+1
-0
+1

Tarp AH sergančių ligonių daugeliui yra dau-giau nei vienas papildomas širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnys. 2004 m. Mancia ir kt. atlikto tyrimo duomenimis, tik 13,7% ligonių AH nebuvo papildomų rizikos veiksnių, 39,8% buvo vienas papildomas rizikos veiksnys, 32,4% – du, 12,1% – trys, 2,0% – keturi papildomi rizikos veiksniai.
Pagrindinis AH gydymo tikslas yra maksimaliai sumažinti ilgalaikę širdies ir kraujagyslių ligų riziką. Tam reikia koreguoti visus nustatytus rizikos veiksnius, įskaitant rūkymą, dislipidemiją, cukrinį diabetą, susijusias klinikines būkles ir, žinoma, gydyti pačią AH. AKS sumažinimas reikšmingai sumažina AH sergančių ligonių sergamumą ir mirtingumą.
Antihipertenzinių vaistų AKS mažinamasis poveikis bei papildomos savybės turi skirtingą poveikį esant skirtingam širdies ir kraujagyslių ligų sunkumui bei rizikai. Tikėtina, kad, jau esant organų taikinių pažeidimui bei didelei širdies ir kraujagyslių ligų rizikai, išvengti galima jau tik šių įvykių arba juos atitolinti ir intensyvus AKS mažinimas yra efektyviausia priemonė siekiant šio tikslo. Paveikti progresavusį organų taikinių pažeidimą gali būti jau per vėlu ir papildomos antihipertenzinių vaistų savybės nebeveiksmin-gos. Įvairių vaistų skirtingos savybės paveikti organų taikinių pažeidimo progresavimą gali būti išnaudotos esant ankstesnėms stadijoms, kai širdies ir kraujagyslių ligų rizika mažesnė.

Nebivololio ypatybės

Nebivololis yra lipofilinistrečioskartosβ adrenoreceptorių blokatorius (BAB), pasižymintis dideliu β1 adrenoreceptorių selektyvumu be didesnio simpatomimetinio akty-vumo. Nebivololis neslopina miokardo kon-trakcijos. Šalia šio pageidaujamo poveikio β3 adrenoreceptoriams nebivololis padidina nuo endotelio priklausomą azoto oksido (NO) iš-skyrimą. Visai neseniai buvo nustatyta, kad nebivololis išplečia vainikines mikroarterijas dėl agonistinio poveikio β3 adrenoreceptoriams bei skatina neoangiogenezę. Šis atradimas pabrėžia β1 adrenoreceptorių blokados ir β3 adrenoreceptorių agonistinio poveikio derinio galimybes geriau gydyti koronarinę išemiją dėl papildomo deguonies tiekimo miokardui pagerėjimo dėl vainikinių kraujagyslių dilatacijos ir neoangiogenezės šalia BAB įprasto deguonies suvartojimo sumažėjimo.
Vazodilatacinis nebivololio veikimas pagerina endotelio funkciją, kuri ligoniams, sergantiems AH ir širdies nepakankamumu, būna sutrikusi. Perspektyviajame tyrime dalyvavo 26 AH sergantys ligoniai, kuriems sutrikusi kairiojo skilvelio diastolinė funkcija. Jo metu nebivololis ir atenololis pasižymėjo panašiu antihipertenziniu poveikiu. Tačiau hemodinamika labiau pagerėjo gydant nebivololiu. Taigi nebivololis pasižymi geresnėmis farmakologinėmis savybėmis, tin-kamomis gydyti pacientus, sergančius AH ir (ar) širdies nepakankamumu. Stiprus AKS mažinamasis nebivololio poveikis gali sumažinti vaistų skaičių, reikalingą tiksliniam AKS pasiekti. Palyginamųjų tyrimų metaanalizė parodė, kad nebivololis AKS sumažina labiau nei BAB, kalcio kanalų blokatoriai, angiotenzino II receptorių blokatoriai ir AKF inhibitoriai.
Pacientai gerai toleruoja gydymą nebivolo-liu, o tai padeda išsaugoti gyvenimo kokybę. Trijų placebu kontroliuojamų tyrimų bendra analizė parodė, kad pacientų, kurie patyrė nepageidaujamų poveikių, skaičius nesiskyrė tarp nebivololio ir placebo grupių. Geras nebivololio toleravimas gali būti paaiškintas unikaliu šio vaisto veikimo mechanizmu: dideliu β1 adreno-receptorių selektyvumu, vazodilataciniu poveikiu ir ilga veikimo trukme.

Poveikis lytinei funkcijai
Ligoniams, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis, dažnai pasitaiko erekcijos sutrikimų. Tai galima paaiškinti tuo, kad kardiovaskulinių įvykių ir erekcijos sutrikimo rizikos veiksniai yra tokie patys (cukrinis diabetas, dislipidemija, AH, mažas fizinis aktyvumas) ir susiję su pablogėjusia endotelio funkcija. Keletas tyrimų parodė, kad nebivololis, ne taip, kaip kiti BAB, pasižymi antihipertenziniu poveikiu ir gerina erektilinę funkciją. 2006 m. Doumas ir kt. paskelbto tyrimo rezultatai parodė, kad nebivololis pagerina erektilinę funkciją, palyginti su kitais BAB. Atliekant šį tyrimą, 44 vyrai (31–65 m. amžiaus), sergantys AH, 6 mėnesius buvo gydomi metoprololiu, atenololiu arba bisoprololiu, 29 pacientams (65,9%) pasireiškė erekcijos sutrikimų. Po to visi šie pacientai buvo 3 mėnesius gydomi ekvipotentine nebivololio doze. Po gydymo pakeitimo nei sistolinis, nei diastolinis AKS nepasikeitė, o 20 iš tų 29 pacientų, kuriems prieš tai buvo erekcijos sutrikimų, erektilinė funkcija pagerėjo, 11 erektilinė funkcija normalizavosi. Tyrėjų nuomone, teigiamas nebivololio poveikis erekcijai pasireiškia dėl pa-gerėjusio NO prieinamumo.
Dažnai pacientai, vartojantys antihipertenzinių vaistų, tarp jų ir BAB, vartoja ir PDE5 inhibitorių, pvz., sildenafilo. Sildenafilo ir NO donorų, tokių kaip organiniai nitratai, vartojimas kartu yra griežtai kontraindikuotinas, o sildenafilo derinys su BAB yra laikomas saugiu. Tačiau nebivololis skiriasi nuo kitų BAB tuo, kad paskatina NO išsiskyrimą endotelyje, todėl kartais yra keliamas klausimas, ar ši nebivololio savybė nesukels problemų nebivololio vartojant kartu su sildenafilu.2006 m. Rozenkranz ir kt. atliktas tyrimas parodė, kad nebivololio sukelta vazorelaksacija tik šiek tiek padidėja esant terapinei sildenafilo koncentracijai, todėl nebivololio yra saugu skirti AH sergantiems ligoniams, vartojantiems sildenafilo.

Poveikis medžiagų apykaitai
Nebivololis pasižymi teigiamu poveikiu lipidų ir gliukozės apykaitai. BAB yra vaistų klasė, pasižyminti įvairiu poveikiu medžiagų apykaitai. Neselektyvūs BAB didina trigliceridų ir MTL cholesterolio koncentraciją plazmoje. Nebivololis yra neutralus arba pasižymi teigiamu poveikiu: AH sergantiems pacientams šis vaistas mažina bendro cholesterolio ir MTL cholesterolio koncentraciją.
Adiponektinas, išskiriamas riebalinio audinio, pasižymi jautrumą insulinui didinančiu, antiaterogeniniu ir uždegimą slopinančiu poveikiu. Klinikiniai tyrimai parodė, kad adipo-nektino koncentracija yra sumažėjusi asmenims, sergantiems AH, diabetu, išemine širdies liga, taip pat nutukusiems žmonėms. Adiponektino koncentracija plazmoje smarkiai padidėjo po gydymo nebivololiu, palyginti su gydymu metoprololiu (1 pav.). Jautrumo insulinui page-rėjimas nėra paaiškinamas vien tik mažesne nebivololio sukeliama β adrenoreceptorių blokada ir iš dalies gali būti susijęs su padidėjusia adiponektino koncentracija plazmoje dėl NO sintezės aktyvinimo.

Nebivololio vaidmuo gydant širdies ir kraujagyslių ligas

1 pav. Adiponektino koncentracijos pokytis gydant metoprololiu ir nebivololiu


Sumažėjęs jautrumas insulinui AH sergantiems ligoniams yra susijęs su kraujagyslių po-kyčiais skeleto raumenyse, sukeltais padidėjusio spaudimo poveikio endotelio ląstelėms. Tai lemia vazoaktyvių medžiagų, tokių kaip NO, gamybos ir išskyrimo pokyčius. Endotelio funkcijos sutrikimas yra laikomas svarbiu patogeneziniu veiks-niu vystantis rezistentcijai insulinui 2 tipo CD ir AH ligoniams, taip pat gali padidinti trombocitų adheziją, agregaciją bei P-selektino ekspresiją ant trombocitų membranos. BAB paprastai nedidina gliukozės koncentracijos plazmoje, tačiau jie gali sumažinti jautrumą insulinui. Dėl šio poveikio palyginamųjų klinikinių tyrimų metu buvo nustatoma daugiau naujų CD atvejų gydant BAB. Tačiau 2006 m. Celik ir kt. paskelbto tyrimo metu nustatyta, kad nebivololis sumažino insulino koncentraciją plazmoje bei rezistencijos insulinui indeksą AH sergantiems ligoniams, o metoprololis tokio poveikio neturėjo. SENIORS tyrimo rezultatai parodė, kad naujų diabeto atvejų ma-žiau buvo nebivololio nei placebo grupėje.

Širdies nepakankamumo gydymas
Širdies nepakankamumas (ŠN) gali būti siejamas su plačiu įvairių kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimų spektru – nuo normalaus dydžio kairiojo skilvelio su išsaugota išstūmimo frakcija (IF) iki sunkios kairiojo skilvelio dilatacijos ir (ar) labai sumažėjusios išstūmimo frakcijos. Pacientams, kuriems išsaugota sistolinė funkcija, gali būti reikalingas kitoks gydymas nei pacientams, kuriems sumažėjusi kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija.
Nebivololio vaidmuo gydant ligonius, ser-gančius lėtiniu ŠN, buvo vertinamas ENECA tyrimo metu. Šiame tyrime dalyvavo 260 ligoninėje gydomų ligonių, vyresnių nei 65 metų amžiaus. Visiems ligoniams buvo kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas (IF<35%), nustatyta II-IV funkcinė NYHA klasė. Visiems pacientams skirtas standartinis gydymas bei papildomai nebivololio ar placebo. Pagrindinis vertinimo kriterijus buvo išstūmimo frakcijos pokytis. Šio tyrimo rezultatai parodė, kad po 8 gydymo mėnesių nebivololis reikšmingai padidino IF (+36%), palyginti su placebu.
Endotelio funkcijos sutrikimas yra svarbus patofiziologinis lėtinio ŠNmechanizmas. Neseniai, 2005 m., Katz ir kt. nustatė, kad endotelio funkcijos sutrikimas yra ir prognostinis žymuo sergant ŠN. Šio tyrimo metu buvo nustatyta, kad endotelio funkcijos sutrikimas buvo susijęs su didesniu ligonių, sergančių lėtiniu ŠN, mirtingumu.
Pastaruoju metu gydant ŠN pasiekta nema-žai laimėjimų. AKF inhibitoriai ir BAB šiuo metu sudaro ŠN gydymo pagrindą, paprastai kartu skiriant ir diuretikų bei kai kuriems pacientams digoksino. BAB ne tik sumažina simptomus, bet ir kairiojo skilvelio remodeliaciją, ŠN progresavimą, staigios mirties riziką. Šie vaistai turi didelį poveikį prognozei, pagerindami išgyvenamumą maždaug 35%.
Tačiau dažnai reali klinikinė praktika labai skiriasi nuo situacijos, nagrinėjamos didžiųjų kli-nikinių tyrimų metu. Dauguma ligonių, sergančių ŠN, yra seni (vidutinis amžius – 75 m.), ir didelė dalis serga lėtiniu ŠN, kai yra išsaugota kairiojo skilvelio sistoline funkcija. Todėl iš dalies keista, kad yra visai nedaug vyresnių pacientų, sergančių diastoliniu ŠN, klinikinių tyrimų. Tiesą sakant, vidutinis pacientų, dalyvavusių pagrindiniuose BAB ir ŠN tyrimuose, amžius yra apie 60 m.
Neseniai Europoje atliktas širdies nepakanka-mumo tyrimas (angl. EuroHeart Failure Survey) parodė, kad BAB vartoja tik 40% pacientų. Kitas epidemiologinis tyrimas TEMISTOCLE atskleidė pagrindines priežastis, kodėl BAB nepakankamai skiriama ligoniams, sergantiems lėtiniu ŠN. Dažniausios priežastys buvo vyresnis nei 75 m. pacientų amžius (43,8%), lėtinė obstrukcinė plaučių liga (37,2%) bei IV NYHA funkcinė klasė. Gydytojai dažnai dvejoja, ar skirti BAB vaistų vyresniems pacientams, nes į daugumą klinikinių tyrimų tokie pacientai nebuvo įtraukiami. Taip pat trūksta įrodymais pagrįstos medicinos duomenų dėl BAB skyrimo pacientams, kuriems išsaugota sistolinė funkcija. Todėl labai svarbu, kad į klinikinius tyrimus būtų įtraukiama kuo daugiau pacientų, atitinkančių bendrą populiaciją.
SENIORS klinikiniame tyrime dalyvavo vyresni (>70 m.) ŠN sergantys pacientai. Be to, sumažėjusi IF nebuvo būtinas įtraukimo į tyrimą kriterijus. Vidutinė ligonių sekimo trukmė buvo 21 mėnuo. Tyrimo rezultatai parodė, kad gydymas nebivolo-liu buvo gerai toleruojamas, gydymo nutraukimo bei nepageidaujamų poveikių pasireiškimo daž-numas nebivololio grupėje buvo panašus, kaip ir placebo grupėje. Nebivololio sukelta sunki bradikardija, dėl kurios reiktų nutraukti gydymą, pasitaikė retai, tik 1,2% pacientų. Gydant nebi-vololiu pavyko 14% sumažinti mirtingumą bei hospitalizacijų dėl širdies ir kraujagyslių ligų skaičių. Šis teigiamas nebivololio poveikis ne-priklausė nuo išstūmimo frakcijos, pacientų am-žiaus ir lyties. SENIORS tyrimo metu tikslinė nebi-vololio koncentracija buvo 10 mg per dieną, ją pavyko pasiekti 68% ligonių. Šiems pacientams nebivololis buvo ypač veiksmingas: mirtingumas bei hospitalizacijų dėl širdies ir kraujagyslių ligų sumažėjo 27%, palyginti su placebu.
SENIORS tyrimas patvirtino, kad, gydant lėtinį ŠN, BAB sumažina mirtingumą bei teigiamai vei-kia kitas baigtis (staigią mirtį, KS remodeliaciją). Šis tyrimas parodė, kad šis teigiamas BAB poveikis taip pat pasireiškia ir gydant vyresnius pacientus bei esant išsaugotai KS išstūmimo frakcijai. Be to, šie pacientai labai gerai toleravo gydymą nebivololiu. Taigi nebivololis yra indikuotinas tiek vyresnio amžiaus vyrams, tiek moterims, neatsižvelgiant į kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos dydį, taip pat žmonėms sergantiems gretutinėmis ligomis, tokiomis kaip lengva ar vidutinio sunkumo periferinių arterijų liga, koronarinė širdies liga, cukrinis diabetas.