+2
-1
+1

ALERGIJOS NESTEROIDINIAMS VAISTAMS NUO UŽDEGIMO PATOGENEZĖ

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) dėl savo skausmą, uždegimą ir karščiavimą malšinančio poveikio yra naudojami daugybę būklių ir ligų gydyti. Pagrindinis šios grupės preparatų veikimo mechanizmas – fermento ciklooksigenazės (COX) slopinimas (1–3). COX dalyvauja prostaglandinų ir tromboksanų sintezėje iš arachidono rūgšties. Yra kelios COX izoformos. COX-1 yra konstitucinis (nuolat organizme veikiantis) fermentas, jis dalyvauja sintezuojant apsauginius prostaglandinus, kurie būtini palaikyti normalią inkstų funkciją, skrandžio gleivinės vientisumą, hemostazę ir autokrininį atsaką į kraujyje cirkuliuojančius hormonus. COX-2 yra indukuojamas fermentas, svarbus uždegiminių procesų patogenezėje.
Dėl COX-1 slopinimo sutrinka skrandžio gleivinės apsauginė funkcija bei trombocitų funkcija. Dėl COX-2 slopinimo pasireiškia uždegimą mažinantis ir analgezinis NVNU poveikis. Preparatams, stipriai slopinaniems COX-2 ir mažiau slopinantiems COX-1, būdingas stiprus uždegimą mažinantis poveikis, o nepageidaujmas poveikis skrandžio gleivinei ir inkstams yra žymiai mažesnis.
Kadangi gydytojai dažnai skiria NVNU, be to, jie parduodami be recepto, neretai pacientai netinkamai juos vartoja, šios grupės preparatams gali pasireikšti padidėjęs jautrumas: anafilaksinis šokas, bronchospazmas, angioedema, dilgėline ir įvairūs odos pažeidimai.
Padidėjusio jautrumo NVNU grupės preparatams patogenezė nėra visiškai aiški, svarstomi keli patogeneziniai mechanizmai:
1.      Keletui pacientų alerginės reakcijos pasireiškė vartojant pirazolonus, aspiriną, antranilinės rūgšties junginius ir dikofenaką. Reakcijos gali pasireikšti veikiant ląsteliniams alergijos mechanizmams ir IgE. Pirmuoju atveju reakcijos pasireiškia kaip alerginis kontaktinis ir fotoalerginis dermatitas. IgE sukeltų reakcijų spektras – nuo ūminės dilgėlinės ar angioedemos iki anafilaksinio šoko (4).
2.      Dažniausiai alerginių reakcijų NVNU priežastimi būna ne imuninis hiperjautrumas, o nespecifinis bazofilų bei putliųjų ląstelių aktyvinimas ir komplemento komponentų aktyvinimas, kuris pasireiškia visų pirma dėl COX fermentų slopinimo. Taip aiškinama NVNU sukeltos bronchinės astmos patogenezė. Dėl COX fermentų slopinimo sutrinka ciklooksigenazių ir lipooksigenazių pusiausvyra arachidono rūgšties metabolizmo kaskadoje, dėl to mažiau pagaminama bronchodilataciniu poveikiu pasižyminčio prostaglandino PGE2,o daugiau – bronchokonstrikciniu poveikiu pasižyminčių leukotrienų C4 ir D4 (5).
 
NIMESULIDO SAUGUMAS ESANT ALERGIJAI KITIEMS NVNU
Nimesulidas yra sulfonanilidinis nesteroidinis vaistas nuo uždegimo, kuris selektyviai slopina ciklooksigenazės 2 (COX-2) veikimą (6). Todėl nimesulidas galėtų būti puikus pasirinkimas pacientams, kurie netoleruja NVNU (7–10). Viename iš tyrimų (11) buvo siekta įvertinti, kaip NVNU netoleruojantys suaugę pacientai toleruoja nimesulidą.
Šiame aklame, placebo kontroliuojamame tyrime dalyvavo 171 pacientas. 130 pacientų buvo odos alerginių reakciją, 58 – kvėpavimo takų alerginių reakcijų, o 17 pacientų – ir odos, ir kvėpavimo takų alerginių reakcijų. Dažniausiai jas sukėlė aspirinas (86 proc. atvejų), pirazolonai (61 proc.) ir dikofenakas (30 proc.). Tyrimo metu tris skirtingas dienas (su 7–14 dienų pertrauka) 2 kartus per dieną visiems pacientams buvo skiriama: pirmą dieną – placebas ir placebas, antrą dieną – 5 ir 50 mg nimesulido, trečią dieną – 50 ir 150 mg nimesulido. Ir placebas, ir nimesulidas buvo skiriami geriamųjų kapsulių pavidalu (išbraukti). Dozės buvo skiriamos su 1 val pertrauka.
Prieš geriant vaistųs ir praėjus 3 val. po dozės suvartojimo buvo matuojamas arterinis kraujospūdis, širdies susitraukimų dažnis (ŠSD) ir maksimalus iškvėpimo srovės greitis (PEF). Astma sergantiems pacientams papildomai buvo tiriamas FEV1 ir 24 val. stebimas PEF.
Laikyta, kad pacientas netoleruoja nimesulido, jei pasireiškė dilgėlinė, angioedema, rinitas, akių simptomai ar FEV1 sumažėjimas 20 proc. Pacientams buvo nurodyta, kad vėlesnes reakcijas jie registruotų kaip nepageidaujamus poveikius ir praneštų apie juos tyrėjams. Pacientai, kuriems nepasireiškė alerginių reakcijų, buvo stebimi 18 mėn.
25 pacientai (15 proc.) netoleravo nimesulido (tolerancijos testas buvo neigiamas). Dažniausiai preparato netoravimas pasireikšdavo dilgėline, angioedema, astma, rinitu ir niežuliu. 20 pacientų (t. y. 80 proc. iš nimesulido netoleravusiųjų grupės) alerginių reakcijų pasireikšdavo tik po didžiausių (150 mg) nimesulido dozių. 14 pacientų netoleravimo požymiai pasireikšdavo per pirmas 2 val. suvartojus vaisto, 8 pacientams – per 3–6 val., o 4 – po 6 val.
82 pacientams uždegimui slopinti nimesulido buvo skiriama dar 18 mėn. Iš jų 93 proc. gerai toleravo šį preparatą, o 7 proc. po kelių nimesulido dozių pasireiškė dilgėlinės ir angioedemos epizodų, kurie buvo panašūs į vartojant kitų NVNU pasireiškusius.
Šio tyrimo (11) rezultatai rodo, kad gydymą nimesulidu gerai toleruoja 85 proc. pacientų, netoleruojančių kitų NVNU. Tai atitinka kitų autorių skelbiamus duomenis (7–10).
Šiek tiek mažiau yra duomenų apie ilgesnio gydymo nimesulidu toleravimą. Todėl buvo aliktas kitas tyrimas (12), kuriame dalyvavo 625 pacientai, kuriems dėl vieno ar kelių NVNU grupės preparatų vartojimo pasireiškė alerginių reakcijų (1 lentelė).
 
1 lentelė. NVNU sukeltos alerginės reakcijos (12).

NVNU klasė
Astma
Anafilaktinis šokas
Daugiaformė eritema
Bėrimas
Iš viso (proc.)
Salicilatai
248
41
1
2
3
295(34,3)
Pirazolonai
190
13
4
7
37
251(29,2)
Arilpropionai
107
3
1
0
8
119(13,8)
Fenetidinai
35
17
5
4
18
80(9,3)
Arilacetatai
25
11
4
2
6
48(5,7)
Oksikamai
17
10
0
0
4
31(3,6)
Fenamatai
11
8
0
0
0
19(2,2)
Kiti
16
0
0
0
0
16(1,9)
Iš viso
650
103
15
15
76
859
 
Visiems pacientams buvo skirtos bandomosios nimesulido dozės, kurias visi pacientai gerai toleravo. Pirmą tyrimo dieną buvo skiriama tiek placebo dozių, kiek buvo planuojama skirti nimesulido dozių. Kitą dieną didinant dozes iki bendros terapinės 100 mg dienos dozės su 30 min. pertraukomis buvo skiriama nimesulido (10 mg, 20 mg, 30 mg ir 40 mg). Tik 2,1 proc. pacientų, vartojusiųjų nimesulidą, gydymo metu pasireiškė dilgėlinė. Likusieji 97,9 proc. pacientų vartojo nimesulidą nuo 15 d. iki 4 m. po bandomosios dozės ir jiems nepasireiškė jokių alerginių reakcijų.
Pacientams, kuriems vartojant nimesulido pasireiškė alerginių reakciją (nors jų skaičius šiame tyrime buvo labai nedidelis), buvo nustatyti trys reikšmingi rizikos veiksniai: lėtinė dilgėlinė anamnezėje (p<0,05; santykinė rizika 77,6), padidėjęs jautrumas antibakteriniams preparatams (p<0,05; santykinė rizika 11,5) ir padidėjęs jautrumas daugiau nei vienam NVNU grupės preparatui. Tai, kad nimesulidui jautrūs pacientai gali būti jautrūs ir antibakteriniams preparatams, patvirtina ir ankstesni kitų autorių duomenys (13, 14). Tai reiškia, kad tokie asmenys yra jautrūs daugeliui medikamentų; labiausiai tikėtina, kad jautrumą keletui negiminingų medžiagų nulemia neimuniniai mechanizmai (15).
Jau anksčiau buvo žinoma, kad esama sąsajų tarp padidėjusio jautrumo NVNU ir lėtinės dilgėlinės (5). O remiantis aprašomo tyrimo rezultatais (12), vienas iš rizikos veiksnių jautrumui nimesulidui atsirasti yra lėtinė dilgėlinė anamnezė.
Galiausiai trims iš keturių nimesulidui jautrių pacientų diagnozuota atopija. Kol kas nėra duomenų, paaiškinančių ryšį tarp padidėjusio jautrumo NVNU ir atopijos (16, 17). Pastarosios atveju kaip reakcija į įprastinius alergenus gaminami specifiniai IgE, tuo tarpu padidėjęs jautrumas NVNU dažniausiai aiškinamas neimuniniais mechanizmais. Viena iš hipotezių aiškina, kad šių pacientų tarpe atopijos genai ir LTC4 sintetazės genai yra tame pačiame chromosos regione (18).
 
APTARIMAS IR APIBENDRINIMAS
Nimesulidas (4-nitro-2-fenoksimetansulfonanilidas) daugelyje šalių vartojamas jau beveik 10 metų. Tradiciškai NVNU funkcinė grupė yra karboksilinė, enolinė ar hidroksilinė. Nimesulido molekulės funkcinė grupė yra sulfilidinė. Manoma, kad būtent tai užtikrina šio preparato veiksmingumą bei saugumą, kontroliuojant uždegiminius procesus. Nimesulidas laikomas veiksmingesniu arba bent jau tokiu pat veiksmingu, kaip kiti NVNU, tačiau dėl retesnių nepageidaujamų poveikių virškinimo traktui ir inkstams yra geriau toleruojamas.
Įrodyta, kad šis preparatas yra saugus ir veiksmingas, gydant daugelį patologinių būklių, kurioms būdingas uždegimas ir skausmas: osteoartrozę, psoriazinį artritą, tendinitą ir burzitą, pooperacinį skausmą, pirminę dismenorėją (19, 20). Nimesulido veikimo mechanizmai yra šie:
·        Nimesulidas silpnai slopina COX-1, bet stipriai COX-2 veikimą; tuo galima paaiškinti ne tik jo uždegimą mažinantį poveikį, bet ir retus nepageidaujamus poveikius virškinimo traktui.
·        Nimesulidas slopina superoksido anijonų gamybą neutrofiluose, nemažindamas jų fagocitinio ir chemotaksinio aktyvumo.
·        Nimesulidas inaktyvuoja deguonies radikalus, kurie yra citotoksiški ir palaiko uždegiminius procesus. Manoma, kad nimesulido uždegimą slopinantis poveikis yra susijęs ne tiek su COX-2 slopinimu, kiek su deguonies radikalų inaktyvinimu ir superoksido anijonų gamybos slopinimu.
·        Nimesulidas slopina trobocitus aktyvinančių faktorių bei leukotrieno C4 gamybą eozinofiluose.
·        Nimesulidas pasižymi antianafilaksiniu ir antihistamininiu poveikiu: jis nekonkurentiniu būdu slopina histamino poveikį H1 receptoriams (21). Antihistamininis ir antianafilaksinis nimesulido poveikis buvo tiriamas alergine astma ir rinitu sergantiems pacientams. Nustatyta, jog šis preparatas gali sumažinti išskyrų iš nosies kiekį, čiaudulį (22).
Dėl šių savybių nimesulidą galima skirti pacientams, alergiškiems kitiems NVNU (13, 23–26). Visi autoriai, tyrę, kaip pacientai toleruoja gydymą nimesulidu, nurodo, kad pacientai šį preparatą toleruoja gerai, o nepageidaujamų poveikių ir alerginių reakcijų dažnis yra labai nedidelis (24, 27–29).
Taigi nimesulidas yra veiksminga ir saugi alternatyva, kai pacientas alergiškas nesteroidiniams vaistams nuo uždegimo. Jį reikėtų atsargiai skirti pacientams, kuriems anamnezėje yra buvusi lėtinė dilgėlinė, nustatytas padidėjęs jautrumas antibakteriniams preparatams ir yra padidėjęs jautrumas daugiau nei vienam NVNU grupės preparatui.
 
Parengė gyd. M. RUSTEIKATĖ
 
Literatūra
1.      Smith, W.L.; DeWitt, D.L. Biochemistry of prostaglandin endoperoxide H synthase-1 and synthase-2 and their differential susceptibility to nonsteroidal antiinflammatory drugs. Semin. Nephrol. 1995, 15, 179–194.
2.      Smith, W.L.; Garavito, R.M.; DeWitt, D.L. Prostaglandin endoperoxide H synthases (Cyclooxygenases)-1 and synthase-2. J. Biol. Chem. 1996, 271, 33157–33160.
3.      Frolich, J.C. A classification of NSAIDs according to the relative inhibition of cyclooxygenase isoenzymes. TiPS 1997, 18, 30–34.
4.      Papa, G.; Romano, A.; Del Bono, A.; Quarantino, D.; Di Fonso, M.; Pocobelli, D.; Giuffreda, F.; Venuti, A. Floctafenine: a valid alternative in patients with adverse reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann. Allergy, Asthma, & Immun. 1997, 78, 74–78.
5.      Stevenson, D.D.; Simon, R.A. Sensitivity to aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drugs. In Allergy. Principles and Practice, 5th Ed.; Middleton, E., Reed, C.E., Ellis, E.F., et al, Eds.; Mosby-Year Book, 1998; 1225–1234.
6.      Famaey JP. In vitro and in vivo pharmacological evidence of selective cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide: an
1.      overview. Inflamm Res 1997;46:437–446.
7.      Bianco S, Robuschi M, Petrigni G, et al. Efficacy and tolerability of nimesulide in asthmatic patients intolerant to aspirin. Drugs 1993;46:115–120.
8.      Ispano M, Fontana A, Scibilia J, Ortolani C. Oral challenge with alternative non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and paracetamol in patients intolerant of these agents. Drugs 1993;46 (Suppl 1):253–256.
9.      Valero AL, Gonza´lez Morales MA, Montoro J, Malet A. Nimesulida como tratamiento alternativo en pacientes con
2.      intolerancia a antiinflamatorios no esteroideos. Rev Esp Alergol Inmunol Clı´ n 1998;13:336–338.
10. Andri L, Senna GE, Beteli C, et al. Tolerability of nimesulide in aspirin-sensitive patients. Ann Allergy 1994;72:29–32.
11. A. Valero Santiago*, M. A. Gonz$lez-Morales, E. Mart_ Guada'o, & G.E.T.N.I.A. Tolerance of nimesulide in NSAID intolerant patients. Allergy. 2003:5 8:367–369.
12. E. Nettis, M.D.,* M. C. Colanardi, A. Ferrannini, and A. Tursi. Immune Tolerance to Drugs. (II).: Long–Term Tolerability of Nimesulide in Patients with NSAID Hypersensitivity. Immunopharmacology and immunotoxicology. Vol. 26, No. 3, pp. 469–480, 2004
13. Pastorello, E.A.; Zara, C.; Riario-Sforza, G.G.; Pravettoni, V.; Incorvaia, C. Atopy and intolerance of antimicrobial drugs increase the risk of reactions to acetaminophen and nimesulide in patients allergic to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy 1998, 53, 880–884.
14. Nifosi, G.; Scassa, E. Adverse reactions to NSAID and alternative drugs: a retrospective study. Allergy 1997, 52, 132.
15. Nettis, E.; Colanardi, M.C.; Di Paola, R.; Ferrannini, A.; Tursi, A. Tolerance test in patients with multiple drug allergy syndrome. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2001, 23, 617–626.
16. Bochenek, G.; Nizankowska, E.; Szczeklik, A. The atopy trait in hypersensitivity to non steroidal anti-inflammatory drugs. Allergy 1996, 51, 16–23.
17. Quiralte, J.; Blanco, C.; Castello, R.; Delgado, J.; Carrello, T. Intolerance to nonsteroidal anti-inflammatory drugs: results of controlled drug challenges in 98 patients. J. Allergy Clin. Immunol. 1996, 98, 678–685.
18. Sanchez-Borges, M.; Capriles-Hulett, A. Atopy is a risk factor for non-steroidal anti-inflammmatory drug sensitivity. Ann. Allergy, Asthma, & Immun. 2000, 84, 101–106.
19. Huskisson, E.C. Nimesulide, a balanced drug for the treatment of osteoarthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2001, 19, 21–25.
20. Sarzi-Puttini, P.; Santandrea, S.; Boccassini, L.; Panni, B.; Caruso, I. The role of NSAIDs in psoriatic arthritis: evidence from a controlled study with nimesulide. Clin. Exp. Rheumatol. 2001, 19, 17–20.
21. Berti, F.; Rossoni, G.; Buschi, A.; Villa, L.M.; Robuschi, M.; Caratozzolo, O. Nimesulide, a nonsteroidal anti-inflammatory drug, displays anti-anaphylactic and antihistaminic activity in guinea-pigs. Drug Investig. 1991, 3, 39–47.
22. Kotwani, A.; Puri, R.; Gupta, U. Efficacy of nimesulide alone and in combination with cetirizine in acute allergic rhinitis. J. Assoc. Phys. India 2001, 49, 518–522.
23. Nettis, E.; Marcandrea, M.; Ferrannini, A.; Tursi, A. Tolerability of nimesulide and paracetamol in patients with NSAID-induced urticaria/angioedema. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2001, 23, 343–354.
24. Andri, L.; Senna, G.; Betteli, C.; Givanni, S.; Scaricabarozzi, I.; Mezzelani, P.; Andri, G. Tolerability of nimesulide in aspirin-sensitive patients. Ann. Allergy 1994, 72, 29–32.
25. Bianco, S.; Robuschi, M.; Patrigni, G. Efficacy and tolerability of nimesulide in asthmatic patients intolerant to aspirin. Drugs 1993, 46, 115–120.
26. Bavbek, S.; Celik, G.; Ediger, D.; Mungan, D.; Damitel, Y.E.; Misirgil, E. The use of nimesulide in patients with acetylsalicylic acid and nonsteroidal antiinflammatory drug intolerance. J. Asthma 1999, 36, 633–667.
27. Quarantino, D.; Romano, A.; Papa, G.; Di Fonso, M.; Giuffreda, F.; Purello, F.; Venuti, A. Long-term tolerability of nimesulide and acetaminophen in nonsteroidal antiinflammatory drug-intolerant patients. Ann. Allergy, Asthma, & Immun. 1997, 79, 47–50.
28. Andri, L.; Senna, G.E.; Andri, G.; Dama, A.R.; Scaricabarozzi, I. Use of nimesulide in aspirin sensitive patients: a long term evaluation. J. Allergy Clin. Immunol. 1996, 97, 363.
29. Passalacqua, G.; Albano, M.; Buffoni, S. Safety of nimesulide as alternative drug in patients with adverse drug reactions. J. Allergy Clin. Immunol. 1995, 95, 288.