Abejonės dėl beta adrenoreceptorių blokatorių reikšmės
Išemiją, kraujospūdį ir širdies nepakankamumą mažinančios beta adrenoreceptorių blokatorių (BAB) savybės atrastos prieš 30-45 metus. Iki šiol neabejojama, kad šie vaistai veiksmingai mažina išemiją, gydo širdies nepakankamumą. Tačiau neseniai pradėta nerimauti dėl BAB veiksmingumo gydant hipertenziją. Dvejones paskatino ASCOT (angl. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) tyrimo duomenys. Šiame tyrime vertintas „naujesnis” gydymo režimas kalcio kanalų blokatoriumi (KKB) su angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriumi ar be jo ir „įprastinis” gydymas BAB atenololiu su diuretiku ar be jo. ASCOT rezultatai rodo, kad „naujojo” gydymo grupėje statistiškai reikšmingai rečiau pasitaikė ne tik širdies ir kraujagyslių komplikacijų, bet ir naujų 2 tipo cukrinio diabeto (CD) atvejų. Tokie rezultatai paskatino nutraukti tyrimą, o įtakingos organizacijos rekomendavo, kad BAB neturėtų būti nei pirmieji, nei antrieji vaistai hipertenzijai gydyti.
Pažymėta, kad ASCOT tyrime BAB atstovavo atenololis, kurio veiksmingumu mažinant širdies ir kraujagyslių ligų riziką abejoti verčia ir kitų tyrimų duomenys. Kilo klausimas, ar apsauginių savybių neturi ir naujosios kartos BAB.

Trečiosios kartos beta adrenoreceptorių blokatorių veikimo mechanizmas

Trečiosios kartos BAB preparatai, dar vadinami vazodilataciniais BAB, yra nebivololis, karvedi-lolis, labetalolis, bucindololis, celiprololis. Visiems būdinga bendra savybė - jie plečia kraujagysles, tiesa, veikdami skirtingais būdais.

Nebivololis
Nebivololis skiriasi nuo kitų BAB, kadangi ypač selektyviai veikia beta 1 adrenoreceptorius. Dėl didelio vaisto selektyvumo nepasireiškia šalutinis poveikis, kaip antai kvėpavimo takų reaktyvumas sergant astma bei atsparumo insulinui didėjimas.
Skatindamas azoto oksido sintezės raišką, šis vaistas didina azoto oksido išsiskyrimą ir slopina degradaciją, todėl plečia kraujagysles ir gerina endotelio funkciją. Taip sumažėja periferinių kraujagyslių pasipriešinimas bei stambiųjų arterijų standumas. Šis efektas nepriklauso nuo kraujospūdžio, kadangi pasireiškia tiek hipertenzija sergantiems, tiek sveikiems asmenims. Daugelyje literatūros šaltinių teigiama, kad tokia savybė nebūdinga kitiems BAB. Manoma, kad NO išsiskyrimas didėja dėl vidinio beta 2 ir beta 3 simpatomimetinio aktyvumo, poveikio serotonino 5-HT1A receptoriams ar dėl sąveikos su estrogenų receptoriais.
Nebivololis labiausiai lipofilinis, o kartu ir geriausias antioksidantas (prasiskverbia per ląstelių membranas) iš visų BAB preparatų. Nebivololis ne taip mažina širdies inotropiją, palyginti su metoprololiu. Kaip ir kiti BAB, nebivololis sumažina skilvelinių aritmijų tikimybę.
Nebivololio ir karvedilolio, kaip antioksidantų, poveikis panašus, tačiau nebivololis stipriau slopina trombocitų agregaciją nei karvedilolis ir propranololis.
Didžioji nebivololio dalis inaktyvinama kepenyse, taigi sutrikus kepenų funkcijai, jo koncentracija gali padidėti tris keturis kartus. Šį vaistą draudžiama vartoti sunkiu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams.
Inkstų nepakankamumo atvejais nebivololio dozė turi būti mažinama. Dažniausias šalutinis nebivololio poveikis yra sumažėjęs širdies susitraukimų dažnis, nuovargis, galvos skausmas, dusulys, nemiga, galvos svaigimas ir parestezijos. Retais atvejais galimos alerginės reakcijos.

Karvedilolis

Karvedilolis yra neselektyvus trečios kartos BAB, blokuojantis ir alfa 1 adrenoreceptorius. Be to, įrodyta, kad karvedilolis turi antioksidanto ir kalcio kanalų blokatoriaus savybių. Jis blokuoja beta 1 ir beta 2 adrenoreceptorius, pagerina miokardo funkciją ir stabdo skilvelių persitvarkymą, rodantį širdies nepakankamumą. Kitaip nei įprasti BAB, blokuodamas alfa 1 adrenoreceptorius, karvedilolis sumažina periferinių kraujagyslių pasipriešinimą. Šis vaistas nepasižymi ir vidiniu simpatomimetiniu aktyvumu, todėl labai tinka širdies nepa-kankamumu sergantiems pacientams. Įrodyta, kad karvedilolis sumažina širdies nepa-kankamumo ir stabiliosioskrūtinės anginos simptomų, antrinių širdies ir kraujagyslių komplikacijų po miokardo infarkto dažnumą, infarkto dydį ir spaudimą vartų venos sistemoje. Be to, slopina laisvųjų radikalų gamybą, mažina uždegimo citokinų kiekį.
Įdomu, kad BAB, išskyrus karvedilolį ir nebivololį, kaupiasi adrenerginėse ląstelėse ir fizinio krūvio metu išsiskiria į kraują, dėl to didėja vaisto koncentracija ir šalutinio poveikio rizika.

Poveikis arterinei hipertenzijai

Klinikiniai tyrimai rodo, kad 12 savaičių kasdien vartojant 5 mg nebivololio, kraujos-pūdis sumažėja taip pat kaip vartojant ateno-lolio, bisoprololio, amlodipino, pailginto veikimo nifedipino, lizinoprilio ir hidrochlortiazido. Be to, nebivololis toleruojamas taip pat gerai kaip išvardytieji vaistai ar netgi geriau. Palyginti su enalapriliu (10 mg) ir losartanu (50 mg), vartojant nebivololį diastolinis kraujospūdis sumažėjo labiau.
Nebivololio paros dozė hipertenzijai gydyti yra 5 mg. Gydant didesne doze kraujospūdį mažinantis poveikis bus stipresnis, bet kartu dar labiau sumažės širdies susitraukimų dažnis. Mažesnės nei 5 mg dozės ne tokios veiksmingos, bet vyresnio amžiaus (> 65 metų) ir inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams gydymą nebivololiu reikia pradėti nuo mažesnių dozių (2,5 mg). Vėliau dozė gali būti didinama iki 5 mg. Nebivololį pakanka vartoti kartą per parą.

Poveikis širdies nepakankamumui

Įrodyta, kad bisoprololis, metoprololis ir karvedilolis mažina sergamumą ir mirtingumą esant sistoliniam širdies nepakankamumui. BAB bucindololis gydant širdies nepakankamumą yra neveiksmingas, o sunkų širdies nepa-kankamumą vyresnio amžiaus žmonėms gali paskatinti net ir mažos propranololio dozės.
Pasirodo, kad BAB poveikis širdies nepa-kankamumu sergantiems pacientams prik-lauso nuo vidinio simpatomimetinio vaisto aktyvumo. Kuo jis didesnis, tuo mažesnis vaisto veiksmingumas. Karvediloliui, bisoprololiui, metoprololiui ir nebivololiui vidinis simpa-tomimetinis aktyvumas nebūdingas. Tyrimais nustatyta, kad visi šie BAB bendrąjį mirtingumą sumažina 35 proc. Dar vienas tyrimas rodo, kad miokardo infarktą patyrusiems pacientams, kurių išstūmio frakcija maža, skyrus vartoti karvedilolio, bendrasis mirtingumas sumažėjo 25 proc.
Tyrimų duomenimis, širdies nepakanka-mumu sergantiems pacientams, gydomiems kasdien 2,5-5-10 mg nebivololio, padidėja kai-riojo skilvelio išstūmio frakcija. SENIORS tyrimu nustatyta, kad vyresnio amžiaus lėtiniu širdies nepakankamumu sergančių pacientų grupėje nebivololis sumažina bendrąjį mirtingumą bei stacionarizavimo dėl ŠKL dažnumą. ŠN yra ne tik viena dažniausių hipertenzijos komplikacijų, bet ir būklė, kurią hipertenzijai gydyti vartojami vaistai veikia nevienodai.

Metabolinis poveikis

BAB apsauginiu poveikiu abejojama ir dėl to, kad nustatytas nepalankus šių preparatų poveikis medžiagų apykaitai. Įrodyta, kad daugelis BAB didina atsparumą insulinui ir skatina CD. Kraujagysles plečiantiems BAB, gerinantiems endotelio funkciją, šis poveikis nebūdingas.
GEMINI (angl. Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives) tyrimo duomenimis, 2 tipo CD ligonius, jau vartojančius AKF inhibitorių arba angiotenzino receptorių blokatorių (ARB), gydant karvediloliu po 5 mėnesių HbA1c nepakito, jautrumas insulinui padidėjo, o gy-dant metoprololiu HbA1c smarkiai padidėjo. Karvedilolį vartoję pacientai gydymą toleravo geriau, jiems rečiau pasireiškė hipoglikemija ir bradikardija, rečiau nustatyta mikroalbuminurija. Abiejose gydymo grupėse kraujospūdis sumažėjo panašiai.
Klinikiniais nebivololio ir kitų trečios kartos beta blokatorių, kaip antai celiprololio ir karvedilolio, tyrimais nustatytas jų palankus poveikis medžiagų apykaitos rodikliams.
Dedov su bendradarbiais tyrė nebivololio poveikį hipertenzija sergančių CD ligonių medžiagų apykaitai. Nustatytas statistiškai reikšmingas serumo trigliceridų koncentracijos sumažėjimas, nebivololis nedidino bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, gliukozės koncentracijų kraujyje, neturėjo įtakos kūno svoriui. Šiuo aspektu naudingos informacijos apie nebivololį gauta neseniai atlikus SENIORS tyrimo duomenų analizę, išanalizavus nebi-vololio ir placebo poveikį medžiagų apykaitai. Tyrime dalyvavo 2 128 vyresni kaip 70 metų pacientai, sergantys įvairaus sunkumo širdies nepakankamumu. Vidutinė gydymo trukmė buvo 36 mėnesiai. Pacientai stebėti 21 mėnesį. Alkio glikemijos pokyčiai nebivololio ir placebo grupėse CD sergantiems pacientams buvo atitinkamai – 0,32 ir 0,11 mmol/l, o CD nesergantiems – atitinkamai 0,03 ir 0,05 mmol/l. Palyginti su placebo grupe, nebivololio grupėje nustatyta mažiau naujų CD atvejų (1 pav.). Naujų CD atvejų dažnumo skirtumas tarp nebivololio ir placebo grupių akivaizdus. Nebivololiu gydytiems pacientams, palyginti su placebo grupe, nepadidėjo kūno svoris ar kūno masės indeksas. To galima būtų tikėtis, kadangi širdies nepakankamumu sergančių pacientų apetitas paprastai būna pablogėjęs, be to, sumažėjus edemoms gydant širdies nepakankamumą gali sumažėti ir svoris.
Kitame tyrime lygintas modifikuoto išsky-rimo metoprololio ir nebivololio poveikis (įskaitant ir metabolinį) pacientams, sergan-tiems poinfarktine širdies disfunkcija ir cukriniu diabetu. 40 pacientų 8 savaites atsitiktine tvarka gydyti 1,25-5 mg nebivololio arba 12,5-100 mg metoprololio. Abu vaistai pasižymėjo efektyviu antiišeminiu ir kardioprotekciniu poveikiu, nė vienas jų nekeitė angliavandenių ir daugumos lipidų apykaitos parametrų. Tačiau nebivololio grupėje, palyginti su modifikuoto išskyrimo metoprololiu, statistiškai reikšmingai, 26 proc, sumažėjo trigliceridų koncentracija (p = 0,02).
Ne taip kaip kiti BAB, nebivololis ir karvedilolis nedidina mažo tankio lipoproteinų cholestero-lio ir bendrosios cholesterolio koncentracijų, bet sumažina didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentraciją. Pastaroji savybė būdinga ir kitiems BAB preparatams.

Naujosios kartos beta adrenoreceptorių blokatoriai hipertenzijai gydyti
1 pav. Pacientai, kuriems SENIORS tyrimo metu buvo pirmą kartą diagnozuotas cukrinis diabetas (dažnumas proc. per metus) placebo grupėje (17/793) ir nebivololio grupėje (14/780).


Apibendrinimas

Trečios kartos beta adrenoreceptorių blokatoriai skiriasi nuo kitų BAB: jie plečia kraujagysles ir nedaro nepalankaus poveikio medžiagų apykaitai. Europoje nebivololis hipertenzijai gydyti vartojamas jau daugelį metų. Būtina turėti omenyje, kad BAB preparatų, kaip ir skirtingų tos pačios šeimos narių, ypatybės yra nevienodos.
Tyrimais įrodyta, kad trečios kartos BAB neturi įtakos metabolizmui ir mažina ŠKL riziką. Remiantis naujomis 2007 m. EHD/EKD arterinės hipertenzijos gydymo gairėmis, vazodilatacinis BAB nebivololis yra pirmaeilis vaistas esant glikemijos apykaitos sutrikimams ar metaboliniam sindromui.



Parengė gyd. I. Varanauskaitė.