Nebivololio vaidmuo gydant vyresnių žmonių arterinę hipertenziją

 

Visuomenei senėjant, širdies ir kraujagyslių ligų ir jų komplikacijų nuolat daugėja. Todėl praktikos gydytojai priversti vis didesnį dėmesį skirti sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis mažinimui. Dabartinėse Europos kardiologų draugijos ir Europos hipertenzijos draugijos rekomendacijose nurodoma, kad gydant arterinę hipertenziją širdies ir kraujagyslių ligų profilaktika turėtų remtis ne tik gera arterinio kraujo spaudimo (AKS) kontrole, bet ir gyvenimo būdo pokyčiais bei organų taikinių pažeidimo apsauga.

Tarp arterine hipertenzija (AH) sergančių vyresnio amžiaus ligonių daugeliui yra daugiau nei vienas papildomas širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnys. Antihipertenzinių vaistų AKS mažinantis poveikis bei papildomos savybės turi skirtingą poveikį esant skirtingam širdies ir kraujagyslių ligų sunkumui bei rizikai.

 

Svarbios ir papildomos antihipertenzinio vaisto savybės

 

Pagrindinis AH gydymo tikslas yra maksimaliai sumažinti ilgalaikę širdies ir kraujagyslių ligų riziką. Tikėtina, kad organų taikinių pažeidimo bei širdies ir kraujagyslių ligų išvengti arba juos atitolinti galima intensyviai mažinant AKS. Tai yra efektyviausia priemonė siekiant šio tikslo. Taip pat reikia koreguoti visus nustatytus rizikos veiksnius, įskaitant rūkymą, dislipidemiją, cukrinį diabetą, susijusias klinikines būkles ir, žinoma, gydyti pačią AH. 2004 m. Mancia ir kt. atlikto tyrimo duomenimis, tik 13,7 proc. sergančiųjų AH nebuvo papildomų rizikos veiksnių, 39,8 proc. buvo vienas papildomas rizikos veiksnys, 32,4 proc. – du, 12,1 proc. – trys, 2,0 proc. – keturi papildomi rizikos veiksniai.

Svarbu atminti, kad viską reikia daryti jau nuo ligos pradžios, anksti. Paveikti progresavusį organų taikinių pažeidimą gali būti jau per vėlu, ir papildomos antihipertenzinių vaistų savybės nebeveiksmingos, įvairių vaistų skirtingos savybės paveikti organų taikinių pažeidimo progresavimą gali būti išnaudotos esant ankstesnėms stadijoms, kai širdies ir kraujagyslių ligų rizika mažesnė. Tik gydant anksti ir tinkamai parinktais vaistais, pasižyminčiais efektyviu AKS mažinimu ir papildomomis teigiamomis savybėmis, pasieksime AH gydymo tikslą, atitolinsime organų taikinių pažeidimus bei sunkias su tuo susijusias komplikacijas.

 

β adrenoreceptorių blokatorių nauda gydant AH

 

Jau beveik 50 metų β adrenoreceptorių blokatoriai (BAB) yra plačiai vartojami hipertenzijai gydyti. Bet kai kurie tyrimai privertė šiek tiek suabejoti jų efektyvumu, ypač atenololio. Paaiškinimas gali būti toks, kad atenololis menkai mažina centrinį spaudimą, kadangi jis nesumažina arterijų standumo, o tai kaip tik yra vienas svarbiausių veiksnių vyresniems pacientams. Tačiau įvairūs BAB labia skiriasi. Pavyzdžiui, nors atenololio vietinė infuzija neturi poveikio arterijų standumui in vivo, nebivololio infuzija arterijų standumą sumažina (1 pav.). Neseniai Wilkinson ir kt. atliktas tyrimas kaip tik ir parodė, kad nebivololis labiau nei atenololis sumažina centrinį pulsinį spaudimą. Be to, BAB yra naudingi gydant hipertenziją reprodukcinio amžiaus moterims, jaunesniems pacientams, kuriems paprastai būna padidėjęs širdies išstūmimo tūris. β adrenoreceptorių blokatorius nebivololis, pasižymintis dideliu β1 adrenoreceptorių selektyvumu be didesnio simpatomimetinio aktyvumo, dažnai skiriamas jaunesnio amžiaus pacientams, ypač lytiškai aktyviems vyrams, nes nemažina erektilinės funkcijos, dažnai ir gerina ją. Tačiau daug kitų ypatybių daro nebivololį patrauklų ir vyresnio amžiaus pacientams.

 

 

Nebivololio vaidmuo gydant vyresnių žmonių arterinę hipertenziją

 

 

Nebivololio ypatybės

 

Endotelio disfunkcija sergant hipertenzija. Nebivololio veikimas

 

Pastaraisiais metais vis didesnis dėmesys skiriamas endotelio reikšmei užtikrinant širdies ir kraujagyslių sistemos reguliacijos mechanizmus. Sutariama, kad endotelio disfunkcija yra vienas iš pirmųjų žingsnių vystantis kraujagyslių ligoms, aterosklerozei ir širdies nepakankamumui.

Endotelio disfunkcija nustatoma arterinės hipertenzijos vystymosi pradžioje, ir šios disfunkcijos koregavimas yra svarbus gydymo tikslas siekiant išvengti kraujagyslių pažeidimo, aterosklerozės bei jų grėsmingų pasekmių.

 

Lokalioje kraujagyslių funkcijos ir struktūros kontrolėje svarbiausias vaidmuo tenka endoteliui, kuris gamina vazokonstrikcines ir vazodilatacines medžiagas. Pagrindinis endotelio vazodilatatorius yra NO, jis taip pat slopina ir trombocitų agregaciją, kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių migraciją ir proliferaciją, monocitų adheziją ir adhezijos molekulių ekspresiją, taigi saugo nuo aterosklerozės ir trombozės vystymosi. Arterinė hipertenzija yra susijusi su endotelio disfunkcija, kuriai esant padidėja laisvųjų radikalų, ardančių NO, susidarymas bei vazokonstrikcinių medžiagų, tokių kaip prostanoidai ir ET–1, išsiskyrimas iš endotelio. Endotelio disfunkcija pasireiškia ir esant kitiems širdies ir kraujagyslių rizikos veiksniams bei atspindi pagrindinį aterosklerozės ir trombozės vystymosi mechanizmą. Įvairūs antihipertenziniai vaistai pasižymi skirtingu poveikiu endotelio funkcijai. Teigiamu poveikiu endotelio funkcijai pasižymi renino ir angiotenzino sistemą veikiantys vaistai bei kalcio kanalų blokatoriai, tačiau senieji BAB ir diuretikai neturi teigiamo poveikio endotelio funkcijai. Naujos kartos selektyvus β1 adrenoreceptorių blokatorius nebivololis pasižymi stipriu vazodilataciniu poveikiu, ir tai siejama su NO nulemtu veikimu. Hipertenzija sergantiems pacientams nebivololis veiksmingai atnaujina nuo endotelio priklausomą vazodilataciją. Šio preparato antioksidantinis aktyvumas buvo patvirtintas tiek sveikiems, tiek arterine hipertenzija sergantiems pacientams.

Šios papildomos nebivololio savybės yra labai svarbios kliniškai, nes endotelio funkcijos atnaujinimas vaidina labai svarbų vaidmenį siekiant apsaugoti arterine hipertenzija sergančius pacientus nuo širdies ir kraujagyslių komplikacijų.

 

Širdies nepakankamumo gydymas nebivololiu

 

Endotelio funkcijos sutrikimas yra svarbus patofiziologinis lėtinio ŠN mechanizmas. Neseniai, 2005 m., Katz ir kt. nustatė, kad endotelio funkcijos sutrikimas yra ir prognostinis žymuo sergant ŠN. Šio tyrimo metu buvo nustatyta, kad endotelio funkcijos sutrikimas buvo susijęs su didesniu ligonių, sergančių lėtiniu ŠN, mirtingumu.

Pastaruoju metu gydant ŠN pasiekta nemažai laimėjimų. AKF inhibitoriai ir BAB šiuo metu sudaro ŠN gydymo pagrindą, paprastai kartu skiriant ir diuretikų bei kai kuriems pacientams digoksino. BAB ne tik sumažina simptomus, bet ir kairiojo skilvelio remodeliaciją, ŠN progresavimą, staigios mirties riziką. Šie vaistai turi didelį poveikį prognozei, pagerindami išgyvenamumą maždaug 35 proc. Nebivololio vaidmuo gydant ligonius, sergančius lėtiniu ŠN, buvo vertinamas ENECA tyrimo metu. Šio tyrimo rezultatai parodė, kad po 8 gydymo mėnesių nebivololis reikšmingai padidino kairiojo skilvelio išstūmimo frakciją (+36 proc.), palyginti su placebu. Tačiau dažnai reali klinikinė praktika labai skiriasi nuo situacijos, nagrinėjamos didžiųjų klinikinių tyrimų metu. Dauguma ligonių, sergančių ŠN, yra senyvo amžiaus (vidutinis amžius 75 m.), ir didelė dalis serga lėtiniu ŠN su išsaugota kairiojo skilvelio sistoline funkcija. Todėl iš dalies keista, kad yra visai nedaug klinikinių tyrimų su vyresniais pacientais, sergančiais diastoliniu ŠN. Tiesą sakant, vidutinis pacientų, dalyvavusių pagrindiniuose BAB ir ŠN tyrimuose, amžius yra apie 60 m.

Neseniai Europoje atliktas širdies nepakankamumo tyrimas (angl. EuroHeart Failure Survey) parodė, kad BAB vartoja tik 40 proc. pacientų. Epidemiologinis tyrimas TEMISTOCLE atskleidė pagrindines priežastis, kodėl BAB nepakankamai skiriama ligoniams, sergantiems lėtiniu ŠN. Dažniausios priežastys buvo vyresnis nei 75 m. pacientų amžius (43,8 proc.), lėtinė obstrukcinė plaučių liga (37,2 proc.) bei IV NYHA funkcinė klasė. Gydytojai dažnai dvejoja, ar skirti BAB vaistų vyresniems pacientams, nes į daugumą klinikinių tyrimų tokie pacientai nebuvo įtraukiami. Taip pat trūksta įrodymais pagrįstos medicinos duomenų dėl BAB skyrimo pacientams, kuriems išsaugota sistolinė funkcija. Todėl labai svarbu, kad į klinikinius tyrimus būtų įtraukiama kuo daugiau pacientų, atitinkančių bendrą populiaciją. SENIORS klinikiniame tyrime dalyvavo vyresni (≥70 m.) ŠN sergantys pacientai. Be to, sumažėjusi IF nebuvo būtinas įtraukimo į tyrimą kriterijus. Vidutinė ligonių stebėjimo trukmė buvo 21 mėnuo. Tyrimo rezultatai parodė, kad gydymas nebivololiu buvo gerai toleruojamas, gydymo nutraukimo bei šalutinių poveikių pasireiškimo dažnumas nebivololio grupėje buvo panašus, kaip ir placebo grupėje. Gydant nebivololiu pavyko 14 proc. sumažinti mirtingumą bei hospitalizacijų dėl širdies ir kraujagyslių ligų skaičių.

Šis teigiamas nebivololio poveikis nepriklausė nuo išstūmimo frakcijos, pacientų amžiaus ir lyties. SENIORS tyrimo metu tikslinė nebivololio koncentracija buvo 10 mg per dieną, ją pavyko pasiekti

68 proc. ligonių. Šiems pacientams nebivololis buvo ypač veiksmingas: mirtingumas bei hospitalizacijų dėl širdies ir kraujagyslių ligų sumažėjo 27 proc., palyginti su placebu. Šis tyrimas parodė, kad teigiamas BAB poveikis taip pat pasireiškia ir gydant vyresnius pacientus bei esant išsaugotai KS išstūmimo frakcijai.

Taigi nebivololis yra indikuotinas tiek vyresnio amžiaus vyrams, tiek moterims, neatsižvelgiant į kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos dydį.

 

Poveikis medžiagų apykaitai

 

Nebivololis pasižymi teigiamu poveikiu lipidų ir gliukozės apykaitai. BAB yra vaistų klasė, pasižyminti įvairiu poveikiu medžiagų apykaitai. Neselektyvūs BAB didina trigliceridų ir MTL cholesterolio koncentraciją plazmoje. Nebivololis yra neutralus arba pasižymi teigiamu poveikiu: AH sergantiems pacientams šis vaistas mažina bendro cholesterolio ir MTL cholesterolio koncentraciją.

Sumažėjęs jautrumas insulinui AH sergantiems ligoniams yra susijęs su kraujagyslių pokyčiais skeleton raumenyse, sukeltais padidėjusio spaudimo poveikio endotelio ląstelėms. Tai lemia vazoaktyvių medžiagų, tokių kaip NO, gamybos ir išskyrimo pokyčius. Endotelio funkcijos sutrikimas yra laikomas svarbiu patogeneziniu veiksniu vystantis rezistentiškumui insulinui sergantiesiems 2 tipo CD ir AH, taip pat gali padidinti trombocitų adheziją, agregaciją bei P-selektino ekspresiją ant trombocitų membranos. BAB paprastai nedidina gliukozės koncentracijos plazmoje, tačiau jie gali sumažinti jautrumą insulinui. Dėl šio poveikio palyginamųjų klinikinių tyrimų metu buvo nustatoma daugiau naujų CD atvejų gydant BAB. Tačiau 2006 m. Celik ir kt. paskelbto tyrimo metu nustatyta, kad nebivololis sumažino insulino koncentraciją plazmoje bei rezistentiškumo insulinui indeksą AH sergantiems ligoniams, o metoprololis tokio poveikio neturėjo (2 pav.). SENIORS tyrimo rezultatai parodė, kad naujų diabeto atvejų mažiau buvo nebivololio nei placebo grupėje (3 pav.).

Nebivololio vaidmuo gydant vyresnių žmonių arterinę hipertenziją

 

Nebivololio vaidmuo gydant vyresnių žmonių arterinę hipertenziją

 

 

(Literatūros sąrašas – redakcijoje)

 

 

 

Taigi kokios nebivololio ypatybės daro jį ypač patrauklų skirti ir vyresnio amžiaus AH sergantiems pacientams?

 

  1. Nebivololis yra lipofilinis trečios kartos β adrenoreceptorių blokatorius (BAB). Nebivololis neslopina miokardo kontraktilumo. Šalia šio pageidaujamo poveikio β adrenoreceptoriams nebivololis padidina nuo endotelio priklausomą azoto oksido (NO) išskyrimą.

  2. Nebivololis turi papildomų savybių, kurių dėka padidėja NO prieinamumas, sumažėja centrinis spaudimas ir pagerėja endotelio funkcija. Vazodilatacinis nebivololio veikimas pagerina endotelio funkciją, kuri dažnai vyresnio amžiaus ligoniams, sergantiems AH ir širdies nepakankamumu, būna sutrikusi. Nebivololis pasižymi geresnėmis farmakologinėmis savybėmis, tinkamomis gydyti pacientus, sergančius AH ir/ar širdies nepakankamumu. Tai, žinoma, aktualu pagyvenusiems ligoniams.

  3. Visai neseniai buvo nustatyta, kad nebivololis išplečia vainikines mikroarterijas agonistinio poveikio β3 adrenoreceptoriams dėka bei skatina neoangiogenezę. Šis atradimas pabrėžia β1 adrenoreceptorių blokados ir β3 adrenoreceptorių agonistinio poveikio derinio galimybes geriau gydyti koronarinę išemiją dėl papildomo deguonies tiekimo miokardui pagerėjimo (vainikinių kraujagyslių dilatacijos ir neoangiogenezės dėka) šalia BAB įprasto deguonies suvartojimo sumažėjimo.

  4. Dar svarbi vyresniems AH sergantiems pacientams savybė – stiprus AKS mažinantis nebivololio poveikis gali sumažinti vaistų, reikalingų tiksliniam AKS pasiekti, skaičių. Palyginamųjų tyrimų metaanalizė parodė, kad nebivololis AKS sumažina labiau nei kiti BAB, kalcio kanalų blokatoriai, angiotenzino II receptorių blokatoriai ir AKF inhibitoriai.

  5. Pacientai gerai toleruoja gydymą nebivololiu, o tai padeda išsaugoti gyvenimo kokybę. Trijų placebu kontroliuojamų tyrimų bendra analizė parodė, kad pacientų, kuriems buvo šalutinių poveikių, skaičius nesiskyrė tarp nebivololio ir placebo grupių. Geras nebivololio toleravimas gali būti paaiškintas unikaliu šio vaisto veikimo mechanizmu: dideliu β1 adrenoreceptorių selektyvumu, vazodilataciniu poveikiu ir ilga veikimo trukme.

  6. Nebivololis sumažina rezistentiškumą insulinui bei pasižymi teigiamu poveikiu lipidų apykaitai.

Žurnalas "Gydymo menas"