+1
-0
+1

 Nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai: klausimai ir atsakymai

 

 Dr.V.Lapinskas. UAB “Berlin-Chemie” medicinos vadybininkas

 

PIRMIAUSIA, KODĖL ŠIE VAISTAI VADINAMI “NESTEROIDINIAIS”?

 

Nesteroidiniais šie vaistai vadinami todėl, kad dar egzistuoja “steroidiniai” priešuždegiminiai vaistai, t.y. antinksčių žievės hormonai, gliukokortikoidai (ir jų sintetiniai pakaitalai).

 

KODĖL PARACETAMOLIS IR ANKSČIAU PLAČIAI VARTOTAS FENACETINAS NEBEPRISKIRIAMI NPUV?

 

Šie vaistai praktiškai neturi žymesnio priešuždegiminio poveikio, nors jų analgezinės ir antipiretinės savybės yra gana ženklios. Manoma, kad skausmą slopinantis šių vaistų poveikis yra labiau centrinės kilmės. Ar šis veikimas susijęs su endorfinais (endogeninėmis skausmą mažinančiomis medžiagomis, savo struktûra ir veikimu primenančiomis morfiną), neaišku. Yra duomenų, kad, pvz., fenacetinas, paracetamolis gali sukelti euforiją (!?), jiems retkarčiais pasitaiko piktnaudžiavimas – panašiai kaip morfinui (“fenacetizmas”).

 

KOKS YRA NESTEROIDINIŲ PRIEŪŽDEGIMINIŲ VAISTŲ VEIKIMO MECHANIZMAS?

 

NPUV blokuoja fermentą ciklooksigenazę (COX), anksčiau vadinta prostaglandinsintetaze. Šis fermentas skatina prostaglandinų sintezę. Prostaglandinai (arba eikozanoidai) – tai biologiškai aktyvios medžiagos, kurios yra skausmo, uždegimo ir karščiavimo mediatoriai. Šios medžiagos buvo pirmą kartą aptiktos prostatoje, dėl ko taip ir pavadintos. Vėliau paiškėjo, kad prostaglandinai gaminami visuose organizmo audiniuose ir ląstelėse.

 

AR TIESA, KAD EGZISTUOJA “FIZIOLOGINIAI” IR “PATOLOGINIAI” PROSTAGLANDINAI?

 

Prostaglandinai gaminami ir fiziologinėmis sąlygomis. Juos sąlyginai galima vadinti “gerais”. Jie, pvz., apsaugo skrandžio gleivinę nuo “susivirškinimo”, plečia inkstų kraujagysles ir užtikrina inkstų kraujotaką, stimuliuoja gimdos susitraukimus ir kt.

Infekcinio proceso metu ima gamintis prostaglandinai, kurie yra uždegimo, karščiavimo ir skausmo mediatoriai. Juos sąlyginai galima pavadinti “blogais”.

Tokiu būdu, visi NPUV, slopindami uždegimą, karščiavimą ir skausmą, gali pažeisti skrandžio gleivinę (ulcerogeninis poveikis), inkstus (analgetinė nefropatija), slopinti gimdos susitraukimus ir kt.

1991 metais buvo nustatyta, kad egzistuoja dvi fermento COX  izoformos:

 COX-1, kuri egzistuoja fiziologinėse sąlygose ir COX-2, kuri indukuojama uždegimo metu. Tokiu bûdu, pageidautina, kad NPUV slopintų tik COX-2 – t.y. “blogąją” prostaglandinsintetazę ir neveiktų COX-1, t.y. “gerosios”. Pradiniais tyrimais buvo nustatyta, kad selektyvûs COX-2 inhibitoriai sukelia mažiau šalutinių reiškinių: mažiau dirgina skrandį ir pan. Eksperimento metu nustatomas COX-2/COX-1 santykis – kuo jis didesnis, tuo selektyvesnis NPUV. Ypač selektyvūs COX-2 inhibitoriai pasirodė esą naujos klasės – koksibų – preparatai.

 

AR COX-2 SELEKTYVUMAS LEMIA NPUV PRIEŠUŽDEGIMINĮ IR SKAUSMĄ MALŠINANTĮ AKTYVUMĄ?

 

Ne visai. Labai (“pernelyg”) selektyvių COX-2 inhibitorių priešuždegiminis aktyvumas nėra toks didelis, kaip buvo tikėtąsi. Nustatyta, kad veiksmingam priešuždegiminiam poveikiui reikalingas ir tam tikras COX-1 slopinimas. Antra vertus, buvo surasta ir COX-3, esanti CNS. Manoma, kad ši fermento izoforma yra labai svarbi skausmo patogenezėje.

 

KAIP ATSITIKO, KAD VIOXX (ROFEKOKSIBAS) BUVO “IŠIMTAS” IŠ APYVARTOS, O KAI KURIŲ KITŲ KOKSIBŲ REGISTRACIJA BUVO LAIKINAI SUSTABDYTA IR TAPO EUROPOS VAISTŲ AGENTŪROS KONTROLĖS TAIKINIU?

 

VIGOR (Vioxx  GI Outcomes Research) studijoje buvo lygintas rofekoksibo ir naprokseno veiksmingumas bei saugumas, gydant reumatoidiniu artritu sergančius pacientus. Nustatyta, kad rofekoksibo grupėje kardiovaskulinių komplikacijų (miokardo infarkto ir insulto) pasitaikė 4 kartus daugiau, negu gydytų naproksenu (0,4% ir 0,1%). Panašius rezultatus gavo ir APPROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx)  studijos tyrėjai:.buvo nustatyta, kad kardiovaskulinių (trombozinių) komplikacijų rizika vartojanties rofekoksibą buvo du kartus didesnė, negu vartojantiems placebo.

 

AR PASITVIRTINO HIPOTEZĖ “GERUS” IR “BLOGUS” PROSTAGLANDINUS?

 

Iš dalies, taip. Paaiškėjo, kad COX-2 izofermentas normaliai egzistuoja daugelyje audinių kaip ir COX-1. Skiriasi tik šių izoformų kiekis įvairiuose audiniuose. Sakykime, skrandžio ir žarnų gleivinėje vyrauja COX-1, endotelyje – COX-2. Antra vertus, COX-2 papildomai indukuojamas uždegimo ir kai kurių kitų patologinių būklių metu.

 

KUO SELEKTYVŪS (SPECIFINIAI) COX-2 INHIBITORIAI GERESNI IR BLOGESNI UŽ NESELEKTYVIUOSIUS?

 

Selektyvūs COX-2 inhibitoriai mažiau pažeidžia skrandžio ir žarnų gleivinę (silpnesnis ulcerogeninis poveikis). Mat, skrandžio ir žarnų gleivinėje vyrauja COX-1.

Antra vertus, selektyvūs COX-2 inhibitoriai labiau provokuoja kardiovaskulines komplikacijas, pirmiausiai, miokardo infarktą ir insultą. Mat, normoje hemostazės palaikymui egzistuoja pusiausvyra tarp dviejų eikozanoidų: prostaciklino, slopinančio trombocitų sulipimą (jo gamybą katalizuoja COX-2) ir tromboksano, skatinančių baltųjų kraujo kūnelių agregaciją (jį sintezuoja COX-1). Selektyvūs (ir ypač specifiniai) COX-2 inhibitoriai nuslopina prostaciklino sintezę, todėl sutrinka pusiausvyra ir ima vyrauti tromboksano agregacinis ir vazokonstrikcinis poveikis. Tai akivaizdžiai pademonstravo VIGOR studija.

Šiuo metu koksibų nerekomenduojama skirti pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis.

 

AR PROSTAGLANDINŲ SINTEZĖS SLOPINIMAS YRA VIENINTELIS NPUV VEIKIMO MECHANIZMAS?

 

Jeigu prostaglandinai būtų vieninteliai uždegimo ir skausmo mediatoriais, tai NPUV būtų išsprendę skausmo ir uždegimo gydymo problemas. Deja, taip neįvyko. Uždegimo mediatorių yra, palyginti, labai daug. Tai ir leukotrienai, interleukinai, navikų nekrozės faktorius (TNF-), peroksidai ir kt. Kai kurių NPUV didesnis veiksmingumas gali būti aiškinamas ir tuo, kad jie slopina ne tiktai prostaglandinų, bet ir kitų uždegimo mediatorių gamybą. Pvz., nustatyta, kad diklofenakas ar nimesulidas taip pat slopina ir fermentą lipoksigenazę, kuri sintezuoja kitus uždegimo mediatorius - leukotrienus ir interleukinus.

 

VISI NPUV PASIŽYMI ULCEROGENINIU POVEIKIU. AR GALIMA JO IŠVENGTI?

 

NPUV ulcerogeninis poveikis yra dvejopas: sisteminis ir vietinis.

Sisteminis poveikis priklauso nuo prostaglandinų sintezės slopinimo skrandžio ir plonųjų žarnų gleivinėje; šio poveikio išvengti praktiškai beveik neįmanoma. Vietinį dirginantį poveikį skrandžio gleivinei galima sumažinti skiriant NPUV skrandžio sultims atspariose kapsulėse arba tabletėse, taip pat vartojant juos parenteraliai ar rektalinių žvakučių pavidalu.

Pastaruoju metu nustatyta, kad kai kurie NPUV išlaisvina iš skrandžio ar plonųjų žarnų gleivinės azoto oksidą (NO). NO turi tam tikrą gastroprotekcinį  poveikį. Gal būt, ateityje bus sukurta tokios rūšies NPUV.

Jeigu reikalingas ilgalaikis gydymas NPUV, ulcerogeninio veikimo profilaktikai juos rekomenduojama derinti su H2-receptorių blokatoriais (pvz., Raniberlu) arba protono siurblio inhibitoriais. Kaip alternatyvą galima skirti selektyviųjų COX-2 inhibitorių.

 

GINEKOLOGAI IR UROLOGAI MĖGSTA SKIRTI NPUV ŽVAKUTĖMIS.

AR TAI TIK PROFESINIO ĮPROČIO DALYKAS, AR EGZISTUOJA KOKS NORS RACIONALUS PAGRINDAS?

 

Vaistai, skiriami rektalinėmis žvakutėmis, rezorbuojasi iš tiesiosios žarnos gleivinės į kraują. Dalis vaisto per anastomozes patenka į greta esančius organus (ir aplenkia kepenis). Taigi, supozitorijų vartojimas mažojo dubens uždegiminėms ligoms (ypač prostatitui) gydyti turi tam tikrą racionalų pagrindą. Reikėtų neužmiršti, kad ilgai vartojant rektalines supozitorijas, gali išopėti tiesiosios žarnos gleivinė.

 

KODĖL DIKLOFENAKAS (YPAČ DICLOBERL) TOKS POPULIARUS?

 

Diklofenaką kasmet vartoja apie 3,5 mln. pacientų visame pasaulyje.Tarp visų NPUV diklofenakas turi vieną geriausių veikskmingumo ir saugumo santykį. Oksfordo universiteto sudarytoje NPUV veiksmingumo skalėje diklofenakas taip pat užima vieną iš pirmųjų vietų.

Berlin-Chemie platinamo dikloberlo populiarumas gali būti aiškinamas ir jo farmacinių formų (tablečių, kapsulių, supozitorijų) bei dozuočių įvairove.

 

KAIP NPUV SKAUSMĄ SLOPINANTIS POVEIKIS VERTINAMAS KLINIKOJE?

 

NPUV veiksmingumas klinikiniuose tyrimuose apibūdinamas pasitelkus skausmo vertinimo skalą (angl. VAS – Visual Analog Scale). Skausmas vertinamas balais nuo 0 (visiškas skausmo nebuvimas) iki 10 (nepakeliamas skausmas). NPUV veiksmingumas nustatomas pagal ED50 – t.y. veiksmingą dozę, kuri sumažina skausmo intensyvuma perpus. Pvz., jeigu prieš skiriant tam tikrą NPUV skausmo intensyvumas buvo įvertintas 6, tai šio vaisto ED50 bus 3. Dar dažniau nustatomas procentas pacientų, kuriems skausmas sumažėjo pusiau.

Taip pat analgetikų veiksmingumas gali būti lyginamas pagal NNT (angl. “Number Needed to Treat”). NNT (lietuviškai – LKRGS) ligonių, kuriuos reikia gydyti, skaičius, kad būtų gautas 50% būklės pagerėjimas, palyginti su placebu. Jei LKRGS mažiausias arba vos didesnis nei 2, vaistai yra veiksmingiausi.

Šie visi duomenys yra pateikti Oksfordo universiteto analgetikų skalėje (žr.).

 

KOKIE NPUV LAIKOMI VEIKSMINGIAUSIAIS PAGAL OKSFORDO ANALGEZINIO AKTYVUMO SKALĘ?

 

Vertinant pagal procentą pacientų, kuriems po gydymo skausmas sumažėjo pusiau, pats veiksmingiausias yra diklofenakas (dozė – 50 mg, 63% pacientų). Vertinant pagal NNT, geriausius rodiklius turi ibuprofenas (NNT=1,6, dozė – 800 mg!), diklofenakas, atitinkamai, 1,8 (100 mg per os) ir 2,3 (50 mg per os), paracetamolio (1000 mg) ir kodeino (60 mg!) derinys – 2,2, 600 mg ibuprofeno – 2,4 ir kt. Kitų NPUV veiksmingumo rodiklius galima rasti atitinkamame Oksfordo universiteto tinklalapyje (www.medicine.ox.ac.uk/bandolier).

 

PASTARAISIAIS METAIS RINKOJE PASIRODĖ NAUJŲ NPUV – GRYNŲ VEIKLIŲJŲ IZOMERŲ, PVZ., DOLMEN. KUO JIE GERESNI UZ KITUS?

 

Praktiškai beveik visi NPUV yra racematai, t.y. kairiojo ir dešiniojo izomerų mišiniai santykiu 1:1. Kaip taisyklė, aktyvus tėra tik vienas stereoizomeras, tuo tarpu kai kitas yra neaktyvus, o kai kuriais atvejais ir labiau toksiškas. Taigi, NPUV aktyvūs izomerai yra labiau aktyvūs ir saugesni, negu raceminiai mišiniai. Dažniausiai jie ir greičiau veikia.

Vaistų – aktyviųjų izomerų sukūrimas 2001 m. buvo atžymėtas Nobelio premija chemijos mokslų srityje.