Įvadas
ß adrenoblokatoriai (BAB) nuo seno skiriami arterinei hipertenzijai gydyti, tačiau pastaruoju metu vėl pradėta ginčytis dėl jų svarbos. Šie vaistai skiriasi tarpusavyje savo selektyvumu ß1 ir 132 adrenoreceptoriams (o kartais ir a receptoriams).
Nebivololis - trečios kartos ß1 adrenoblokatorius, pasižymintis kraujospūdį mažinančiu poveikiu ir vazodilatacinėmis savybėmis. Jo selektyvumas ß1 adrenoreceptoriams yra vienas didžiausių. Be to, jis praktiškai nesąveikauja su α1 ir α2 adrenoreceptoriais, todėl jam nebūdingas vidinis simpatinis aktyvumas ar membranas stabilizuojantis poveikis. Vazodilatacinį poveikį lemia sąveika su L-argininu. Tyrimuose nustatyta, kad nebivololis skatina fermento endotelio azoto oksido sintetazės
(NOS) ekspresiją, o tai padidina azoto oksido (NO) gamybą ir išsiskyrimą. Žinoma, kad sveiko endotelio išskiriamas azoto oksidas (NO) yra būtinas normaliam kraujagyslių funkcionavimui. Sukeldami kraujagyslių lygiųjų raumenų atsipalaidavimą
fiziologiniaiNOkiekiaiplečiakraujagysles,onepakankama NO sintezė sukelia kraujospūdžio didėjimą. NO taip pat slopina trombocitų adheziją, agregaciją ir telkimąsi į trombus ir pasižymi antiaterogeniniu poveikiu.
Taigi nebivololis iš kitų BAB išsiskiria dideliu selektyvumu ß1 adrenoreceptoriams, vazodilataciniu ir endotelio funkciją gerinančiu poveikiu.

Nebivololio efektyvumas klinikiniuose tyrimuose gydant arterinę hipertenziją
Antihipertenzinis nebivololio efektyvumas patvirtintas placebo kontroliuojamuose tyrimuose.
Yra atlikta daug atsitiktinių imčių, dvigubai aklų palyginamųjų tyrimų, vertinusių nebivololio efektyvumą ir lyginusių jį su kitais vaistais nuo hipertenzijos. Toliau pateikti rezultatai apima tik tuos tyrimus, kuriuose dalyvavo daugiau nei 60 pacientų. Visi tyrimai buvo panašaus modelio. Dvigubai aklo tyrimo fazė tęsėsi 4-12 sav.. Daugumoje tyrimų dalyvavo pacientai, sergantys lengvo ar vidutinio sunkumo laipsnio AH. Pacientų skaičius svyravo nuo 65 iki 420. Daugelyje tyrimų buvo skiriama 5 mg/d. nebivololio. Keliuose tyrimuose, esant nepakankamam kraujospūdį mažinančiam nebivololio poveikiui, papildomai buvo skirta hidrochlortiazido.
Tyrimai lygino nebivololį su kitais BAB, AKFI , ARB ar KKB.
Daugumoje tyrimų pirminis tikslas buvo AKS pokytis arba diastolinio kraujospūdžio pokytis.
Nebivololis mažino AKS taip pat efektyviai, kaip ir BAB bisoprololis, atenololis ir metoprololis.
Visose gydymo grupėse stebėtas statistiškai reikšmingas AKS sumažėjimas nuo pradinio lygio (p<0,05). Tačiau tarp gydymo grupių nebuvo stebėta statistiškai reikšmingų skirtumų.
Lyginant su kitais vaistais nuo hipertenzijos nebivololis buvo efektyvus panašiai. AKS reikšmingai sumažėjo visose gydymo grupėse. AKS sumažėjimas buvo panašus nebivololio, lizinoprilio, amlodipino ir pailginto veikimo nifedipino grupėse.
Diastolinio kraujospūdžio pokyčiai po 12 sav. nebivololio grupėje buvo reikšmingesni, palyginti su enalapriliu. Kitame tyrime diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas taip pat buvo didesnis nebivololio grupėje, palyginti su losartano grupe.

Nebivololis pasižymi ilgalaikiu efektyvumu gydant hipertenziją, ypač esant nutukimui

Remiantis 9 mėnesių tyrimo rezultatais ir jų post-hoc analizės išvadomis, paskelbtomis 22-ame metiniame Amerikos hipertenzijos draugijos moksliniame susitikime, nebivololis yra veiksmingas tiek nutukusiems, tiek nenutukusiems pacientams, sergantiems AH.
Pateikti duomenys surinkti iš 845 lengva ar vidutinio sunkumo AH sergančių pacientų, kurie anksčiau dalyvavo viename iš 3 atsitiktinių imčių placebo kontroliuojamų 12 sav. nebivololio tyrimų.
Pratęsimo fazės metu 813 pacientų atviruoju būdu buvo gydomi nebivololiu 1 k./d. Po 28 d. pacientams (n=206), kuriems nebuvo pasiektas vidutinis diastolinis kraujospūdis sėdint <90 mm Hg, papildomai atviruoju būdu buvo skirta diuretikų
ar amlodipino.
Vidutinis AKS sumažėjimas po vienerių metų pacientams, kurie buvo gydomi tik nebivololiu (n=607), buvo —14,8/—15 mm Hg. Apie 78,2 proc. pacientų, kurie buvo gydomi vien nebivololiu, stebėtas atsakas į gydymą, kuris buvo apibrėžiamas kaip galutinis diastolinis kraujospūdis sėdint <90 mm Hg ar absoliutus jo sumažėjimas >10 mm Hg, palyginti su pradiniu.
Vidutinis AKS sumažėjimas pacientams, kurie buvo gydomi nebivololiu ir diuretiku, buvo —16,2/—12,0 mm Hg. Šioje grupėje atsakas į gydymą konstatuotas 65,5 proc. pacientų.
Tokie rezultatai rodo, kad mažinant AKS nebivololis yra toks pat efektyvus, kaip ir kiti BAB, ar net efektyvesnis už juos ir kitus vaistus nuo hipertenzijos.
Amlodipinu buvo gydyta labai mažai pacientų, kad būtų galima lyginti.
Dažniausias su nebivololio vartojimu susijęs nepageidaujamas poveikis buvo nuovargis (4,6 proc. pacientų), svaigulys (3,0 proc.) ir depresija (0,9 proc). Dėl nepageidaujamų poveikių gydymą nutraukė 31 pacientas (3,7 proc): 26 pacientai buvo nebivololio grupėje, 4 pacientai nebivololio ir diuretiko grupėje ir 1 pacientas nebivololio ir amlodipino grupėje.
Gydymas nebivololiu nebuvo susijęs su kliniškai reikšmingais gliukozės ar lipidų apykaitos rodiklių pokyčiais.
Trijų 12 sav. trukmės atsitiktinių imčių, dvigubai aklų, placebo kontroliuojamų tyrimų rezultatų post-hoc analizė parodė, kad AKS sumažėjimas buvo panašus nutukusiems (n=878) ir nenutukusiems pacientams (n=l 136).
Nutukusiems pacientams stebėtas diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas sėdint siekė nuo - 6,7 iki -9,5 mm Hg, palyginti su -4,0 mm Hg placebo grupėje.

Nebivololio poveikis medžiagų apykaitai

Nepaisant atenololio selektyvumo ß1 adrenoreceptoriams, paaiškėjo, jog jis neigiamai veikia angliavandenių ir lipidų apykaitą bei mažina audinių jautrumą insulinui. Klinikiniai tyrimai su nebivololiu ir kitais trečios kartos ß blokatoriais, tokiais kaip celiprololis ir karvedilolis, pademonstravo jų teigiamą poveikį medžiagų apykaitos rodikliams.
Dedov ir bendr. tyrė nebivololio poveikį medžiagų apykaitai hipertenzija sergantiems diabetikams.
Stebėtas reikšmingas serumo trigliceridų koncentracijos sumažėjimas. Nebivololis nedidino bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio, gliukozės koncentracijos kraujyje, neturėjo įtakos kūno svoriui. Kito tyrimo metu nebivololis buvo skiriamas 6 savaites fiziškaiaktyviemspirminearterine hipertenzija sergantiesiems pacientams. Kraujo spaudimas buvo gerai kontroliuojamas. Kaip ir pirmojo tyrimo metu, nepastebėta neigiamo nebivololio poveikio angliavandenių ar lipidų apykaitai.
Neseniai paskelbtose NICE-BHS (angl. National Institute for Health and Clinical Excellence - British Hypertension Sodiety) hipertenzijos gydymo nuorodose teigiama, kad esant nekomplikuotai hipertenzijai ß adrenoblokatoriai neturi būti pirmiausia pasirenkami vaistai jai gydyti. Vienas iš argumentų - pastebėjimas, kad gydant šiais preparatais (ypač kartu su diuretikais) padaugėja naujai diagnozuotų diabeto atvejų, palyginti su gydymu kitų klasių vaistais nuo hipertenzijos - angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais (AKFI) ir kalcio kanalų blokatoriais (KKB). Tačiau nuorodų autoriai pažymi, kad šio teiginio bendrumas visiems BAB yra abejotinas.
Šiuo aspektu naudinga informacija apie nebivololį buvo gauta neseniai atlikus SENIORS tyrimo duomenų analizę, kurioje vertintas nebivololio ir placebo poveikis medžiagų apykaitai. Tyrime dalyvavo 2128 vyresni kaip 70 m. amžiaus pacientai, sergantys įvairaus sunkumo širdies nepakankamumu.
Vidutinė gydymo trukmė buvo 36 mėnesiai.
Pacientai stebėti 21 mėnesį. Alkio glikemijos pokyčiai nebivololio ir placebo grupėse diabetu sergantiems pacientams buvo atitinkamai - 0,32 ir - 0,11 mmol/1, o diabetu nesergantiems atitinkamai 0,03 ir 0,05 mmol/1. Palyginti su placebo grupe, nebivololio grupėje išaiškinta mažiau naujų diabeto atvejų (1 pav.). Taigi gydymas nebivololiu nebuvo susijęs su dažnesniais naujai išaiškinto diabeto atvejais.
Naujai išaiškintų diabeto atvejų dažnio skirtumas tarp nebivololio ir placebo grupių buvo akivaizdus, tačiau reikia išsamesnių didesnės apimties perspektyvinių tyrimų, siekiant patvirtinti, kad šis skirtumas statistiškai reikšmingas. Taip pat nestebėta kūno svorio ar kūno mažės indekso padidėjimo nebivololiu gydytiems pacientams, palyginti su placebo grupe. To galima būtų tikėtis, nes širdies nepakankamumu sergantys pacientai dažnai turi sumažėjusį apetitą, be to, edemų sumažėjimas gydant širdies nepakankamumą gali sumažinti svorį. Tačiau kitas tyrimas parodė, kad 2 tipo cukriniu diabetu ir hipertenzija sergantiems pacientams, kurie neserga širdies nepakankamumu, nebivololis taip pat nepadidino kūno svorio, nesukėlė neigiamo poveikio lipidų apykaitai ir nepablogino glikemijos kontrolės.
Kitame tyrime lygintas modifikuotoišskyrimometoprololio ir nebivololio poveikis (įskaitant ir metabolinį) pacientams, sergantiems poinfarktine širdies disfunkcija ir cukriniu diabetu. 40 pacientų 8 savaites atsitiktine tvarka skirtas gydymas 1,25-5 mg nebivololio arba 12,5-100 mg metoprololio. Abu vaistai pasižymėjo efektyviu antiišeminiu ir kardioprotekciniu poveikiu, nė vienas jų nekeitė angliavandenių ir daugumos lipidų apykaitos parametrų.
Tačiau nebivololio grupėje, palyginti su modifikuotoišskyrimometoprololiu,statistiškaireikšmingai 26 proc. sumažėjo trigliceridų koncentracija (p=0,02).

Nebivololis tarp kitų ß adrenoblokatorių naujose 2007 m. arterinės hipertenzijos gydymo gairėse

Naujose 2007 m. EHD/EKD arterinės hipertenzijos gydymo gairėse pabrėžiama, kad pagrindinė padidėjusio kraujospūdžio gydymo nauda yra jo sumažinamas per se. Tai dažnai nepriklauso nuo vartojamų vaistų. Akcentuojama, kad tiazidiniai diuretikai (taip pat chlortalidonas ir indapamidas), BAB, KKB, AKFI ir ARB adekvačiai mažina kraujo spaudimą ir reikšmingai mažina kardiovaskulinių įvykių dažnį. Visi šie vaistai tinka pradiniam ir palaikomajam hipertenzijos gydymui tiek vieni, tiek ir jų deriniai. Kiekvienos klasės vaistai nuo hipertenzijos turi savo specifiniųsavybių,privalumųirtrūkumų. Situaciją įvertinęs gydytojas gali priimti tinkamą sprendimą.

Nebivololio vieta gydant arterinę hipertenziją: efektyvumo ir saugumo įrodymai bei naujųjų gairių aspektai

1 pav. Pacientai, kuriems SENIORS tyrimo metu buvo pirmą kartą diagnozuotas cukrinis diabetas (dažnis proc. per metus) placebo grupėje (17/793) ir nebivololio grupėje (14/780)



Paskutinių didelių apimčių tyrimų ir metanalizės duomenys rodo, kad BAB pasižymi ribotu apsauginiu poveikiu nuo smegenų infarkto, tačiau efektyviai apsaugo nuo koronarinių įvykių ir mažina mirštamumą. BAB skyrimas pasiteisino pacientams, kuriems nustatyta AH komplikacijų, kaip antai: krūtinės angina, širdies nepakankamumas, persirgtas MI. Kadangi klasikinių BAB vartojimas gali būti susijęs su svorio prieaugiu, neigiamu poveikiu lipidų apykaitai ir padidėjusiu naujai diagnozuoto CD dažniu, jų reikėtų vengti hipertonikams, turintiems daugybinių metabolinių rizikos veiksnių (t.y. metabolinį sindromą ir jo pagrindinius komponentus - pilvinį nutukimą, aukštą normalią gliukozės koncentraciją arba sutrikusią glikemiją nevalgius, sutrikusį gliukozės toleravimą).
Pažymėtina, kad daugumoje tyrimų, kuriuose buvo nustatytas BAB neigiamas poveikis metabolizmui, vertinti klasikiniai BAB, daugiausia atenololis.
Gairėse atkreipiamas dėmesys, kad vazodilataciniai BAB karvedilolis ir nebivololis turi mažesnį neigiamą poveikį metabolizmui ar visai jo neturi. Jų vartojimas susijęs su mažesniu naujai diagnozuoto CD dažniu, palyginti su klasikiniais BAB. Taigi, esant arterinei hipertenzijai ir BAB skyrimo indikacijų (1 lentelė), daugybinių metabolinių rizikos veiksnių turintiems pacientams rekomenduotinas nebivololis.

Nebivololio vieta gydant arterinę hipertenziją: efektyvumo ir saugumo įrodymai bei naujųjų gairių aspektai


1 lentelė. Vaistų nuo hipertenzijos parinkimas, esant specifinėms klinikinėms būklėms (pagal EKD/EHD 2007 m. arterinės hipertenzijos gydymo gaires).


Apibendrinimas
Tyrimai rodo, kad ß adrenoblokatorius nebivololis pasižymi unikaliomis savybėmis - selektyvumu ß1 adrenoreceptoriams, vazodilatacinėmis, antiagregacinėmis ir antiaterogeninėmis savybėmis, neutraliu poveikiu medžiagų apykaitai. Tyrimuose su kitais BAB ir kitais vaistais nuo hipertenzijos jis pasižymėjo panašiu kraujospūdį mažinančiu efektyvumu. Nauji pranešimai rodo, kad nebivololis yra veiksmingas hipertenzija sergantiems tiek nenutukusiems, tiek nutukusiems pacientams. Remiantis naujomis 2007 m. EHD/ EKD arterinės hipertenzijos gydymo gairėmis, vazodilatacinis BAB nebivololis yra pasirenkamas vaistas esant daugybiniams metaboliniams rizikos veiksniams ir indikacijoms skirti BAB.


Parengė gyd. J. Klimušina