinikinių tyrimų ir patirties parenkant pacientui tinkamiausią gydymo taktiką. Svarbu, kad parenkant vaistų skyrimo eiliškumą, derinius, dalyvautų ne tik multidisciplininė gydytojų komanda, bet ir gydytojas glaudžiai bendradarbiautų su pacientu.
Šaltinis: „Internistas“ Nr.6,2015
