Dr. Lina Radzevičienė

KMU Endokrinologijos institutas

VšĮ Kauno Dainavos poliklinika

 

Cukrinis diabetas yra viena aktualiausių šių dienų visuomenės sveikatos problemų. Tai – sparčiai plintanti lėtinė neinfekcinė metabolinė liga, kuriai būdingas padidėjęs periferinių audinių atsparumas insulinui ir sutrikusi insulino sekrecija kasos beta ląstelėse (1 pav.) [1, 2].

 

Atsparumas insulinui – patofiziologinė organizmo būklė, apibūdinama insulino negebėjimu normaliai biologiškai veikti savo audinių taikinių lygmenį, ir yra viena iš svarbiausių 2 tipo cukrinio diabeto patogenezės veiksnių. Atsparumas insulinui atspindi susilpnėjusį insulino poveikį gliukozės metabolizmui skeleto raumenyse, riebaliniame audinyje bei kepenyse ir gali būti nustatomas iki klinikinių cukrinio diabeto požymių pasireiškimo ir priklauso nuo įvairių genetinių ir aplinkos veiksnių (nutukimo, neaktyvios gyvensenos ir kt.) sąveikos [3]. Esant šiems pakitimams organizme:

  • sutrinka endotelio funkcija (sumažėja azoto oksido prieinamumas, didėja lygiųjų raumenų proliferacinis aktyvumas, sustorėja vidinės miego arterijos intima ir medija);

  • daugėja uždegimo žymenų: interleukino-6, C reaktyviojo baltymo;

  • didėja adipokinų, susijusių su aterogeneze, kiekis (audinių nekrozės faktorius α);

  • mažėja adiponektino kiekis;

  • sutrinka fibrinolizė – padidėja plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus-1 (PAI-1) ir fibrinogeno aktyvumas;

  • intensyvėja lipolizė (formuojasi glicerinas ir laisvosios riebalų rūgštys).

 Metforminas ir ŠKL rizika sergant 2 tipo cukriniu diabetu

Atsparumas insulinui siejamas su medžiagų apykaitos sutrikimais, kurie padidina riziką susirgti širdies ir kraujagyslių ligomis, – tai atsparumo insulinui arba metabolinis sindromas [4].

Jungtinėse Amerikos Valstijose atlikto NHANES III (angl. National Health and Nutrition Examination Survey III) tyrimo duomenimis, metabolinio sindromo dažnumas didėja didėjant amžiui: 20–29 metų asmenų grupėje metabolinio sindromo paplitimas yra mažiau kaip 10 proc., o 60–69 metų – net 45 proc. [5]. B. Isomaa ir kiti tyrėjai nustatė, kad metabolinis sindromas reikšmingai didina santykinę riziką (SR) tiek išeminės širdies ligos (SR = 2,96, p < 0,001), tiek miokardo infarkto (SR = 2,63, p < 0,001), tiek insulto (SR = 2,27, p < 0,001), palyginti su kontrolinės grupės asmenimis [6]. Metabolinis sindromas glaudžiai susijęs su 2 tipo cukriniu diabetu ir kitomis angliavandenių apykaitos sutrikimo būklėmis. 2 tipo cukrinis diabetas 2–5 kartus padidina riziką susirgti širdies ir kraujagyslių ligomis, kurios yra pagrindinė sergančiųjų cukriniu diabetu mirties priežastis.

Sergant 2 tipo cukriniu diabetu širdies ir kraujagyslių komplikacijų atsiradimas siejamas su atsparumu insulinui. Moksliniais tyrimais įrodyta tiesioginė širdies ir kraujagyslių ligų priklausomybė nuo hiperglikemijos. Nustatytos reikšmingos sąsajos tarp atsparumo insulinui ir aterosklerozės, tuo tarpu hiperinsulinemijos vaidmuo širdies ir kraujagyslių ligų patogenezėje nėra visiškai aiškus (2 pav.). Atsparumo insulinui ir aterosklerozės tyrimų grupė (angl. The Insulin Resistance and Atherosclerosis Study Group) siekė nustatyti sąsajas tarp insulino ir jo pirmtakų bei koaguliacijos ir fibrinolizės rodiklių. Tarp PAI-1 ir insulino bei jo pirmtakų buvo pastebėtas nepriklausomas ryšys ne tik tiriant sveikus, bet ir sergančius 2 tipo cukriniu diabetu asmenis. Įrodyta, kad sergant cukriniu diabetu progresuoja endotelio funkcijos sutrikimas, kuris kartu su kraujagyslių sienos uždegimu yra svarbūs formuotis aterotrombozei [7, 8, 9]. Stebėjimo tyrimais nustatytas stiprus ryšys tarp endotelio disfunkcijos žymenų bei lėtinio mažo laipsnio uždegimo ir padidėjusios aterotrombozinių ligų rizikos [7, 10]. Įrodyta, kad endotelio disfunkcija, krešėjimo sutrikimas bei uždegimo būklė skatina aterosklerozės vystymąsi, o tai epalankiai veikia širdį ir kraujagysles.

 

Metforminas ir ŠKL rizika sergant 2 tipo cukriniu diabetu

 

Metformino poveikis metabolinei bei širdies ir kraujagyslių būklei sergant 2 tipo cukriniu diabetu

 

Metforminas pasižymi įvairialypiu veikimu. Jis mažina atsparumą insulinui slopindamas endogeninę gliukozės gamybą kepenyse ir gerindamas gliukozės panaudojimą raumeniniame ir riebaliniame audinyje (3 pav.) [11].

Metforminas ir ŠKL rizika sergant 2 tipo cukriniu diabetu

 

Metforminas dėl sumažėjusio gliukotoksiškumo pagerina kasos beta ląstelių funkciją ir pasižymi palankiu poveikiu širdies ir kraujagyslių sistemai [12]. Taip pat didina plazminės ląstelės membranos elastingumą ir gerina jos fiziologines funkcijas [13]. Tyrimai in vitro patvirtina, kad metforminas stiprina gliukoneogenezę slopinantį insulino veikimą [14], slopina antifibrinolizinio faktoriaus PAI-1 aktyvumą, taip gerindamas fibrinolizinį aktyvumą ir mažindamas trombozinių būklių tikimybę [15], aktyvina nuo ATF priklausomą kinazę, kuri svarbi riebalų ir gliukozės metabolizmui [16].

Neabejotiną metformino naudą mažinant kraujagyslinių komplikacijų riziką įrodė Jungtinės Karalystės perspektyvusis cukrinio diabeto tyrimas (angl. UKPDS-United Kingdom Prospective Diabetes Study). Gydant metforminu nutukusius 2 tipo cukrinio diabeto ligonius, miokardo infarkto rizika reikšmingai sumažėjo 39 proc., o visų stambiųjų kraujagyslių komplikacijų – 30 proc., nors glikozilinto hemoglobino (HbA1c) kiekis sumažėjo 0,6 proc. [17]. Nustatytas reikšmingas su cukriniu diabetu susijusio mirtingumo sumažėjimas – 42 proc. ir 36 proc. Mažesnis bendras mirtingumas ligonių, kurie sirgo 2 tipo cukriniu

diabetu ir buvo gydyti metforminu, palyginti su tais, kurie buvo gydyti dieta. Šis tyrimas parodė, kad metforminas gali veikti aterotrombozinių ligų riziką, tačiau veikimo mechanizmas kitas nei gliukozės mažinimo [17].

M. G. Wulffele su kolegomis, atlikę klinikinių tyrimų metaanalizę, nustatė, kad metforminas mažina ne tik gliukozės kiekį kraujyje, bet ir bendrojo cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų cholesterolio bei trigliceridų kiekį kraujyje, palyginti su kontroline grupe [18].

Mokslinių tyrimų duomenimis, metforminas gali pagerinti endotelio funkciją ir sumažinti uždegimo aktyvumą, kartu mažinti aterotrombozinių ligų riziką, tačiau akcentuojama svarba fibrinolizės žymenų [19, 20], kurie gali ar negali paveikti endotelio funkciją [21]. Olandijoje atliktas dvigubai aklas atsitiktinių imčių HOME (angl. Hyperinsulinemia the Outcome of it Metabolic Effects) tyrimas, kurio tikslas buvo įvertinti metformino metabolinį veikimą bei poveikį širdies ir kraujagyslių ligoms 16 savaičių laikotarpiu gydant 2 tipo cukrinį diabetą.

Nustatyta, kad gydymas metforminu gerina endotelio homeostazės reguliavimą (von Willebrando faktoriaus kiekis sumažėjo 6 proc.), leukocitų adheziją (tirpaus E selektino sumažėjo 6 proc., tirpių kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulių-1 – net 4 proc.) ir fibrinolizę (audininio tipo plazminogeno aktyvatoriaus-1 kiekis sumažėjo 6 proc., PAI-1 – net 20 proc.). Gali būti, kad metforminas gerina endotelio funkciją ir mažindamas galutinių glikolizinimo produktų kiekį [22].

Atlikta daug klinikinių tyrimų, kurių tikslas buvo palyginti metformino ir kitų antidiabetinių vaistų poveikį aterosklerozės progresavimui, ultragarsu buvo matuotas miego arterijos sienelės intimos ir medijos storis. Japonijoje atlikto tyrimo duomenys parodė, kad metforminu kartu su glibenklamidu gydomų 2 tipo cukrinio diabeto ligonių miego arterijos sienelės intimos ir medijos storis po 3 metų gydymo buvo daug mažesnis, palyginti su pacientų, gydomų glibenklamidu ar gliklazidu, nors tyrimo pradžioje miego arterijos sienelės intimos ir medijos storis tarp grupių nesiskyrė [23]. Atviras perspektyvusis sergančiųjų 2 tipo cukriniu diabetu tyrimas taip pat rodo, kad miego arterijos sienelės intimos

ir medijos storis reikšmingai mažesnis pacientų, gydomų metforminu (500–750 mg per dieną), palyginti su kontroline grupe [24].

E. Selvin su kolegomis, atlikę 40 klinikinių tyrimų metaanalizę, nustatė, kad 2 tipo cukrinio diabeto ligonių gydymas metforminu, reikšmingai mažina mirtingumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų (ŠS = 0,74, 95 proc. PI 0,62–0,89), palyginti su kitais geriamaisiais glikemiją mažinančiais vaistais ir placebu [25].

Apibendrinant galima teigti, kad metforminas dėl savo veikimo daugialypiškumo užima itin svarbią vietą gydant 2 tipo cukrinį diabetą ne tik dėl glikemijos kontrolės gerinimo, bet ir apsauginio poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai.