Nepageidaujamos reakcijos, kurias sukelia biologinė terapija

Biologiniai vaistai (BV) – tai įvairios biologiškai aktyvios medžiagos, imunomoduliatoriai, naudojami skirtingoms uždegiminėms, vėžio ar alerginėms ligoms gydyti. Per 15 metų biologinių vaistų naudojimas labai padidėjo. Šiame straipsnyje apžvelgiama siūloma nepageidaujamų reakcijų, sukeltų BV, klasifikacija ir nepageidaujamos padidėjusios jautrumo reakcijos, sukeltos BV, naudojamų alerginėms ligoms gydyti.

BV rūšys

Prieš aptariant BV sukeliamus nepageidaujamas reakcijas, svarbu suprasti BV veikimo mechanizmus. BV galima suskirstyti į 3 pagrindines grupes:

• citokinus;
• antikūnus;
• suliejimo receptorius [1].

Citokinai – tai fiziologiškai gaminami baltymai, skatinantys ląstelių proliferaciją, diferenciaciją ar jų aktyvinimą, taip reguliuodami įgimtąjį ir įgytąjį imunitetą. Tokių BV pavyzdžiai – alfa interferonas (INF-α), naudojamas virusiniam hepatitui gydyti, ar interleukinas-2 (IL-2), naudojamas inkstų vėžiui gydyti.

BV gali būti ir tirpūs monokloniniai antikūnai (mAK). Tokie BV yra nukreipti prieš organizme esančius citokinus (pvz., mepolizumabas – anti-IL5), receptorius ar ląstelių paviršiaus molekules (pvz., basiliksimabas yra nukreiptas prieš IL-2 receptorius), vėžio antigenus (pvz., cetuksimabas yra nukreiptas prieš chimerinius epidermio augimo faktoriaus receptorius, ekspresuojamus metastazinio kolorektalinio vėžio ląstelių). Istoriškai BV, tokie kaip mAK, yra pelės imunoglobulinai G (IgG), tačiau, norint sumažinti jų imunogeniškumą, pelės peptidų sekos dalis IgG molekulėje mažinama. Pagal tai, kokią mAK dalį sudaro pelės peptidų seka, mAK skirstomi į kelias grupes, kurioms būdingos specifinės priesagos:

• –ksimab (angl. ximab) – tai chimeriniai mAK, kurių 25 proc. Fab fragmento yra pelės, o likusi dalis – žmogaus;
• –zumab – tai vadinamieji sužmoginti, humanizuoti mAK, kurių tik 2–5 proc. Fab fragmento yra pelės;
• –mumab – žmogaus mAK [2].

Suliejimo baltymai – tirpios, natūraliai aptinkamų receptorių formos arba ligandai, giminingi natūraliems ligandams. Šie receptoriai parastai būna prijungti prie Ig-Fc fragmento. Tokio BV pavyzdys – etanerceptas TNF-αRII receptorius. Paprastai šios BV grupės pavadinimai baigiasi galūne –ceptas (angl. cept).

Vaistų ir BV skirtumai

BV labai skiriasi nuo įprastų vaistų, labiausiai struktūra, veikimo principu, metabolizmu ir imunogeniškumu [3]. Palyginti su vaistais, kurie yra gaunami cheminės pramonės metodais, BV yra gaunami iš bakterijų kultūrų, augalų, vabzdžių ir žinduolių, pasitelkus genų inžineriją [1, 3]. Dauguma BV yra vartojami parenteraliai, nes skyrus peroraliai būtų suvirškinti ir netektų savo efektyvumo. BV nėra metabolizuojami į aktyvius junginius, o, atvirkščiai, yra katabolizuojami iki paprastų aminorūgščių. Dėl dydžio jie yra daug labiau imunogeniški. Kadangi BV yra biologiškai aktyvios molekulės, jie pasižymi imuninę sistemą reguliuojančiu poveikiu. Įprastų medikamentų ir BV palyginimas pateiktas 1 lentelėje.

BV sukeltų nepageidaujamų reakcijų klasifikacija

Dėl ryškių skirtumų, palyginti su įprastiniais cheminiais vaistai, jau egzistuojanti nepageidaujamų reakcijų klasifikacija yra netinkama. Todėl W. J. Pichleris pasiūlė atskirą nepageidaujamų reakcijų, kurias sukelia BV, klasifikaciją [4], kuri šiuo metu yra siūloma ir daugelio kitų autorių [1–3, 5]. Pagal imuninius mechanizmus BV sukeliamas nepageidaujamas reakcija galima skirstyti į 5 tipus, kurie žymimi graikų raidėmis α, β, γ, δ ir ε.

α reakcijos: perstimuliavimas (angl. overstimulation). Šios reakcijos yra sukeliamos dėl tiesioginio BV poveikio. Manoma, kad šio tipo reakcijos pasireiškia, kai, siekiant gero terapinio efekto, yra atpalaiduojamas didelis kiekis citokinų, kurie dėl veikimo mechanizmo sukelia sisteminio uždegiminio atsako sindromą, vadinamą citokinų audra [4]. Kliniškai α reakcijos gali pasireikšti galvos skausmu, karščiavimu, sąnarių skausmu, pykinimu, vėmimu, viduriavimu, padidėjusio kapiliarinio pralaidumo sindromu, plaučių edema, psichinės būklės pakitimu ar aseptiniu meningitu [1]. Manoma, kad simptomai išsivysto dėl padidėjusio uždegiminių citokinų kiekio: IL-1b, IL-6, IL- 8 , TNF- α, INF- γ ir komplemento sistemos aktyvinimo [6]. Ryškiausias šio tipo reakcijos pavyzdys – eksperimentinio BV TGN1412 pirmos klinikinės fazės studija [7], kurioje 6 sveikiems vyrams per 1 val. po pirmosios dozės išsivystė galvos, nugaros skausmai, pykinimas, vėmimas, karščiavimas. Vėliau dėl išsivysčiusios hipotenzijos, kvėpavimo nepakankamumo, plaučių infiltracijos, ūminio inkstų nepakankamumo, diseminuotos intravazalinės koaguliacijos jie buvo hospitalizuoti į reanimacijos ir intensyvios terapijos skyrių. Ištyrus jų kraują, buvo nustatytos labai padidėjusios TNF-α ir INF-γ koncentracijos. Panašias reakcijas gali sukelti ir rituksimabas, anti-CD20 antikūnas.

β reakcijos: padidėjęs jautrumas BV. Padidėjusio jautrumo reakcijos gali būti greitojo ir lėtojo tipo. Šioms reakcijoms priskiriamos vietinės injekcijos vietos ir infuzinės reakcijos. Padidėjusios jautrumo reakcijos priklauso nuo to, kokios klasės Ig yra atsakingi už patiriamą reakcija, galimos komplemento sistemos aktyvacijos, mAK panašumo į žmogaus baltymus.

Greitojo tipo reakcijos pasireiškia per kelis skirtingus mechanizmus:

• IgE sukeltos reakcijos, kai pacientas įsijautrina nežmogiškiesiems (pvz., pelės) peptidams, esantiems BV sudėtyje. Tokios reakcijos, pirmą kartą suleidus BV, nepasireikš [2]. Dažniausi β reakcijų simptomai: ūminė dilgėlinė, gerklų obstrukcija (švilpimas), nuolatinis kosulys ar dauginiai įvairių organų sistemų simptomai. BV gali sukelti IgE nulemtas anafilaksines reakcijas. Yra aprašyti anafilaksijos atvejai, kuriuos sukėlė rituksimabas (mAK prieš CD20), omalizumabas (mAK prieš IgE) ir kiti BV. Taip pat aprašytas IgG paskatintas  anafilaksijos mechanizmas, kai aktyvinami bazofilai, makrofagai ir trombocitus aktyvinantys faktoriai [2];
• komplemento sistemos aktyvinimas, kurio metu išskiriami anafilaktoidiniai mediatoriai (C3a ir C5a), tiesiogiai stimuliuojantys putliąsias ląsteles [8];
• infuzinės reakcijos. Tai nėra padidėjusio jautrumo reakcijos, tačiau dėl klinikinio panašumo priskiriamos šiam tipui. Tai dažniausios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškiančios skiriant mAK. Kliniškai pacientai dažniausiai skundžiasi galvos ir pilvo skausmu, drebuliu, pykinimu, vėmimu, viduriavimu, niežuliu, širdies ritmo ar kraujo spaudimo pokyčiais. Paprastai reakcijos būna silpnesnės sulėtinus vaisto infuziją ir skyrus premedikaciją antihistamininiais vaistais, sisteminiais gliukokortikoidais (GKK) ar analgetikais. Infuzinių ir greitųjų padidėjusio jautrumo reakcijų palyginimas pateiktas 2 lentelėje.

Lėtojo tipo padidėjusio jautrumo reakcijos gali pasireikšti nuo 2 val. iki 14 dienų po vaisto suleidimo. Simptomai gali būti įvairūs – daugiaformė eritema, vaskulitai, Stevenso-Johnsono sindromas, toksinė epidermio nekrozė, tačiau dažniausiai simptomai primena seruminės ligos simptomus. IgG klasės antikūnų gamyba prieš BV gali būti priskiriama lėtoms reakcijoms, tačiau jie retai sukelia klinikinius simptomus ir yra atsakingi už biologinio preparato efekto praradimą gydant jais kurį laiką.

Šioms reakcijoms galima priskirti reakcijas injekcijų vietose. Injekcijos vietoje gali pasireikšti niežulys, paraudimas, patinimas. Jos gali išryškėti greitai, tačiau dažniausiai tai nutinka po 24–48 val. [2].

γ reakcijos: susietos su imuninės sistemos ar citokinų disbalansu. Jos pasireiškia, kai BV, atlikdami savo funkciją, blokuoja specifinę imuninės sistemos dalį ir sutrikdo normalią imuninės sistemos funkciją. Dėl to pacientai gali susirgti specifinėmis infekcijomis, autoimuninėmis ar atopinėmis ligomis [1]. Pavyzdžiui, gydymas anti-TNF-α BV gali padidinti riziką sirgti šiomis ūmiomis infekcijomis: Herpes zoster, tuberkulioze ar listerioze [3]. Kitas pavyzdys – rituksimabo (anti-CD20) sukelta antrinė hipogamaglobulinemija.

δ reakcijos: kryžminės reakcijos. Tai reakcijos, pasireiškiančios dėl BV taikinio antigeno, kurį ekspresuoja patogeninės ir sveikos ląstelės. Geriausias tokios reakcijos pavyzdys cetuksimabas – mAK prieš epidermio augimo faktoriaus receptorius, kurie yra ekspresuojami tiek vėžių ląstelių, tiek normalių odos ląstelių. Dėl cetuksimabo poveikio odai pasireiškia aknei būdingas bėrimas [1, 4].

ε reakcijos: neimuninės nepageidaujamos reakcijos. Tai su BV veikimo mechanizmu nesusietos nepageidaujamos reakcijos. Pavyzdžiui, su gydymui naudojamu IFN-α susietos pakitusios paciento psichinės būklės – ūminis sumišimas ar depresija [1, 4].

Alerginėms ligoms gydyti naudojamų BV sukeliamos padidėjusio jautrumo reakcijos

Omalizumabas
Tai humanizuotas mAK prieš IgE, kurio 5 proc. sudaro pelės polipeptidinė grandinė. Omalizumabas skiriamas sunkiai alerginei astmai ir lėtinei dilgėlinei gydyti. Išleidus vaistą į rinką, pastebėta, kad omalizumabas gali sukelti anafilaksiją. Remiantis pirmosios poklinikinės atvejų stebėsenos studijos duomenimis, anafilaksijos dažnis siekė 0,09 proc., o iš jų net 75 proc. atvejų pasireiškė po pirmųjų 3 vaisto dozių [9]. Lieberman ir bendraautorių atliktoje atvejų stebėsenos studijoje nurodoma, kad anafilaksijos tikimybė gydantis omalizumabu yra 0,2 proc. [10], o patys gamintojai nurodo 0,1–0,2 proc. anafilaksijos tikimybę [11]. Pastebėta, kad 43 proc. pacientų, patyrusių omalizumabo sukeltą anafilaksiją, gyvenime yra buvusi kito veiksnio sukelta anafilaksija [12], todėl anafilaksija anamnezėje yra įvardijama kaip rizikos veiksnys. Dažniausiai omalizumabo sukelta anafilaksija išryškėja 30–60 min po vaisto suleidimo ir pasireiškia kvėpavimo takų simptomais (95 proc. atvejų), odos simptomais ar edema [12]. Remiantis šiais duomenimis, rekomenduojama skiriant omalizumabą pirmus 3 kartus pacientą stebėti 2 val., vėliau – 30 min. [1, 9].

Tikslus anafilaksiją sukeliantis mechanizmas nėra žinomas, nes daugeliu atvejų IgE prieš omalizumabą nebuvo aptinkami [10]. Yra aprašomos polisorbatų, esančių omalizumabo sudėtyje, sukeliamos alerginės reakcijos, todėl manoma, kad jie galėtų būti viena anafilaksijos priežasčių [13].
Taip pat aprašomos ir lėtinės omalizumabo sukeltos padidėjusio jautrumo reakcijos, išryškėjančios per 24 val.–5 dienas po vaisto suleidimo. Klinikinė šių reakcijų išraiška gali būti įvairi: niežtintys lokalūs leidimo vietos ar išplitę odos bėrimai, seruminę ligą primenantys simptomai [13–15].

Benralizumabas
Tai humanizuotas mAK prieš IL-5 receptorius, naudojamas gydant sunkios formos eozinofilinę astmą. Europoje vaistas įregistruotas tik 2018 metais [16], todėl poklinikinės stebimosios padidėjusio jautrumo atvejų studijos dar nėra publikuotos. Klinikinių studijų metu padidėjusio jautrumo reakcijų dažnis siekė 3 proc., kurios pasireiškė dilgėline ir alerginiu granulomatoziniu angitu [17]. Jungtinių Amerikos Valstijų maisto ir vaistų administracijos saugumo ataskaitoje pateikiami 2 anafilaksijos atvejai, kuriuos sukėlė benralizumabas [18].

Mepolizumabas
Tai humanizuotas mAK prieš IL-5, naudojamas gydant sunkios formos eozinofilinę astmą. Padidėjusio jautrumo reakcijos gali pasireikšti praėjus kelioms valandoms ar kelioms dienoms po mepolizumabo suleidimo. Dažniausios padidėjusio jautrumo reakcijų klinikinės išraiškos: burnos, veido ar liežuvio tinimas, silpnumas, kvėpavimo sistemos simptomai, dilgėlinė. Sisteminių alerginių reakcijų dažnis yra 2–4 proc. [19, 20]. Nustatyta, kad mepolizumabo sukeltos anafilaksijos rizika mažesnė nei 1 proc. [20, 21].

Reslizumabas
Tai humanizuotas mAK prieš IL-5, naudojamas gydant sunkios eigos eozinofilinę astmą. Klinikiniuose tyrimuose 0,3 proc. atvejų reslizumabo infuzijos metu buvo stebimos anafilaksinės reakcijos [1]. Simptomai paprastai pasireiškia atliekant infuziją ar per pirmąsias 20 min po jos. Tęstinėje studijoje anafilaksija nepasireiškė nė vienam tiriamajam [22], tačiau literatūroje vis publikuojami nauji reslizumabo sukeltos anafilaksijos klinikiniai atvejai [23].

Dupilumabas
Tai žmogaus mAK prieš IL-4 receptorių, kuris blokuoja IL-4 ir IL-13 ir yra naudojamas gydant vidutinio ir sunkų atopinį dermatitą. Yue Han ir bendraautorių pateiktoje saugumo ir efektyvumo analizėje išskiriama, kad sunkių nepageidaujamų reakcijų dažnis siekia 2,56 proc., tačiau iš šių reakcijų nėra išskiriamos padidėjusio jautrumo reakcijos [24]. Dupilumabo gamintojai nurodo, kad dupilumabo sukeliamų padidėjusio jautrumo reakcijų, į kurias buvo įtraukti ir seruminę ligą primenantys simptomai, dažnis yra mažesnis nei 1 proc. [25]. Publikacijų, aprašančių dupilumabo sukeltas anafilaksines reakcijas, šiandien nėra.

Apibendrinimas

BV skiriasi nuo tradicinių vaistų. Dėl daugelio skirtumų tarp šių preparatų tipų tradicinė nepageidaujamų reakcijų klasifikacija yra netinkama. Žinant, kaip tiksliai veikia BV, galima aktyviai stebėti ir laiku pradėti gydyti pasireiškusias nepageidaujamas reakcijas. Padidėjusio jautrumo reakcijos į BV, skirtus gydyti alergines ligas, yra retos.

 1 lentelė. Tradicinių ir BV palyginimas [3]

2 lentelė. Infuzijos sukeltų ir greitojo tipo padidėjusio jautrumo reakcijų simptomai [5]

Gyd. Linas Griguola, gyd. alergologė ir klinikinė imunologė doc. Laura Malinauskienė
Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Krūtinės ligų, imunologijos ir alergologijos klinika

Literatūra

1. Patel SV, Khan DA. Adverse Reactions to Biologic Therapy. Immunol Allergy Clin North Am. 2017;37(2):397–412.
2. Corominas M, Gastaminza G, Lobera T. Hypersensitivity Reactions to Biological Drugs. J Investig Allergol Clin Immunol. 2014;24:14.
3. Aubin F, Carbonnel F, Wendling D. The complexity of adverse side-effects to biological agents. J Crohns Colitis. 2013 May 1;7(4):257–62.
4. Adverse side‐effects to biological agents – Pichler – 2006 – Allergy – Wiley Online Library [Internet]. [cited 2019 Mar 4]. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1398-9995.2006.01058.x.
5. Boyman O, Comte D, Spertini F. Adverse reactions to biologic agents and their medical management. Nat Rev Rheumatol. 2014 Oct;10(10):612–27.
6. Clinical immunotoxicity of therapeutic proteins. – PubMed – NCBI [Internet]. [cited 2019 Mar 4]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19040329.
7. OKT3-induced cytokine-release syndrome: occurrence beyond the second dose and association with rejection severity. – PubMed – NCBI [Internet]. [cited 2019 Mar 4]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7879215.
8. The complex clinical picture of side effects to biologicals. – PubMed – NCBI [Internet]. [cited 2019 Mar 4]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20609863.
9. Cox L, Platts-Mills TAE, Finegold I, Schwartz LB, Simons FER, Wallace DV, et al. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/American College of Allergy, Asthma and Immunology Joint Task Force Report on omalizumab-associated anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2007 Dec;120(6):1373–7.
10. Lieberman PL, Umetsu DT, Carrigan GJ, Rahmaoui A. Anaphylactic reactions associated with omalizumab administration: Analysis of a case-control study. J Allergy Clin Immunol. 2016 Sep 1;138(3):913-915.e2.
11. xolair_prescribing.pdf [Internet]. [cited 2019 Mar 5]. Available from: https://www.gene.com/download/pdf/xolair_prescribing.pdf.
12. Lieberman PL, Jones I, Rajwanshi R, Rosén K, Umetsu DT. Anaphylaxis associated with omalizumab administration: Risk factors and patient characteristics. J Allergy Clin Immunol. 2017 Dec;140(6):1734-1736.e4.
13. Khan DA. Hypersensitivity and immunologic reactions to biologics: opportunities for the allergist. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016 Aug;117(2):115–20.
14. Smith M, Siles R. P008 Delayed hypersensitivity reaction to omalizumab. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016 Nov 1;117(5):S24.
15. Barry PJ, O’Mahony A, Finnegan C, O’Connor TM. Delayed allergic reactions to omalizumab: Are patients reporting all cases? J Allergy Clin Immunol. 2008 Mar 1;121(3):785–6.
16. Anonymous. Fasenra [Internet]. European Medicines Agency. 2018 [cited 2019 Mar 5]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/fasenra.
17. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial – ScienceDirect [Internet]. [cited 2019 Mar 2]. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673616313241.
18. RISK ASSESSMENT and RISK MITIGATION REVIEW: BENRALIZUMAB.pdf [Internet]. [cited 2019 Mar 5]. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/761070Orig1s000RiskR.pdf.
19. nucala-epar-product-information_en.pdf [Internet]. [cited 2019 Mar 5]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/nucala-epar-product-information_en.pdf.
20. Khatri S, Moore W, Gibson PG, Leigh R, Bourdin A, Maspero J, et al. Assessment of the long-term safety of mepolizumab and durability of clinical response in patients with severe eosinophilic asthma. J Allergy Clin Immunol [Internet]. 2018 Oct 22 [cited 2019 Mar 5];0(0). Available from: https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(18)31479-9/abstract.
21. Kallur L, Gonzalez-Estrada A, Eidelman F, Dimov V. Pharmacokinetic drug evaluation of mepolizumab for the treatment of severe asthma associated with persistent eosinophilic inflammation in adults. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2017 Dec;13(12):1275–80.
22. Long-term Safety and Efficacy of Reslizumab in Patients with Eosinophilic Asthma – ScienceDirect [Internet]. [cited 2019 Mar 2]. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213219817307079
23. Shercliffe R, Dass K. A CASE OF ANAPHYLAXIS SECONDARY TO RESLIZUMAB. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018 Nov 1;121(5):S77.
24. Efficacy and safety of dupilumab for the treatment of adult atopic dermatitis: A meta-analysis of randomized clinical trials – Journal of Allergy and Clinical Immunology [Internet]. [cited 2019 Mar 2]. Available from: https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(17)30687-5/abstract.
25. Clinical Trial Safety Profile | DUPIXENT® (dupilumab) [Internet]. atopicdermatitis. [cited 2019 Mar 6]. Available from: https://www.dupixenthcp.com/atopicdermatitis/efficacy-safety/safety-clinical-trial.