+2
-3
-1
Nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai ūminio ir lėtinio skausmo gydyme: deksketoprofenas trometamolis

Įvadas

Skausmas yra vienas svarbiausių žmogaus organizmo gyvybinių signalų. Kartu tai ir vienas stipriausių mūsų gyvenimo kokybę įtakojančių veiksnių. Skausmas gali būti labai įvairus ir jį gali sukelti daug priežasčių. Nesuvaldytas skausmas blogina žmogaus emocinę, psichologinę būseną, mažina aktyvumą bei darbingumą ir skatina socialinę izoliaciją. Be to, lėtinis skausmas  yra reikšminga sveikatos priežiūros problema, sąlygojanti didžiules ekonomines išlaidas. Todėl labai svarbu skausmą malšinti greitai ir efektyviai, siekiant, kad ūminis skausmas netaptų lėtiniu skausmu. Gydant skausmą, reikėtų nepamiršti ir skiriamo vaisto šalutinio poveikio sąlygotų gretutinių komplikacijų . Deksketoprofeno trometamolis (DKT) yra pasirinkimo vaistas gydant tiek stiprų ūminį, tiek lėtinį skausmą, kadangi DKT skausmą slopinantis poveikis prilygsta silpniems opioidiniams analgetikams, pasižymi greita veikimo pradžia, organizme nesikaupia, todėl gerai toleruojamas, be to vaistą galima vartoti nevalgius.

Nesteroidininių priešuždegiminių vaistų ir DKT farmakologinės savybės

       Nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai (NPV) bei opioidiniai analgetikai yra vaistai, kurie tiesiogiai malšina skausmą. Opioidiniai analgetikai efektyviai malšina įvairios etiologijos skausmą, tačiau dėl sukeliamų nepageidaujamų reakcijų bei galimo pripratimo sindromo jų vartojimas yra griežtai kontroliuojamas ir apribotas, todėl dažniausiai ir plačiausiai vartojami preparatai yraNPV. VisųNPV veikimo principąs tokspats tik skiriasi farmakokinetinės savybės. Ūminio ir lėtinio uždegimo metu ar traumos atveju pažeidžiamos ląstelių membranos, ko pasekoje išsilaisvina lizosominiai enzimai, histaminas, kininai, pradedama sintetinti arachidono rūgštis, kurią veikiant ciklooksigenazėms sintetinami vieni svarbiausių uždegiminių mediatorių - prostaglandinai. Visos šios medžiagos sukelia vazodiliataciją, didina kraujagyslių pralaidumą, chemotaksį tuo būdu sukeldamos skausmą.Visi NPV blokuoja ciklooksigenazių sintezę, todėlmažėja uždegiminių mediatorių išsiskyrimas, o skausmas malšinamas greitai ir efektyviai. Svarbiausios šiame procese yra dvi ciklooksigenazės formos – tai ciklooksigenazė-1 (COX-1) ir ciklooksigenazė-2 (COX-2). COX-1 dalyvauja prostaglandinų sintezėje, todėlšio fermento sintezės blokavimas slopina bikarbonatų sekreciją ir skrandžio gleivių gamybą, mažina virškinamojo kanalo gleivinės kraujotaką ir epitelio proliferaciją, slopina trombocitų agregaciją, blogina inkstų kraujotaką. Dėl poveikio virškinimo kanalui didėja opų išsivystymo rizika bei galimas kraujavimas iš jų. Dėl NPV poveikio inkstų kraujotakai didėja inkstų funkcijos nepakankamumo rizika.

COX-2 aktyviai pradedama  sintetinti tik prasidėjus uždegiminei reakcijai ir yra labiau atsakinga už skausmo mediatorių išsiskyrimą. NPV blokuodami COX-2 fermento išsiskyrimą, keičia biologiškai aktyvių medžiagų eikozanoidų (prostaciklino ir tromboksano) balansą, taipmažindami uždegiminių mediatorių išsiskyrimą, tačiau didina aterogenezės,  miokardo išemijos, trombozių, insulto bei inkstų pažeidimo riziką.

      Visi klasikiniai NPV veikia abi ciklooksigenazės izoformas. Todėl ilgalaikis šių preparatų vartojimas gali sukelti minėtas komplikacijas. Selektyvūs COX-2 inhibitoriai mažiau veikia virškinamojo kanalo gleivinę todėl yra mažesnė kraujavimo rizika iš virškinimo kanalo, tačiau sukelia didesnį pavojų kardiovaskulinėms komplikacijoms įvykti ir inkstų funkcijos nepakankamumui išsivystyti. Skausmo varginami pacientai, norėdami išvengti nepageidaujamo NPV šalutinio poveikio, dažnai vartoja mažesnes nuskausminamųjų vaistų dozes, kurios ne visada efektyviai malšina skausmą.

         Todėl reikalingas toks vaistas, kuris nedidelėmis dozėmis efektyviai malšintų skausmą ir pasižymėtų kuo mažesniu šalutiniu poveikiu. Tai ypač aktualu pacientams, kurie dėl išsivysčiusio lėtinio skausmo dažnai vartoja skausmą malšinančius preparatus bei pacientams po chirurginių intervencijų ir operacijų, kuomet skausmo valdymas šiame periode ypatingai svarbus. Efektyviai numalšintas pooperacinis skausmas mažina pykinimo ir vėmimo epizodus, mažina kvėpavimo sistemos komplikacijų dažnį (dėl geresnės plaučių ventiliacijos), gerina žaizdų gijimą, trumpina hospitalizacijos laiką, skatina greitesnę reabilitaciją po operacijos. Be to, nesuvaldytas ūminis pooperacinis skausmas gali transformuotis į lėtinį skausmą, kuris ženkliai blogina gyvenimo kokybę, gydymui reikalinga sudėtinga kombinuota terapija ženkliai didinanti gydymo kaštus ir kuri ne visada būna efektyvi.

          Pooperacinis skausmas dažnai malšinamas opioidiniais analgetikais, tačiau dėl opiatų sukeliamo nepageidaujamo šalutinio poveikio įvairioms organizmo sistemoms (pykinimas, vėmimas, kvėpavimo sistemos komplikacijos (dėl kvėpavimo centro slopinimo), sulėtėjęs pooeracinis žarnyno funkcijos atsistatymas, centrinės nervų sistemos slopinimas, prailgėjęs hospitalizacijos laikas) iškilo poreikis sukurti vaistą, kuris pasižymėtų stipresniu analgetiniu ir mažesniu šalutiniu poveikiu negu klasikiniai NPV.

  Naujos kartos ciklooksigenazės inhibitoriai labiau slopina skausmą, pasižymi mažesne komplikacijų rizika lyginant su klasikiniais NPV. Šių vaistų vystymasis remiasi trimis pagrindinėmis strategijomis: selektyvių COX-2 inhibitorių tobulinimas, klasikinių NPV kombinacijų su kitomis aktyviomis molekulėmis skausmui malšinti kūrimas bei struktūrinės mišrių COX-1 ir COX-2 inhibitorių modifikacijos. Pastarajai grupei priklauso naujos kartos NPV dexketoprofenas trometamolis (DKT). Deksketoprofenas yra ketoprofeno S(+)-enantiomeras. Ketoprofenas yra plačiai vartojamas kaip skausmą malšinantis ir priešuždegiminis vaistas pasižymintis itin stipriu prostaglandinų sintezės blokavimu. Tačiau jis pasižymi didesne kraujavimo rizika iš virškinamojo kanalo nei kiti NPV. Analgetinį ketoprofeno efektą sukelia jo S(+)-enantiomeras (deksketoprofenas), kai tuo tarpu R(-)-enantiomeras analgetinio poveikio neturi, tačiau veikia ulcerogeniškai. Sudėtingų biotechnologinių procesų metu atskyrus veiklųjį ketoprofeno stereoizomerą sukurtas deksketoprofenas. Jo ekvivalentinė analgetinė dozė dvigubai mažesnė nei ketoprofeno ir mažesnė nepageidaujamų reiškinių rizika.

Deksketoprofenas yra lipofilinis vaistas, o tai lemia jo ilgesnę absorbciją iš virškinamojo kanaloir lėtesnę veikimo pradžią. Trometamino druska yra gerai tirpstanti vandenyje todėl greitai absorbuojama ir pasisavinamavirškinamajame kanale. Todėl DKT yra 100 kartų tirpesnėvandenyje nei deksketoprofeno laisvosios rūgšties forma. Tai lemia greitą vaisto pasisavinimą ir greitesnę veikimo pradžią lyginant su kitais NPV. Labai svarbu tai, jog trometamino molekulės kraujo plazmoje greitai hidrolizuojamos ir deksketoprofeno lipofiliškumo dėka DKT patenka į centrinę nervų sistemą. Deksketoprofeno trometamolis pasižymitiek centriniu tiek periferiniu poveikiu, todėl mažina centrinę ir periferinę sensibilizaciją. Dėl šios priežasties deksketoprofeno slopinantis skausmas prilygsta silpniems opioidams, o terapinė dozė ir šalutinių poveikių dažnis sumažėja. Atliktuose šlapimo tyrimuose po DKT vartojimoR(-)-enantiomero neradama, kas įrodo, kad S(+)-enantiomero bioinversija žmogaus organizme nevyksta. DKT pasižymi greita veikimo pradžia ( išgėrus vaisto analgetinis poveikis pasireiškia po 25 – 35 minučių, veikimo trukmė 4 -6 valandos), todėl tinkamas ūminiam pooperaciniam skausmui gydyti, be to DKT vartoti galima ir nevalgius.

DKT klinikiniai tyrimai

      Visuose klinikiniuose tyrimuose atliktuose lyginant pooperacinį skausmą patyrusius pacientus DKT grupėse su placebo grupėmis, neabejotinai didesnis analgetinis efektas buvo DKT grupėse.

      Vertinant DKT efektyvumą buvo atlikta dvylika randomizuotų klinikinių tyrimų, kurių metu ištirti 2135 pacientai patyrę pilvo, ginekologines, sąnarių operacijas. Jų metu vertintas DKT efektas lyginant su kitu tyrimui naudotu analgetiniu vaistu. Rezultatai parodė, kad 25 mg DKT dozė skausmą malšino taip pat efektyviai, kaip 50 mg tramadolio, 50 mg diklofenako ar 500 mg paracetamolio su 22,5 mg kodeino. Keturi iš šių tyrimų vertino intraraumeninio ir intraveninio DKT efektyvumą vartojant 50 mg 2 kartus dienoje lyginant su kitu analgetiku. Intervalai tarp dozių buvo 6-8 val. ir 12 val. Rezultatai parodė, kad DKT 100 mg per dieną dozė buvo ekvivalentiška ketoprofeno 200 mg, tramadolio 200 mg, diklofenako 150 mg per dieną dozei. Taip pat vartojant DKT buvo mažesnis morfino poreikis lyginant su diklofenaku 75 mg 2 kartus per dieną.

       Atlikti klinikiniai tyrimai tiriant DKT efektyvumą pacientams, kenčiantiems nuo apatinės nugaros dalies skausmo. Viena pacientų grupė gavo DKT 25 mg tris kartus per dieną, kita grupė gavo tramadolio 50 mg tris kartus per dieną. Rezultatuose statistiškai reikšmingai išryškėjo DKT efektyvumas lyginant su tramadoliu malšinant judėjimo skausmą ketvirtą gydymo dieną (p<0,04). Papildomo nuskausminimo DKT grupėje reikėjo tik pirmomis gydymo dienomis. Tramadolis buvo ne tik mažiau efektyvus, bet ir sukėlė daugiau šalutinių poveikių (p<0,03). Leman ir kt. tyrė vienkartinės DKT 25 mg ir diklofenako 50 mg dozės efektyvumą malšinant skausmą pacientams atvykusiems į skubios pagalbos skyrių dėl apatinės nugaros dalies skausmo. Vertinant 60 minučių intervale po vaisto pavartojimo, DKT grupėje skausmas mažėjo greičiau nei diklofenako grupėje.

      Tyrimuose su pacientais sergančiais artritu, lygintas DKT 25 mg tris kartus dienoje efektyvumas su ketoprofenu 150 mg ir diklofenaku 150 mg. Po trijų gydymo savaičių nebuvo skirtumo skausmo malšinimo atžvilgiu tarp DKT 75 mg grupės pacientų ir diklofenako 150 mg grupės. Tačiau lyginant su 150 mg ketoprofeno grupe, DKT buvo efektyvesnis. Vėliau atliktoje studijoje Marenco ir kt. nustatė, kad vartojant DKT 25 mg tris kartus per dieną ir diklofenako 50 mg tris kartus per dieną po dviejų savaičių  skausmo intensyvumas vertinant VAS sumažėjo atitinkamai 43 proc. ir 29 proc. (p<0,03).

     Taip pat tirti pacientai varginami kaulų vėžio skausmų. Viena grupė gavo DKT 25 mg keturis kartus per dieną, o kita – ketorolako 10 mg keturis kartus per dieną. Nors skausmo vertinimas pagal VAS nesiskyrė, tačiau skausmo indeksas buvo reikšmingai mažesnis DKT grupėje (p=0,04).

     Šalutiniai poveikiai siekė iki 2 proc., tačiau nebuvo nei vieno kraujavimo iš virškinamojo kanalo, miokardo infarkto ar mirties atvejo. Vienoje studijoje buvo tiriami pacientai po ortopedinių operacijų. Jiems buvo stebimas kraujavimas iš operacinės žaizdos 24 valandų pooperaciniame laikotarpyje po DKT pavartojimo. Nebuvo rasta jokios DKT įtakos kraujavimui lyginant su placebo grupe.

Išvados

     Apibendrinant galima pasakyti, kad DKT yra galingas ginklas prieš skausmą šiandieniniame vaistų nuo skausmo arsenale. Patogus vartoti, kadangi gali būti vartojamas tiek tabletine forma, tiek intraraumenine ar intravenine forma. Šalutiniai poveikiai įvairių tyrimų metu buvo panašūs į placebo. Šio vaisto unikalumas yra tame, kad jis inhibuoja abi ciklooksigenazes, greitai absorbuojamas virškinamajame kanale ir patenka į centrinę nervų sistemą. DKT išlaiko palankų naudos ir žalos balansą, tuo patvirtindamas efektyvaus skausmo “žudiko“ vardą.

Aida Kinderytė, Andrius Macas

LSMU MA Anesteziologijos klinika

Lietuvos gydytojo žurnalo