Naujai atrasta metabolizmą koreguojančių vaistų savybė

Įvadas

Aterosklerozė yra generalizuota organizmo liga, kuri ne tik pažeidžia kraujagysles, bet ir gali su­trikdyti kitų organų funkcionavimą. Jautriausios ateroskleroziniam pažeidimui yra širdies vainiki­nės arterijos. Plokštelės siaurina jų spindį ir paska­tina miokardo išemijos požymius (krūtinės anginą). Tai – svarbiausias išeminės širdies ligos (IŠL) po­žymis. Atlikta daugybė tyrimų, iškelta nemažai hi­potezių, tačiau vis dar nėra iki galo aišku, dėl ko­kių priežasčių vystosi aterosklerozė. Vis dar išlie­ka aktualus klausimas, kodėl aterosklerozė vystosi.

Yra keletas aterosklerozės vystymosi teorijų, to­kių kaip biofizinė, biocheminė, genetinė ar paskatin­ta aplinkos veiksnių, tačiau visos jos palieka daugy­bę neatsakytų klausimų, pavyzdžiui: kodėl yra polin­kis vystytis aterosklerozei? Kodėl miokardo infarktas įvyksta žmonėms, turintiems optimalų kraujo spaudi­mą, normalią cholesterolio koncentraciją? Kodėl jau­nesnio amžiaus vyrai dažniau serga miokardo infark­tu nei to paties amžiaus moterys? Kodėl miokardo in­farktas dažniau ištinka rytinėmis valandomis? Yra ir daugybė ir kitų klausimų, į kuriuos vien biocheminės teorijos atsakyti negali. Pagrindinis visų iki šiol pa­skelbtų teorijų trūkumas tas, kad jos nepaaiškina, ko­dėl pradeda vystytis aterosklerozė, t. y. nepaaiškina, kas vyksta iki endotelio pažeidimo. Dažniausios kli­nikinės tokio proceso išraiškos yra miokardo infark­tas, galvos smegenų insultas, kitų organų ar jų dalių infarktas ar nekrozė, galūnių kraujagyslių trombozės ar trofinės žaizdos, kt. Vadinasi, šiandien medicinos specialistų tikslas yra užkirsti kelią šiems procesams progresuoti ir nuolat ieškoti naujų gydymo būdus.

Mildronatas optimizuoja deguonies panaudojimą ir apsaugo išeminius audinius nuo toksinių riebalų rūgščių dalinės oksidacijos produktų

Mildronatas (meldonis) – tai antiišeminis prepa­ratas, sukurtas Latvijos organinės sintezės institute kaip karnitino biosintezės dalinis inhibitorius, kuris apsaugo išeminius audinius, nes stabdo riebalų rūgš­čių patekimą į mitochondrijas ir, kartu riebalų rūgčių toksinių dalinės oksidacijos produktų kaupimąsi ląs­telėse bei ląstelių pažeidimą. Sumažėjus riebalų rūgš­čių patekimui į mitochondriją, ląstelės energijos ga­myba perjungiama iš riebalų rūgščių į gliukozės ok­sidaciją, kuriai reikia gerokai mažiau deguonies. To­kiu būdu išeminiuose audiniuose pagaminama dau­giau energetinio substrato adenozintrifosfato (ATF). Iš pradžių manyta, kad pagrindinės vaisto veikimo vietos organizme yra širdies ir skeleto raumenys ir kad būtent šiuose audiniuose intensyviausiai vyksta riebalų rūgščių beta oksidacija. Patvirtinta, kad Mil­dronatas iš tikrųjų veiksmingas gydant miokardo iše­miją ir jos padarinius, todėl jį pacientams dažnai ski­ria kardiologai. Atlikus nuodugnius farmakologinius tyrimus, paaiškėjo, kad Mildronatas teigiamai veikia ir smegenų kraujotakos sutrikimus, centrinės nervų sistemos funkcijas, todėl kai kuriose šalyse jis skiria­mas ūminiais ir lėtiniais smegenų kraujotakos sutri­kimais sergantiems pacientams gydyti.

Svarbiausias kepenyse vykstančios karnitino biosintezės iš γ-butirobetaino (GBB) fermentas yra γ-butirobetaino hidroksilazė (1). Mildronatas (mel­donis) slopina šį fermentą – tai vienas jo kardiopro­tekcinio poveikio mechanizmų (2). Karnitinas yra svarbi miokardo ląstelių mitochondrijose vykstan­čio ilgųjų grandinių riebalų rūgščių metabolizmo reguliacinė molekulė (3, 4), todėl Mildronatas ir buvo pirmiausia pradėtas vartoti širdies ir krauja­gyslių ligoms gydyti. Mildronatas, keisdamas mio­kardo energetinį metabolizmą, gerina širdies funk­ciją išemijos sąlygomis (5, 6).

Naujai atrasta metabolizmą koreguojančių vaistų savybė

Mildronatas yra aterosklerozę mažinantis vaistas

Neseniai atlikti tyrimai parodė, kad yra stipri tiesio­ginė sąsaja tarp trimetilamino oksido (TMAO) (trime­tilamino oksido) koncentracijos kraujo plazmoje ir an­giografiškai patvirtintos vainikinių arterijų aterosklero­zinio pažeidimo stadijos bei kardiovaskulinės (miokar­do infarkto, insulto ir staigios mirties) rizikos (13). Be to, plazmos karnitino ir TMAO koncentracijos padidė­jimas koreliuoja su padidėjusia kraujagyslių ir širdies

ligų ir nepalankių įvykių rizika (14). Klinikiniame ty­rime siekta ištirti, kaip Mildronatas (meldonis), veikia padidėjusią TMAO koncentraciją plazmoje ir šlapime. Daug trimetilamino (TMA) (trimetilamino) yra jūros gėrybėse, žuvyse. Suvalgius žuvies ar jūros gėrybių, padidėja TMAO (trimetilamino oksido) koncentraci­ja šlapime. Tiriamieji 7 dienas buvo maitinami mais­tu, kuriame gausu TMA (apie 150 g žuvies ar jūros gė­rybių). Po savaitės paimti kraujo ir šlapimo mėginiai. Vėliau 7 dienas tiriamiesiems, kurie laikėsi tokios pat dietos, skirtas gydymas Mildronatu (po 500 mg 2 k./d.). Tyrimo pradžioje TMAO plazmos koncen­tracija buvo 4,9±1,3 μmol, o po 7 dienų žuvies varto­jimo padidėjo 16 kartų (81,5±8,6 μmol). 7 dienas var­tojant daug žuvies ir jūros produktų bei Mildronato, TMAO padidėjo tik 9 kartus (43±3,8 μmol) (1A pav.). TMAO koncentracija šlapime tyrimo pradžioje buvo 2,8±0,5 μmol/mg kreatinino, o po 7 dienų žuvies di­etos padidėjo 6 kartus (18,2±2,2 μmol/mg kreatinino per 7 dienas). Mildronatas TMAO išsiskyrimą su šla­pimu padidino 34 proc. (24,3±1,5 μmol/mg kreatini­no per 7 dienas) (1B pav.).

Vadinasi, Mildronatas yra pirmas ir vienintelis kol kas žinomas vaistas, kuris sumažina karnitino ir jo pavojingo aterogeniško metabolito – TMAO – koncentraciją plazmoje ir padidina jo išsiskyrimą su šlapimu. Tokiu būdu slopinamas aterosklerozės progresavimas ir mažinamas pacientų ligotumas. Tyrime nenustatyta jokių nepageidaujamų re­akcijų į vaistą.

Kardioprotekcinis Mildronato (meldonio) poveikis infarkto pažeistam miokardui

Pirmieji Mildronato veiksmingumo tyrimai įvy­kus (miokardo infarktui) atlikti su gyvūnais. 2006 metais publikuotas straipsnis, kuriame aprašytas eksperimentinis tyrimas, vertintas Mildronato kar­dioprotekcinis poveikis infarkto pažeistam širdies raumeniui. Nustatyta, kad 14 dienų gydymo Mil­dronatu kursas sumažino miokardo infarkto pažeis­tą plotą, bet nepakeitė hemodinamikos – širdies su­sitraukimų dažnio, kraujospūdžio ir vainikinių arte­rijų kraujotakos (7–9).

Atliktais klinikiniais tyrimais su ligoniais įver­tintas Mildronato poveikis nekrozės židinio išpliti­mui persirgus miokardo infarktu (pagal EKG, KFK– MB) (10, 11). Galutinė miokardo nekrozės masė abiejose grupėse statistiškai reikšmingai nesisky­rė, tačiau kontrolinėje grupėje dažniau vystėsi kar­diogeninis šokas, kairiojo skilvelio nepakankamu­mas, buvo didesnis mirštamumas, dažniau pasitai­kė širdies ritmo ir laidumo sutrikimų. Autoriai pri­ėjo prie išvados, kad Mildronatas sulėtina nekrozės zonos formavimąsi, nedarydamas įtakos galutinei miokardo nekrozės masei. Miokardo nekrotizacijos sulėtėjimas lemia mažesnį ankstyvųjų poinfarktinių komplikacijų dažnį.

Koronarinės širdies ligos (KŠL) sukeltas lėtinis širdies nepakankamumas (LŠN) – dažna problema kardiologijoje. Klinikiniu tyrimu nustatyta, kad pa­cientams, sergantiems KŠL ir LŠN, papildomai pa­skyrus Mildronatą (1 g/d.), padidėja kairiojo skilve­lio išmetimo frakcija, sumažėja galinis sistolinis ir diastolinis kairiojo skilvelio tūris (12).

Mildronatas padidina fizinio krūvio toleravimą pacientams, sergantiems stabiliąjakrūtinės angina

Anksčiau atliktuose tyrimuose tirtas Mildronato poveikis KŠL irkrūtinės angina (KA) sergantiems pacientams. Deja, dėl mažos imties gauti statistiškai nepatikimi rezultatai. Trūko įrodymų ir apie ilgalai­kio Mildronato vartojimo naudą KA sergantiems pa­cientams. Vis dėlto esama rezultatų, kurie patvirtina

teigiamą Mildronato poveikį – KA priepuolių suma­žėjo labiau nei kontrolinėje grupėje, padidėjo kairio­jo skilvelio išmetimo frakcija, sumažėjo nitratų pa­ros dozė, sparčiau mažėjo kreatinfosfokinazės MB aktyvumas ir troponino T koncentracija plazmoje.

2010 metais publikuotas daugiacentris, pros­pektyvinis, atsitiktinės imties, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas III fazės klinikinis tyri­mas. Jame įvertintas gydymo Mildronatu (1 g/d.) veiksmingumas ir saugumas. Mildronatas skirtas kartu su standartiniu KŠL gydymu. Vertinti paci­entų, sergančių stabiliąja KA, fizinio krūvio tole­ravimo pokyčiai – vaisto miokardo išemiją maži­nantis poveikis.

Tyrime dalyvavo 317 pacientų, sergančių lėtine KŠL (II–III funkcinės klasės pagal Kanados kardio­vaskulinės draugijos klasifikaciją). Pacientai buvo stebimi 4 savaites, vertinamas jų atitikimas tyrimo kriterijams ir pradinis fizinio krūvio toleravimas. Vė­liau pacientai atsitiktinai atrinkti į 2 grupes – Mildro­nato ir placebo. Gydymas truko 12 mėnesių, todėl šis tyrimas atskleidžia ilgalaikį Mildronato poveikį. Fizinio krūvio toleravimas buvo vertinamas veloer­gometrija. Ji buvo nutraukiama, jei pacientas pasi­jausdavo labai pavargęs, pradėdavo dusti, atsirasda­vo KA simptomų, pykinimas, ST depresija >1 mm, sistolinio kraujospūdžio sumažėjimas <90 mm Hg, ventrikulinė aritmija, supraventrikulinė tachikardi­ja ar AV blokada.

Prieš pradedant gydymą, abi grupės pagal krūvio toleravimą buvo panašios: vidutinė krūvio trukmė Mil­dronato grupėje buvo 481,26+159,52 s, o placebo gru­pėje – 457,50+149,89 s. Mildronato reikšmingai tei­giamas poveikis (p=0,038), palyginti su placebu, šiuo atžvilgiu nustatytas jau po 6 gydymo mėnesių. Po 12 mėnesių fizinio krūvio toleravimas dar labiau padidėjo ir siekė 529,22+189,55 s, o placebo grupėje sumažėjo, palyginti su prieš tai buvusiu paskutinio vizito metu, ir siekė 468,01+160,01 s – skirtumas tarp grupių tyri­mo pabaigoje buvo statistiškai reikšmingas (p=0,009). Fizinio krūvio trukmės absoliutus skirtumas tarp gru­pių stipriai skyrėsi: vidutinė pokyčio vertė Mildronato grupėje buvo 55,05+88,01 s, o placebo grupėje – tik 0,79+68,21 s. Fizinio krūvio trukmės vidutinio pokyčio skirtumas statistiškai reikšmingas (p<0,001).

Apibendrinimas

Miokardo metabolizmo ir energijos apykaitos koregavimas Mildronatu (meldoniu) pacientams, sergantiems KŠL, LŠN, sumažina klinikinius lėti­nės KŠL ir LŠN simptomus, pagerina ligonių gyve­nimo kokybę ir prognozę. Mildronatas (meldonis) statistiškai ir kliniškai reikšmingai pagerina pacientų būklę, lengvina simp­tomatiką, pagerina fizinio krūvio toleravimą, sisto­linį miokardo pajėgumą ir padeda normalizuoti pe­riferinę kraujotaką. Naujausi tyrimai parodė, kad Mildronatas (mel­donis) yra vienintelis šiuo metu žinomas vaistas, mažinantis aterogeniškojo TMAO koncentraciją kraujo plazmoje. Mildronatas gali būti naudingas aterosklerozės prevencijai ir su tuo susijusiam li­gotumui mažinti.

Šaltinis:

"Internistas" Nr.2,2016m.