Įvadas
Arterinė hipertenzija (AH) – seniai žinoma, labai aktuali liga, gerokai padidinanti pacientų sergamumą ir mirtingumą. Hipertenzija serga apie 30 proc. Amerikos ir 44 proc. Europos 35–64 m. žmonių. Pastaruoju metu vis didesnis dėmesys skiriamas hipertenzijos diagnostikai ir gydymui, visuomenė vis plačiau informuojama apie hipertenzijos žalą, jos sukeliamas komplikacijas, gydymo svarbą, tačiau šios ligos diagnostika ir gydymas išlieka nepakankami, ypač Europoje (1, 2). Arterinės hipertenzijos gydymo gairėse rekomenduojama, kad bendros populiacijos kraujospūdis būtų <140/90 mm Hg (3). Todėl, norint sumažinti komplikacijų riziką, svarbu koreguoti kraujospūdį iki rekomenduojamo dydžio. Dažnai arterinės hipertenzijos gydymas vienu vaistu nebūna pakankamai efektyvus ir nepavyksta pasiekti tikslinio kraujospūdžio. Atliekant daugumą tyrimų, kuriais veiksmingai sumažintas kraujospūdis ir pasiektas numatytas tikslas, pacientai dažniausiai buvo gydomi 2 ar 3 vaistų deriniu. Manoma, net 75 proc. pacientų hipertenzija gydytina deriniais (5). Gydymas fiksuotų dozių vaistų deriniu vienoje tabletėje sutrumpina laikotarpį, per kurį pasiekiamas tikslinis arterinis kraujospūdis, sumažina pacientų vizitų pas gydytoją, padidina gydytojo ir paciento savitarpio pasitikėjimą, o svarbiausia – pagerina gydymo režimo laikymąsi. Visa tai mažina sergamumą ir mirštamumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų.
Šiame straipsnyje išsamiau aptariama gydymo vaistų deriniais nauda ir angiotenzino receptorių blokatoriaus (ARB) olmesartano bei kalcio kanalų blokatoriaus (KKB) amlodipino efektyvumo ir saugumo gydant arterinę hipertenziją įrodymai (6).
Gydymo deriniais nauda
Kaip minėta, norint pasiekti tikslinį kraujospūdį, dažniausiai reikia 2 ar 3 vaistų derinio. Be to, AH gydant dviem vaistais, juos galima skirti mažesnėmis dozėmis ir taip išvengti nepageidaujamo poveikio ar sumažinti jo dažnį. Pagerėja gydymo režimo laikymasis. Viena metaanalize, kurioje dalyvavo 10 968 pacientai iš 42 tyrimų, nustatyta, kad papildomas kraujo spaudimo sumažėjimas, skiriant dviejų vaistų nuo hipertenzijos derinį, yra 5 kartus didesnis, palyginti su vieno vaisto dozės padvigubinimu (7). Todėl gydymas deriniu yra efektyvus ir paprastas būdas, siekiant koreguoti padidėjusį kraujospūdį. Gydymo vaistų deriniais pranašumai nurodyti 1 lentelėje. Skirtingų klasių vaistai nuo hipertenzijos gali būti derinami, jeigu:
1) veikia skirtingais mechanizmais ir papildo vienas kito veikimą;
2) yra įrodymų, kad derinys veiksmingesnis nei kiekvienas vaistas atskirai;
3) derinys yra geriau toleruojamas, papildomas vaistų veikimo mechanizmas sumažina vienas kito sukeliamą nepageidaujamą poveikį.
Didelis dėmesys gydant arterinę hipertenziją skiriamas renino ir angiotenzino sistemai (RAS). Angiotenzinas II, jungdamasis prie AT1 receptorių, sukelia stiprią vazokonstrikciją ir arterinio kraujospūdžio padidėjimą. Sutraukdamas inkstų glomerulų kraujagysles, lėtina kraujotaką ir mažina filtraciją, druskų bei vandens išskyrimą, didina kraujo kiekį bei jo spaudimą. Vėliau tas pats angiotenzinas II skatina širdies ir kraujagyslių audinių hipertrofiją, remodeliaciją ir fibrozę. RAS blokatorių ir KKB veikimo mechanizmai skiriasi, bet abu sukelia periferinę vazodilataciją ir nemažina minutinio širdies tūrio. Tyrimai atskleidė, kad šis derinys taip pat labiau sumažina širdies ir kraujagyslių nepalankaus įvykio tikimybę nei bet kuri monoterapija. AKFI / ARB ir KKB deriniai naudingi sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu, ypač atsirandančiu dėl diabetinės nefropatijos. AKFI / ARB stabdo inkstų pažeidimo progresavimą ir mažina proteinuriją, nes sukelia eferentinių arteriolių dilataciją, todėl sumažėja intraglomerulinis spaudimas. KKB sukelia aferentinių arteriolių dilataciją, todėl padidėja intraglomerulinis spaudimas ir proteinurija nemažėja, bet palaikoma inkstų perfuzija bei glomerulų filtracija. Todėl šis vaistų derinys pasirenkamas, kai siekiama sumažinti sisteminę ir inkstų hipertenziją, kartu apsaugant inkstus. Be to, KKB, ypač dihidropiridininiai (pvz., amlodipinas) skatina azoto oksido išsiskyrimą endotelio ląstelėse, kuris yra stiprus vazodilatatorius ir pasižymi antiaterogeninėmis savybėmis. Stiprūs vazokonstriktoriai, įskaitant angiotenziną II, slopina azoto oksido vazodilatacinį poveikį. RAS inhibitoriai mažina angiotenzino II koncentraciją ir taip stiprėja vazodilatacinis azoto oksido poveikis. Tai dar kartą patvirtina AKFI / ARB ir KKB derinio efektyvumą. Be to, šis derinys naudingas sergant metaboliniu sindromu ar turint didelę cukrinio diabeto riziką. Tyrimais įrodyta, kad AKFI / ARB ir KKB, taip pat gydymas šių vaistų deriniu nedidina, o netgi mažina cukrinio diabeto riziką. Tai ypač svarbu šiuo metu, kai labai didėja sergamumas bei mirštamumas nuo cukrinio diabeto ir jo sukeltų komplikacijų.
Neseniai sukurti keli fiksuotų dozių ARB ir KKB deriniai, tarp jų – olmesartano ir amlodipino derinys. ARB plečia tiek arterijas, tiek venas, o KKB labiau išplečia arterijas. Taigi, vartojant šiuos du vaistus kartu, tarp arterinių ir veninių kapiliarų susidaro mažesnis spaudimo gradientas ir rečiau vystosi periferinės edemos nei vartojant vien KKB (8). Mažesnis kulkšnelių edemų dažnis ir geresnė AKS kontrolė vartojant ARB ir KKB derinius, palyginti su vien KKB, užfiksuota klinikiniais tyrimais (8–10).
Olmesartano ir amlodipino derinio efektyvumas
Angiotenzino receptorių blokatoriai selektyviai blokuoja 1 tipo angiotenzino II receptorius ir taip mažina kraujospūdį bei apsaugo organus taikinius. Farmakodinamikos tyrimais nustatyta, kad įvairūs ARB skiriasi AT1 receptorius blokuojančiu poveikiu, o nuo to priklauso jų galimybė 24 valandas mažinti kraujospūdį. Tyrimais, kurių metu 24 valandas matuotas kraujospūdis, nustatyta, kad sistolinio kraujo spaudimo (SKS) sumažėjimas priklausė nuo skirto vaisto, o vaisto dozė lėmė tiek SKS, tiek diastolinio kraujo spaudimo (DKS) sumažėjimo trukmę (3).
Farmakodinamikos tyrimais nustatyta, kad olmesartano medoksomilis priklausomai nuo dozės pasižymi stipriu AT1 receptorius blokuojančiu poveikiu (11–13). Lyginamaisiais ARB tyrimais nustatyta, kad olmesartanas pasižymi stipriu kraujospūdį mažinančiu poveikiu 24 valandas per parą. Šis poveikis prilygsta kitiems ARB, tokiems kaip losartanas, kandesartanas, valsartanas ar irbesartanas (14–16). Be to, olmesartanas apsaugo nuo organų taikinių pažeidimo. Jo inkstus apsaugantis bei antiaterosklerozinis poveikis įrodytas klinikiniais ir eksperimentiniais tyrimais. Olmesartanas, kaip ir kiti ARB, yra gerai toleruojamas, nepageidaujamo poveikio dažnis prilygsta placebui (17). Olmesartano efektyvumas ir puikus toleravimas leidžia jį derinti su kitais vaistais nuo hipertenzijos. AH gydyti yra patvirtinti fiksuotų dozių ARB olmesartano ir KKB amlodipino deriniai (olmesartanas / amlodipinas, 20/5 mg, 40/5 mg ir 40/10 mg). Kaip ir olmesartanas, KKB amlodipinas efektyviai mažina kraujospūdį ir pasižymi organus taikinius apsaugančiu poveikiu (18).
Olmesartano / amlodipino derinio efektyvumas vertintas trimis atsitiktinių imčių, dvigubai slapto modelio tyrimais. Tyrimas COACH (angl. the factorial Combination of Olmesartan Medoxomil and Amlodipine Besylate in Controlling High Blood Pressure trial) lygino olmesartano / amlodipino derinį su monoterapija sergant lengva ir vidutinio sunkumo hipertenzija (10, 19, 20). Kitais 2 tyrimais vertintas olmesartano / amlodipino titravimo režimas hipertenzijos metu. Tyrimu BP-CRUSH (angl. Blood Pressure Control in All Subgroups with Hypertension trial) vertinta, kiek pacientų pasiekė tikslinį kraujospūdį, kai jo nepavyko koreguoti vienu vaistu, ir skirtas olmesartano / amlodipino derinys (21). Tyrimas AZTEC (angl. AZOR Trial Evaluating Blood Pressure Reduction and Control study) vertino olmesartano / amlodipino derinio efektyvumą, atliekant 24 valandų kraujospūdžio stebėseną pacientams, kuriems nepavyko jo koreguoti amlodipino monoterapija (22).
Tyrimas COACH
COACH – tai daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai slaptas, placebo kontroliuojamas tyrimas (10).
Jame pacientams, kurių DKS sėdint yra 95–120 mm Hg (n=1940), skirtas gydymas olmesartanu (10, 20 ar 40 mg/d.), amlodipinu (5 ar 10 mg/d.), olmesartano ir amlodipino deriniu (bet kuria nurodyta doze) arba placebu. Pirminė tyrimo išeitis buvo sėdint pamatuoto DKS pokytis po 8 savaičių, palyginti su pradiniu. Antrinės tyrimo išeitys buvo sėdint pamatuoto SKS pokytis, palyginti su pradiniu, ir pacientų, pasiekusių tikslinį kraujospūdį (<140/90 mm Hg sergant nekomplikuota hipertenzija ir <130/80 mm Hg sergant diabetu), dalis. Kraujospūdis matuotas po 2, 4, 6 ir 8 gydymo savaičių. DKS sumažėjimas priklausė nuo monoterapijai skirtos vaisto dozės: jai didėjant, DKS mažėjo stipriau. Olmesartano 10, 20 ir 40 mg dozės sumažino DKS atitinkamai 8,3, 9,2 ir 10,2 mm Hg, o amlodipino 5 ir 10 mg dozės – atitinkamai 9,4 ir 12,7 mm Hg. Olmesartano / amlodipino derinys taip pat lėmė nuo dozės priklausomą DKS mažėjimą po 8 savaičių. 20/5 mg, 40/5 mg ir 40/10 mg deriniai sumažino DKS atitinkamai 14,0, 15,5 ir 19,0 mm Hg. Šis poveikis buvo statistiškai reikšmingai didesnis nei taikant olmesartano ar amlodipino monoterapiją atitinkamomis dozėmis (p<0,001).
SKS per 8 savaites mažėjo panašiai kaip DKS. Olmesartano 10, 20 ir 40 mg dozės sumažino SKS atitinkamai 11,5, 13,8 ir 16,1 mm Hg, o amlodipino 5 ir 10 mg dozės – atitinkamai 14,9 ir 19,7 mm Hg. Olmesartano / amlodipino 20/5 mg, 40/5 mg ir 40/10 mg dozės sumažino SKS atitinkamai 23,6, 25,4 ir 30,1 mm Hg.
Didžiausias DKS ir SKS sumažėjimas užfiksuotas po 2 gydymo savaičių (1 pav.) – apie 85 proc. maksimalaus kraujospūdžio sumažėjimo, kuris nustatytas po 8 gydymo savaičių (19). Gydymo vaistų deriniu nauda nepriklausė nuo pradinės hipertenzijos stadijos (20). Be to, prieš tyrimą vartoti vaistai nuo hipertenzijos nedarė įtakos gydymo deriniu veiksmingumui. Po 8 savaičių gydymo olmesartano / amlodipino grupėje kur kas didesnė dalis pacientų pasiekė tikslinį kraujospūdį, palyginti su olmesartano ar amlodipino monoterapija (2 lentelė). Tikslinį kraujospūdį pavyko pasiekti 42,5, 51,0 ir 49,1 proc. pacientų, vartojusių atitinkamai 20/5 mg, 40/5 mg ir 40/10 mg olmesartano / amlodipino.
Po 8 savaičių COACH tyrimo 1 684 pacientai buvo įtraukti į atvirą 44 savaičių tyrimą. Jiems tyrimo pradžioje skirtas olmesartano / amlodipino 40/5 mg derinys (23). Nepavykus koreguoti kraujospūdžio, dozė didinta iki 40/10 mg 1 k./d., vėliau pridėta 12,5–25 mg hidrochlortiazido. Tyrimo metu kraujospūdis sumažėjo nuo 164/102 mm Hg iki 131/82 mm Hg. 66,7 proc. pacientų pavyko pasiekti tikslinį kraujospūdį. 525 pacientai tęsė gydymą olmesartano / amlodipino 40/5 mg deriniu, 80 proc. iš jų pavyko pasiekti tikslinį kraujospūdį. Olmesartano / amlodipino dozė padidinta iki 40/10 mg 378 pacientams, iš jų tikslinį kraujospūdį pasiekė 70,6 proc. Pridėjus 12,5 mg/d. (n=287) ar 25 mg/d. (n=419) hidrochlortiazido, tikslinį kraujospūdį pavyko pasiekti atitinkamai 66,6 ir 46,3 proc. pacientų. Taigi gydymas olmesartano / amlodipino deriniu pridedant hidrochlortiazido leidžia daugeliui pacientų koreguoti kraujospūdį.
Jame pacientams, kurių DKS sėdint yra 95–120 mm Hg (n=1940), skirtas gydymas olmesartanu (10, 20 ar 40 mg/d.), amlodipinu (5 ar 10 mg/d.), olmesartano ir amlodipino deriniu (bet kuria nurodyta doze) arba placebu. Pirminė tyrimo išeitis buvo sėdint pamatuoto DKS pokytis po 8 savaičių, palyginti su pradiniu. Antrinės tyrimo išeitys buvo sėdint pamatuoto SKS pokytis, palyginti su pradiniu, ir pacientų, pasiekusių tikslinį kraujospūdį (<140/90 mm Hg sergant nekomplikuota hipertenzija ir <130/80 mm Hg sergant diabetu), dalis. Kraujospūdis matuotas po 2, 4, 6 ir 8 gydymo savaičių. DKS sumažėjimas priklausė nuo monoterapijai skirtos vaisto dozės: jai didėjant, DKS mažėjo stipriau. Olmesartano 10, 20 ir 40 mg dozės sumažino DKS atitinkamai 8,3, 9,2 ir 10,2 mm Hg, o amlodipino 5 ir 10 mg dozės – atitinkamai 9,4 ir 12,7 mm Hg. Olmesartano / amlodipino derinys taip pat lėmė nuo dozės priklausomą DKS mažėjimą po 8 savaičių. 20/5 mg, 40/5 mg ir 40/10 mg deriniai sumažino DKS atitinkamai 14,0, 15,5 ir 19,0 mm Hg. Šis poveikis buvo statistiškai reikšmingai didesnis nei taikant olmesartano ar amlodipino monoterapiją atitinkamomis dozėmis (p<0,001).
SKS per 8 savaites mažėjo panašiai kaip DKS. Olmesartano 10, 20 ir 40 mg dozės sumažino SKS atitinkamai 11,5, 13,8 ir 16,1 mm Hg, o amlodipino 5 ir 10 mg dozės – atitinkamai 14,9 ir 19,7 mm Hg. Olmesartano / amlodipino 20/5 mg, 40/5 mg ir 40/10 mg dozės sumažino SKS atitinkamai 23,6, 25,4 ir 30,1 mm Hg.
Didžiausias DKS ir SKS sumažėjimas užfiksuotas po 2 gydymo savaičių (1 pav.) – apie 85 proc. maksimalaus kraujospūdžio sumažėjimo, kuris nustatytas po 8 gydymo savaičių (19). Gydymo vaistų deriniu nauda nepriklausė nuo pradinės hipertenzijos stadijos (20). Be to, prieš tyrimą vartoti vaistai nuo hipertenzijos nedarė įtakos gydymo deriniu veiksmingumui. Po 8 savaičių gydymo olmesartano / amlodipino grupėje kur kas didesnė dalis pacientų pasiekė tikslinį kraujospūdį, palyginti su olmesartano ar amlodipino monoterapija (2 lentelė). Tikslinį kraujospūdį pavyko pasiekti 42,5, 51,0 ir 49,1 proc. pacientų, vartojusių atitinkamai 20/5 mg, 40/5 mg ir 40/10 mg olmesartano / amlodipino.
Po 8 savaičių COACH tyrimo 1 684 pacientai buvo įtraukti į atvirą 44 savaičių tyrimą. Jiems tyrimo pradžioje skirtas olmesartano / amlodipino 40/5 mg derinys (23). Nepavykus koreguoti kraujospūdžio, dozė didinta iki 40/10 mg 1 k./d., vėliau pridėta 12,5–25 mg hidrochlortiazido. Tyrimo metu kraujospūdis sumažėjo nuo 164/102 mm Hg iki 131/82 mm Hg. 66,7 proc. pacientų pavyko pasiekti tikslinį kraujospūdį. 525 pacientai tęsė gydymą olmesartano / amlodipino 40/5 mg deriniu, 80 proc. iš jų pavyko pasiekti tikslinį kraujospūdį. Olmesartano / amlodipino dozė padidinta iki 40/10 mg 378 pacientams, iš jų tikslinį kraujospūdį pasiekė 70,6 proc. Pridėjus 12,5 mg/d. (n=287) ar 25 mg/d. (n=419) hidrochlortiazido, tikslinį kraujospūdį pavyko pasiekti atitinkamai 66,6 ir 46,3 proc. pacientų. Taigi gydymas olmesartano / amlodipino deriniu pridedant hidrochlortiazido leidžia daugeliui pacientų koreguoti kraujospūdį.
Apibendrinimas
Europos arterinės hipertenzijos gydymo gairėse pabrėžiama hipertenzijos gydymo svarba ir nurodytos griežtesnės tikslinio kraujospūdžio (KS) reikšmės. Remiantis daugelio atliktų klinikinių tyrimų duomenimis, KS rekomenduojama mažinti bent iki 140/90 mm Hg ar net mažiau, jei pacientas tokį gydymą toleruoja. Diabetikams ar inkstų ligomis sergantiems pacientams rekomenduojamas KS yra 130/80 mm Hg ir mažesnis. Tačiau kasdienėje praktikoje dažnai nepavyksta pasiekti tikslinių KS reikšmių, ypač vyresniems žmonėms, metaboliniu sindromu ar cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Pasaulinės sveikatos organizacijos teigimu, mirštamumas nuo širdies ligų ir jų sukelta negalia, jeigu šių ligų profilaktika būtų aktyvi, diagnozė tiksli, o gydymas agresyvus, galėtų sumažėti daugiau nei 50 proc.
Hipertenzijos gydymas yra vienas svarbiausių, siekiant sumažinti koronarinės širdies ligos (KŠL) ir insulto dažnį. Todėl labai svarbu tinkamai gydyti hipertenziją ir laiku skirti gydymą vaistų deriniais. Kaip minėta, papildomas kraujospūdžio mažėjimas skiriant dviejų vaistų nuo hipertenzijos derinį yra 5 kartus didesnis nei padvigubinus vieno vaisto dozę (7). Be to, gerėja gydymo režimo laikymasis, hipertenzijos korekcija, mažėja nepageidaujamo poveikio dažnis. Tyrimais įrodyta, kad hipertenzijos gydymas ARB olmesartano ir KKB amlodipino deriniu yra veiksmingesnis nei šių vaistų monoterapija, kad jis saugus ir sukelia mažiau nepageidaujamų reiškinių. Šios vaistų derinio savybės ypač svarbios didelės rizikos pacientams, kuriems sunkiau pavyksta koreguoti kraujospūdį. Gydymas olmesartano ir amlodipino deriniu padėtų šiems pacientams koreguoti kraujospūdį ir sumažinti širdies bei kraujagyslių ligų riziką.
Parengė gyd. Egidija Rinkūnienė
Žurnalas „Internistas“