NEBIVOLOLIS – VAZODILATACINIS BETA ADRENOBLOKATORIUS, PALANKIAI VEIKIANTIS GLIUKOZĖS IR LIPIDŲ APYKAITĄ
ĮVADAS
Širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) patogenezėje dalyvauja daug veiksnių, bet bene dažniausiai akcentuojama renino ir angiotenzino sistema ir simpatinė nervų sistema. Šios sistemos ir jų suaktyvėjimas svarbūs sergant tokiomis reikšmingomis ir dažnomis ŠKL, kaip arterinė hipertenzija, širdies nepakankamumas ir pan. Jos aktyviai dalyvauja vystantis aterosklerozei. Simpatinė nervų sistema (SNS) sukelia hemodinaminius (pvz., tachikardija (padidėjęs širdies susitraukimų dažnis), hipertenzija, padidėjęs kraujo klampumas) ir metabolinius (pvz., hiperinsulinemija, hiperglikemija, dislipidemija, nutukimas/4355″>nutukimas) pokyčius ir taip skatina aterosklerozės vystymąsi. Pastaruoju metu epidemiologiniais tyrimais nustatyta, kad padidėjęs širdies susitraukimų dažnis didina sergamumą širdies ir kraujagyslių ligomis ir mirštamumą dėl jų, tai daugiausia lemia būtent padidėjęs simpatinis aktyvumas (1–14). Keliais dideliais klinikiniais tyrimais nustatyta, kad padidėjęs ŠSD yra susijęs su ateroskleroze, kardiovaskuliniu sergamumu ir mirštamumu nepriklausomai nuo kitų rizikos veiksnių (amžiaus, lyties, hipertenzijos, dislipidemijos ir diabeto) (1, 5, 6, 13, 15, 16) (1 pav.). Vyrams didesnis ŠSD yra susijęs su padidėjusiu bendru ir kardiovaskuliniu mirštamumu, o moterims – tik su bendru.
Beta blokatoriai jau beveik 50 metų taikomi širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti. Blokuodami ß adrenoreceptorius, jie reguliuoja širdies minutinį tūrį, širdies susitraukimų dažnį (ŠSD), miokardo kontrakcijos jėgą. Gydant arterinę hipertenziją, beta adrenoblokatoriai rekomenduojami kaip pirmiausia pasirenkami vaistai, kai pacientas kartu serga ir krūtinės angina, lėtiniu širdies nepakankamumu, tachiaritmija, glaukoma, yra persirgęs miokardo infarktu, taip pat nėštumo metu. Naujausiose hipertenzijos gydymo gairėse nerekomenduojama skirti tradicinių beta adrenoblokatorių sergantiems metaboliniu sindromu ir turintiems didesnę cukrinio diabeto riziką (17). Tačiau pabrėžiama, kad vazodilataciniai beta adrenoblokatoriai, kaip antai nebivololis ir karvedilolis, nepasižymi ar turi mažesnį dismetabolinį poveikį. Be to, jų skiriant, palyginti su tradiciniais beta adrenoblokatoriais, sumažėja naujai diagnozuoto cukrinio diabeto dažnis.
KAIP VEIKIA NEBIVOLOLIS?
Kaip minėta, nebivololis yra vazodilatacinis selektyvus beta adrenoblokatorius. Nebivololio hidrochloridas (Nebilet) yra d-nebivolio, kuris pasižymi selektyviu beta-1 receptorius blokuojančiu poveikiu, ir l-nebivololio, kuris skatina vazodilataciją, mišinys (18). D-nebivololis yra apie 175 kartus aktyvesnis nei l-nebivololis. D-nebivololis yra ilgai veikiantis beta-1 selektyvus adrenoblokatorius, kuris pasižymi vidutinio stiprumo vazodilataciniu poveikiu (per azoto oksidą (NO)). Priešingai, l-nebivololis pasižymi mažu afi nitetu beta adrenerginiams receptoriams (net ir skiriant dideles dozes) bei stipriu vazodilataciniu poveikiu (2 pav.). Pirmiausia nebivololis prisijungia prie beta-1 adrenerginių receptorių endotelio ląstelių paviršiuje (1 etapas), o tai skatina NO išsiskyrimą. NO patenka į lygiųjų raumenų ląsteles, kuriose aktyvina guanililciklazę (2 etapas). Veikiant guanililciklazei, guanozino trifosfatas (GTP) verčiamas cikliniu guanozino monofosfatu (cGMP) (3 etapas), o tai skatina kalcio jonų judėjimą iš citoplazmos į sarkoplazminį tinklą (4 etapas). Kalcio jonų judėjimas iš citoplazmos skatina kontraktilinių elementų atsipalaidavimą ir kraujagyslės dilataciją (5 etapas). L-nebivololis sumažina d-izomero lemtą neigiamą inotropinį poveikį. Daugeliu tyrimų įrodyta, kad l-nebivololis didina NO koncentraciją, aktyvindamas endotelio NO sintetazę (19–21). Dėl to pagerėja NO biologinis prieinamumas endotelyje ir NO patenka į lygiųjų raumenų ląsteles, sukeldamas vazodilataciją, sumažindamas periferinį kraujagyslių pasipriešinimą ir kraujo spaudimą. L-nebivololis, kitaip nei tradiciniai beta adrenoblokatoriai, veikia net arterioles ir kapiliarus (22, 23).
Nebivololio antihipertenzinis poveikis tirtas daugeliu klinikinių tyrimų (1 lentelė). Nustatyta, kad tai veiksmingas vaistas, kuriuo gydant gaunamas atsakas 59–92 proc. pacientų (27–31).
Nebivololis neblogina gyvenimo kokybės, o nepageidaujamų reiškinių dažnis panašus kaip placebo grupėje (27, 28).
PALANKUS NEBIVOLOLIO POVEIKIS GLIUKOZĖS IR LIPIDŲ APYKAITAI
2007 metų hipertenzijos gairėse nerekomenduojama skirti tradicinių beta adrenoblokatorių sergantiems metaboliniu sindromu bei turintiems didesnę cukrinio diabeto riziką (17). Tyrimais nustatyta, kad tradiciniai beta adrenoblokatoriai, ypač derinami su diuretikais, didina naujai diagnozuoto cukrinio diabeto dažnį. Tačiau vazodilataciniai beta adrenoblokatoriai, pavyzdžiui, nebivololis, nepasižymi dismetaboliniu poveikiu arba jis mažesnis. Celik ir bendraautoriai (34), tirdaminebivololio poveikį metaboliniams hipertenzija sergančių pacientų rodikliams, nustatė teigiamus pokyčius gydant šiuo beta adrenoblokatoriumi. 80 pacientų 6 mėnesius skirtas gydymas nebivololiu ar metoprololiu. Prieš tyrimą ir jo pabaigoje vertintas kraujo spaudimas, širdies susitraukimų dažnis (ŠSD), oksidacinis stresas, atsparumas insulinui (HOMA indeksas), adiponektino ir tirpaus P selektino koncentracija. Tiek nebivololis, tiek metoprololis reikšmingai sumažino kraujo spaudimą ir ŠSD. Nebivololis, bet ne metoprololis reikšmingai sumažino oksidacinį stresą, HOMA indeksą ir tirpaus P selektino koncentraciją, padidino adiponektino koncentraciją (3–6 pav.).
Manoma, kad kitokį tradicinių beta adrenoblokatorių ir nebivololio poveikį angliavandenių ir lipidų metabolizmui gali lemti nebivololio poveikis oksidaciniam stresui (35).
Nebivololio teigiamą poveikį hipertenzija sergantiems pacientams įrodo ir Rizos atliktas tyrimas (36). Jo metu vertintas nebivololio ir atenololio, skiriamų su pravastatinu, poveikis lipidų ir gliukozės apykaitos rodikliams. Atenololis reikšmingai 19 proc. padidino trigliceridų ir 30 proc. – lipoproteino(a) koncentraciją, o nebivololis sumažino trigliceridų koncentraciją ir padidino „gerojo“ cholesterolio (didelio tankio lipoproteinų cholesterolio) koncentraciją. Gydant nebivololiu gliukozės koncentracija reikšmingai nekito, o insulino koncentracija sumažėjo 10 proc., atsparumo insulinui rodiklis – HOMA – sumažėjo 20 proc.
Šis poveikis reikšmingai skyrėsi nuo atenololio poveikio – gliukozės apykaitos rodikliai pablogėjo. Rizos tyrimas (36) rodo, kad nebivololis galėtų būti tinkamesnis beta adrenoblokatorius nei atenololis, gydant hipertenzija ir dislipidemija sergančius pacientus.
Kita svarbi pacientų, sergančių hipertenzija, grupė yra diabetikai. Daugumai hipertenzija ir 2 tipo diabetu sergančių pacientų, siekiant veiksmingos kraujospūdžio kontrolės, reikia gydymo dviejų ar net trijų vaistų nuo hipertenzijos deriniu.
Turint omenyje didelę šių pacientų kardiovaskulinės ligos riziką, jiems gydyti dėl savo kardioprotekcinių savybių ir palankaus metabolinio poveikio gali būti rekomenduojami kai kurie ß adrenoblokatoriai, kaip antai nebivololis. YESTONO tyrimo metu (37) 2 tipo CD ir hipertenzija sergantiems pacientams nebivololio (Nebilet) buvo skiriama kaip papildomo vaisto šalia AKF inhibitorių ar angiotenzino receptorių blokatorių arba keičiant nepakaknkamai veiksmingą gydymą. Daugumai pacientų nebivololio dienos dozė buvo 5 mg. Metabolinių rodiklių pokyčiai apibendrinti 2 lentelėje. Tyrimo pabaigoje stebėtas visų šių rodiklių statistiškai reikšmingas pagerėjimas, palyginti su pradinėmis reikšmėmis.
Lėtinis širdies nepakankamumas – kita dažna beta adrenoblokatorių skyrimo indikacija. Šiuo atveju dismetabolinis šios grupės vaistų poveikis taip pat svarbus, kaip ir gydant hipertenziją. SENIORS tyrimo metu (32) nebivololio ir placebo veiksmingumas lygintas 2128 pacientams, vyresniems nei 70 metų, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu.
Vidutinė tyrimo trukmė – 36 mėnesiai. Neseniai atlikta papildoma SENIORS tyrimo analizė, siekiant įvertinti nebivololio (nebilet/8487″>Nebilet) poveikį metabolizmui (33). Gliukozės koncentracijos pokytis diabetu sergantiems pacientams buvo –0,32 mmol/l nebivololio ir –0,11 mmol/l placebo grupėje; diabetu nesergantiems pokytis buvo atitinkamai 0,03 ir 0,05 mmol/l. Įdomu, kad naujai dia gnozuoto diabeto atvejų nebivololio grupėje buvo mažiau nei placebo (7 pav.). Taip pat nebivololio grupėje nedidėjo pacientų kūno svoris ar kūno masės indeksas (33).
APIBENDRINIMAS
Pastaruoju metu vis didesnis dėmesys skiriamas veiksmingam kraujo spaudimo mažinimui. 2007 metų hipertenzijos gydymo gairėse (17) pabrėžiama, kad svarbiausias yra kraujo spaudimo sumažėjimas per se, nes lyginamieji atsitiktinių imčių tyrimai rodo, kad esant vienodam kraujospūdžio sumažėjimui
sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirštamumo nuo jų skirtumai, vertinant atskirų vaistų klasių poveikį, yra maži. Gydant arterinę hipertenziją, beta adrenoblokatoriai kaip pirmo pasirinkimo vaistai rekomenduojami, kai pacientas kartu serga ir krūtinės angina, lėtiniu širdies nepakankamumu, tachiaritmija, glaukoma, yra sirgęs miokardo infarktu.
Nebivololis (pvz., nebilet/8487″>Nebilet) – lipofilinis, selektyvus, kartą per dieną skiriamas beta adrenoblokatorius, kurio vazodilatacinis poveikis pasireiškia per azoto oksidą (NO). Nebivololis (pvz., nebilet/8487″>Nebilet) ne tik veiksmingai mažina kraujo spaudimą, bet ir gerina endotelio funkciją, mažina oksidacinį stresą, ląstelių proliferaciją. Be to, jis palankiai veikia angliavandenių ir lipidų metabolizmą. Tai ypač svarbu šiais laikais, kai didėja metabolinio sindromo ir cukrinio diabeto paplitimas. Šios nebivololio (nebilet/8487″>Nebilet) savybės naudingos hipertenzija sergantiems pacientams, nes užtikrina papildomą gydymo naudą.
Parengė gyd. E. RINKŪNIENĖ
Žurnalas “Internistas”