+0
-1
-1
Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo – kurį pasirinkti?

Įvadas

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) – pla­čiausiai ir dažniausiai naudojami vaistai uždegimui ir skausmui malšinti. Jungtinėse Amerikos Valstijose šios grupės vaistus kasdien naudoja apie 17 mln. amerikie­čių, o Europoje – apie 15 proc. populiacijos. Su amžiu­mi šių vaistų vartojimas didėja, nes išsivysto įvairios de­generacinės ar uždegiminės ligos, kurios sukelia lėtinį skausmą. Pirmasis šios grupės vaistas prekyboje pasirodė 1899 metais, tai buvo Bayer aspirinas. Tiesa, NVNU vei­kimo mechanizmas buvo nežinomas iki pat 1960 metų, kol Johnas Vaneʼas neišaiškino aspirino ir kitų NVNU veikimo mechanizmo. Dabar sukurta apie 20 skirtingų NVNU, kurie skiriasi pagal cheminę struktūrą, povei­kį receptoriams, nepageidaujamus poveikio reiškinius.

Kaip ir daugeliui vaistų, NVNU taip pat pastebima individuali reakciją į vaistą, nes pacientams vieni vais­tai efektyviau malšina skausmą nei kiti. Atskiro vaisto farmakodinamika, biocheminis ir fiziologinis efektas ir veikimo mechanizmas gali būti svarbūs kalbant apie vaisto klinikinį efektą. Nepageidaujamų poveikių rizi­ka taip pat gali varijuoti priklausomai nuo atskiro vais­to ir individualios paciento reakcijos.

Visi NVNU yra pilnai absorbuojami žarnyne, me­tabolizuojami kepenyse ir gerai jungiasi su baltymais. Svarbi yra ir vaisto veikimo trukmė. Šios grupės vais­tų veikimo pusperiodis yra įvairus, tačiau juos galima suskirstyti į trumpai veikiančius (<6 val.) ir ilgai vei­kiančius (≥6 val.). Reikia atminti, kad pacientai, turin­tys hipoalbuminemiją (sergantys kepenų ciroze, aktyviu reumatoidiniu artritu), gali turėti didesnę laisvąją vaisto koncentraciją serume, todėl jo dozė turėtų būti sumažin­ta, siekiant išvengti nepageidaujamų efektų.

Pirminis NVNU poveikis yra ciklooksigenazės (COX) (prostaglandinų sintazės) slopinimas neleidžiant arachidono rūgščiai virsti prostaglandinais, prostacikli­nais ir tromboksanais. Fermentų slopinimo laipsnis pri­klauso nuo individualaus vaisto, nors studijų, patvirti­nančių koreliaciją tarp COX slopinimo laipsnio ir an­tiuždegiminio poveikio stiprumo, nėra. Aprašytos 2 COX rūšys – tai COX-1 ir COX-2. Minimi ir COX-3 recep­toriai, kurie išsidėstę centrinėje nervų sistemoje ir šir­dyje, tačiau detalesnės informacijos apie jų klinikinę reikšmę kol kas nėra. COX-1 yra daugelyje kūno audinių, dalyvauja fizio­loginiuose procesuose ir reguliuoja ląstelių gyvybinius procesus (skrandžio citoprotekciją, kraujagyslių home­ostazę, trombocitų agregaciją ir inkstų funkciją). Šios COX gamybą stimuliuoja hormonai ar augimo faktoriai.

COX-2 paprastai audiniuose neaptinkama, nes jos ekspresija padidėja varginant uždegimui ir skausmui. Šis fermentas išskiriamas smegenyse, inkstuose, kauluose ir moterų reprodukcinėje sistemoje. Taip pat nustatyta, kad COX-2 ekspresiją gali slopinti gliukokortikoidai.

Dauguma vartojamų NVNU yra neselektyvūs COX-1 ir COX-2 receptorių inhibitoriai. Šiuo metu Lietuvoje prieinami selektyvūs COX-2 inhibitoriai yra celekoksi­bas ir etorikoksibas. Etorikoksibas yra selektyviausias COX-2 receptorių inhibitorius, nes 106 kartus labiau vei­kia COX-2 nei COX-1 receptorius. Celekoksibas COX-2 receptorius stipriau veikia tik 8 kartus.

Kalbant apie vaisto pasirinkimą, svarbiausia atsi­žvelgti į vaisto sukeliamus nepageidaujamo poveikio reiškinius, nes svarbiausias gydytojo tikslas yra ne­pakenkti pacientui. Čia galioja taisyklė – individualus vaistas individualiam pacientui. Straipsnyje pabandy­sime trumpai apžvelgti pagrindinius nepageidaujamus efektus, kuriuos sukelia NVNU grupės vaistai, ir ki­tus veiksnius, kuriais reikėtų vadovautis gydant skaus­mą ir uždegimą.

Virškinimo kanalo pažeidimas

Virškinimo kanalo pažeidimai – vieni dažniausių ir greičiausiai išsivystančių pacientams, vartojantiems NVNU. Šių vaistų sukelti virškinimo kanalo pažeidimai gali būti nuo labai subtilių mikroskopinių ląstelių paki­timų iki didelių, matomų endoskopu. Nustatyta, kad iš­sivystantys dispepsijos simptomai (diskomfortas epigas­tryje, pykinimas, skrandžio pilnumas) nekoreliuoja su pažeidimo dydžiu. Dauguma subtilių pakitimų pasireiš­kia gleivinės barjerinės funkcijos sutrikimu, kurio metu padidėja pralaidumas vandenilio jonams. Dėl to keičiasi skrandžio rūgštingumas, o jei atsikūrimo mechanizmai silpni – vystosi didesnis, t. y. makroskopinis, pažeidi­mas. Makroskopiniai pažeidimai gali pasireikšti gleivi­nės edema, eritema, subepiteline hemoragija, erozija ar opa. Tik eroziniai / opiniai pakitimai laikomi kliniškai reikšmingais. Nutraukus vaisto vartojimą, pakitimai yra grįžtami. Pagrindinis mechanizmas, sukeliantis virški­nimo kanalo pažeidimus, yra COX-1 receptorių slopi­nimas, todėl klasikiniai NVNU šiuo atžvilgiu yra labiau nepalankūs nei selektyvūs COX-2 inhibitoriai. Taip pat nustatyta, kad vartojant NVNU ir nustačius skrandyje Helicobacter pylori, opos išsivystymo rizika padidėja 3 kartus, palyginti su žmonėmis, kurie nevartoja NVNU. Todėl, jei numatomas ilgalaikis NVNU vartojimas, rei­kėtų atlikti Helicobacter pylori testą ir, nustačius teigia­mą rezultatą, skirti antibakterinį gydymą.

Kalbant apie NVNU sukeltas rimtas virškinimo ka­nalo komplikacijas, tokias kaip kraujavimą ar opos per­foraciją, šia kryptimi atlikta daug studijų. Jose nusta­tyta, kad svarbus veiksnys yra gydymo trukmė. NVNU vartojimas trumpą laiką (<1 savaitę) paprastai reikšmin­gų pokyčių nesukelia. Ilgesnis vartojimas proporcingai šią riziką didina. Riziką taip pat didina vyresnis amžius, anamnezėje buvusi opa ar kartu vartojami gliukokorti­koidai, antikoaguliantai, galimai bifosfonatai ir selek­tyvieji serotonino reabsorbcijos inhibitoriai. Vartojant COX-2 receptorių inhibitorius, kraujavimo rizika suma­žėja. Atliktos kelios didelės klinikinės studijos ir meta­analizės, kuriomis nustatyta, kad COX-2 receptorių in­hibitoriai sukelia reikšmingai mažiau virškinimo kanalo pažeidimų, palyginti su klasikiniais NVNU, tačiau dau­giau nei placebo grupėje. Amerikos gastroenterologijos koledžas 2009 metais nustatė NVNU skyrimo gaires at­sižvelgiant į paciento būklę:

  • pacientai, turintys didelę virškinimo kanalo ir kardio­vaskulinių komplikacijų riziką, neturėtų būti gydomi NVNU, įskaitant ir COX-2 inhibitorius;
  • pacientai, turintys didelę virškinimo kanalo riziką ir mažą kardiovaskulinių komplikacijų riziką, turėtų gau­ti COX-2 inhibitorius kartu su protonų siurblių inhibi­toriais;
  • pacientai, turintys vidutinę virškinimo kanalo riziką ir mažą kardiovaskulinių komplikacijų riziką, turėtų gauti COX-2 inhibitorius arba klasikinius NVNU su protonų siurblių inhibitoriais.

Kardiovaskulinė rizika

Kardiovaskulinę riziką sukelia tiek selektyvūs COX-2 receptorių inhibitoriai, tiek klasikiniai NVNU. Šios gru­pės vaistai slopindami COX-2, sumažina kraujagyslės endotelyje prostaglandino I2 (prostaciklino) gamybą su nedideliu protrombotiškai veikiančio tromboksano A2 slopinimu. Tai gali pažeisti endotelį. Miokardo infarkto rizika yra palyginti nedidelė ir labiau susijusi su didele vaisto doze, vartojimo dažniu ir esančios kardiovaskuli­nės ligos būkle. Nors skelbiama, kad šiuo aspektu pavo­jingesni yra selektyvūs COX-2 receptorių inhibitoriai, tačiau kai kurios studijos neįrodė ryšio tarp kardiovas­kulinių komplikacijų ir COX-2 selektyvumo, kadangi, manoma, yra svarbūs ir kiti veiksniai, tokie kaip krau­jospūdis, inkstų funkcija, endotelio ląstelės, azoto oksi­do gamyba. Etorikoksibo kardiovaskulinė rizika buvo ly­ginta su diklofenaku. Atlikti 3 atsitiktinės imties tyrimai ir ištirti 35 tūkst. pacientų. Vienos grupės pacientai varto­jo etorikoksibą, kitos grupės pacientai vartojo diklofena­ką. Nustatyta, kad kardiovaskulinių komplikacijų rizika buvo nedidelė ir panaši abiejose grupėse. Ši rizika panaši ir širdies nepakankamumui, hipertenzijai išsivystyti. Vis dėlto COX-2 receptorių inhibitoriai ir kiti NVNU turė­tų būti vengiami esant didelei kardiovaskulinei rizikai.

Inkstų funkcijos pažeidimas

Inkstai pažeidžiami 1–5 proc. pacientų, vartojančių NVNU. Ši rizika vienoda vartojant klasikinius NVNU ir COX-2 receptorių inhibitorius. Inkstų pažeidimo rizikos veiksniai yra jau esanti lėtinė inkstų liga, hipovolemija (dėl gausios diurezės), vėmimas, viduriavimas, širdies nepakankamumas su hipotenzija, nefrozinis sindromas, kepenų cirozė, ryški hiperkalcemija (sukelianti krauja­gyslių spazmą), taip pat diuretikų, angiotenziną konver­tuojančių fermentų inhibitorių ar angiotenzino recep­torių blokatorių vartojimas. NVNU, blokuodami COX, sumažina prostaglandinų sintezę ir gali sukelti grįžta­mą inkstų išemiją, sukeliančią glomerulų hidraulinio slėgio mažėjimą ir ūminį inkstų pažeidimą. Tai įvyks­ta dėl inkstų kraujagyslių vazodilatacijos susilpnėjimo. Sutrinka aferentinė vazodiliatacija ir sumažėja peritu­bulinė kraujo tėkmė. NVNU vartojimas turėtų būti ri­bojamas pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga, hi­povolemija, širdies nepakankamumu ir hiperkalcemi­ja, lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu, nefrozi­niu sindromu, kepenų ciroze. Nepaisant rizikos, nusta­tyta, kad 5 proc. pacientų, sergančių vidutinio sunku­mo ar sunkia lėtine inkstų liga, vartoja NVNU. Tiems, kuriems NVNU vartojimas yra neišvengiamas, reikėtų stebėti kreatinino kiekį kraujo serume. Ypač pavojingi fenacetino turintys vaistai, acetaminofenas, aspirinas, kodeino ir kofeino turintys analgetikai.

Kepenų funkcijos pažeidimas

Vartojant NVNU, kepenų fermentų kraujo serume padidėja dažnai, tačiau kepenų funkcijos nepakankamu­mas būna palyginti retai. Jei atsiranda kepenų pažeidi­mo simptomų, nutraukus vaistų vartojimą dažnai funk­cija atsikuria. Nustatyta, kad pacientai sergantys reuma­toidiniu artritu, turi 10 kartų didesnę kepenų pažeidimo riziką, nei sergantys osteoartritu. Taip pat diklofenakas ir nimesulidas sukelia didesnę kepenų pažeidimo riziką nei kiti NVNU.

Kvėpavimo sistemos pažeidimas

NVNU vartojimas gali sukelti bronchų spazmą, ypač sergantiesiems astma, lėtinį rinosinusitą su nosies polipo­ze ir COX-1 receptorių inhibitorių indukuotą viršutinių ir apatinių kvėpavimo takų pažeidimą. Taip pat dažnos pseu­doalerginės reakcijos, kuriomis sergant nedalyvauja imuno­globulinas E, tačiau kliniškai labai imituoja tikrą alergiją ir sukelia diskomfortą. Šių reakcijų nesukelia COX-2 recep­torių inhibitoriai. Vadinasi, žmonėms, sergantiems astma arba turintiems kvėpavimo sistemos sutrikimų, reikėtų re­komenduoti selektyvius COX-2 inhibitorius.

Hematologiniai efektai

Kai kurie senesnės kartos NVNU (fenilbutazonas, indometacinas) sukelia kaulų čiulpų pažeidimo riziką ir gali sukelti aplastinę anemiją. Šiandien šie vaistai varto­jami rečiau, ir pacientams, sergantiems hematologinėmis ligomis, neturėtų būti skiriami. NVNU vartojimas 1 proc. pacientų sukelia neutropeniją, todėl padidėja infekcinių komplikacijų rizika. Atsižvelgiant į tai, šios grupės vais­tų nederėtų skirti pacientams, kuriems yra imunosupre­sinė būklė. Taip pat stebimas poveikis ir trombocitams. Trombocitų funkcija sutrinka dėl poveikio COX-1, kuris sukelia sumažėjusią tromboksano A2 gamybą. NVNU nereikėtų skirti pacientams, turintiems trombocitų de­fektą (uremijos fone, sergant von Willebrando liga), ir sergantiems trombocitopenija (<50 000/μl). Tokiems pacientams saugiau vartoti selektyvius COX-2 inhibito­rius. Siekiant išvengti kraujavimo dėl trombocitų funk­cijos sutrikimo, žmonėms, kuriems numatoma operaci­ja, NVNU vartojimas turėtų būti nutrauktas 24 val. prieš operaciją, o aspirino vartojimas – savaitę prieš opera­ciją. To daryti nereikia vartojant COX-2 inhibitorius. Kraujavimo rizika taip pat didėja, jei NVNU vartojami kartu su netiesioginio veikimo antikoaguliantais, hepa­rinu ar Xa faktoriaus inhibitoriais. Kraujavimas nusta­tytas 8,5 proc. tokių pacientų, nes vartojant netiesiogi­nio veikimo antikoaguliantus kartu su NVNU, reikšmin­gai padidėja tarptautinis normalizuotas santykis (TNS). Atliktoje studijoje su 112 pacientų, vartojusių acenoku­marolį su klasikiniais NVNU, 11 proc. pacientų nustaty­tas TNS >6. Vadinasi, vartojant šį vaistų derinį, reikėtų dažniau stebėti TNS ir siekti išvengti pavojingų gyvy­bei komplikacijų.

Onkologiniai aspektai

Neselektyvių NVNU vartojimas susijęs su didesne inks­tų vėžio rizika. Žmonės, vartojantys klasikinius NVNU, turi 1,5 karto didesnę riziką susirgti inkstų vėžiu. Ši rizika su­mažėja vartojant selektyvius COX-2 inhibitorius. Tačiau, jeigu pacientas jau serga kitos lokalizacijos vėžiu, tuomet vartojant NVNU kartu su opioidiniais analgetikais pasiekia­mas geras skausmo malšinimo rezultatas ir sumažėja abiejų grupių vaistų dozės. Tai mažina komplikacijų išsivystymo riziką ir nepageidaujamo poveikio reiškinius.

Ekonomiškai išsivysčiusiose šalyse kolorektalinis vė­žys yra vienas dažniausių. Nustatyta, kad visoje populia­cijoje apie 6 proc. žmonių per gyvenimą suserga šio tipo vėžiu. Rizikos veiksniai yra įvairūs. Manoma, kad yra tam tikra genetinė predispozicija (sergant šeimine adenomato­zine polipoze). Taip pat rizika padidėja sergant opiniu ko­litu, Crohno liga. Didelę riziką susirgti turi afroamerikie­čiai (>20 proc.), palyginti su baltaodžiais, taip pat vyresni žmonės (>50 metų). Dažniau serga vyrai (>25 proc.) nei moterys. Šio tipo vėžys taip pat dažniau išsivysto sergan­tiems akromegalija, patyrusiems inkstų transplantaciją, nutukusiems, sergantiems cukriniu diabetu, valgantiems daug raudonos mėsos, rūkantiems, vartojantiems alkoho­lio, kuriems pašalinta tulžies pūslė. Nustatyta, kad var­tojant NVNU, šio vėžio rizika gali sumažėti iki 50 proc. Ypač šis efektas padidėja vartojant COX-2 receptorių in­hibitorius, nes žarnyno vėžys ekspresuojamas per šiuos receptorius.

Efektyvumas

Nepageidaujamo poveikio reiškiniai yra pagrindinis veiksnys, į kurį turi atsižvelgti gydytojas prieš skiriant NVNU, nes svarbiausia užduotis yra nepakenkti. Atsi­žvelgiant į paciento rizikos veiksnius ir konkretaus vais­to poveikį, parenkamas mažiausiai pavojingas vaistas. Antras svarbus aspektas, kurį būtina įvertinti, yra vais­to efektyvumas. Norint, kad gydymas būtų efektyvus ir pacientas būtų patenkintas, reikia skirti vaistą, kuris ne tik nepakenktų, bet ir efektyviai malšintų skausmą. Lie­tuvoje didžiausią dalį skausmo sudaro apatinės nuga­ros dalies ir sąnarių skausmas. Apatinės nugaros dalies skausmą taip pat neretai sukelia facetinių stuburo są­narių degeneraciniai ir uždegiminiai pakitimai. Galima sakyti, kad Lietuvoje apskritai vyrauja sąnarių ligų su­keltas skausmas. Dažniausios degeneracinės ir uždegi­minės ligos, sukeliančios sąnarių skausmą, yra artrozė, osteoartritas ir reumatoidinis artritas. Šio tipo skausmui malšinti suvartojama daugiausiai analgetikų, jų vartoji­mas būna ilgalaikis. Reikėtų pabrėžti, kad čia pranašu­mu pasižymi selektyvus COX-2 inhibitorius etorikoksi­bas. Kadangi etorikoksibas COX-2 receptorius slopina labiausiai už visus kitus NVNU, o, kaip minėta, COX-2 labiausiai ekspresuojama varginant uždegimui ir skaus­mui, todėl jo efektyvumas gydant šio tipo skausmą yra didesnis nei kitų NVNU.

Atliktos publikuotų duomenų analizės, kuriose ver­tintas paracetamolio, klasikinių NVNU ir selektyvių COX-2 inhibitorių poveikis. Nustatyta, kad gydant osteoartritą geriausią rezultatą pasiekė etorikoksibas. Toje pacientų grupėje buvo mažiausias skausmas ir geriausia fizinė funkcija. Atlikta studija su osteoartri­tu, kurioje pacientai 12 savaičių vartojo etorikoksibą po 60 mg ir naprokseną po 500 mg. Skirtumas – eto­rikoksibo poveikis pasireikšdavo gana greitai ir tęsda­vosi >24 val. Tokio efekto nebuvo naprokseno grupėje. Studija, atlikta su sergančiaisiais reumatoidiniu artritu, parodė, kad 12 savaičių vartojant placebo, naprokse­ną po 500 mg ir etorikoksibą po 90 mg, etorikoksibo grupėje buvo mažesnis sąnarių tinimas, są­nariai buvo nesustingę. Vertinant bendrą bū­klę (skausmą, atsaką į gydymą, funkciją), pil­ną atsaką pasiekė 21 proc. pacientų placebo, 53 proc. pacientų etorikoksibo ir 39 proc. pa­cientų naprokseno grupėje (p<0,001). Etori­koksibo grupės pacientai nurodė geresnę fizinę funkciją ir bendrą savijautą, palyginti su pla­cebo ar naprokseno grupėmis. 1 pav. pavaiz­duotas klasikinių ir selektyvių NVNU efekty­vumas gydant osteoartritą.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo – kurį pasirinkti?

Apibendrinimas

Apibendrinant galima pasakyti, kad jeigu skausmas yra ūminis ir trumpalaikis (≤1 savai­tė) ir pacientas neturiu jokių reikšmingų svei­katai rizikos veiksnių, tuomet didelio skirtu­mo, kurį NVNU pasirinkti, nėra. Žmogus dažniausiai pa­sirenka tą vaistą, kurio kaina prieinamesnė. Taupyti ne­reikėtų, jei kalbama apie ilgalaikį vaistų vartojimą arba tam tikrus rizikos veiksnius. Išsivysčius komplikacijoms, susijusioms su vaisto vartojimu, gydymo išlaidos padi­dėja dėl komplikacijų gydymo, kainos santykis susily­gina su vaistu, kuris galbūt yra brangesnis, tačiau suke­lia gerokai mažiau komplikacijų.

Ši publikacija skirta medicininei visuomenei profesinio švietimo tikslams. Joje pateikiama informacija, susijusi su bet kuriuo vaisti­niu preparatu (preparatais), gali netiksliai atspindėti vaistinio prepa­rato charakteristikų santrauką. Prieš skirdami preparatus, kurie ap­tariami šioje publikacijoje, perskaitykite išsamią preparato charak­teristikų santrauką.  Šioje apžvalgoje autorių nuomonė nebūtinai sutampa su vaistų ga­mintojų požiūriu ir nuomone.

Rėmėjas UAB Oriola Vilnius

Aida Kinderytė, Liuda Brogienė, Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos Skausmo gydymo poskyris

Žurnalo INTERNISTAS priedas SKAUSMO MEDICINOS AKTUALIJOS, 2016m.