ĮVADAS
Hipertenzija – pavojinga liga, ilgainiui pažeidžianti organus-taikinius (smegenis, akis, širdį bei inkstus). Norint išvengti organų-taikinių pažeidimo, svarbiausia koreguoti kraujospūdį, nes tai pirminė struktūrinių organų ir kraujagyslių pakitimų priežastis (1). Nustatyta, kad angiotenzinas II, vienas svarbiausių renino ir angiotenzino sistemos mediatorių, taip pat skatina kraujagyslių ir organų-taikinių pažeidimą, įskaitant širdies hipertrofiją bei hipertenzinę nefropatiją (2–5). Renino ir angiotenzino sistemą (RAS) slopinantys vaistai, kaip antai AKF inhibitoriai ir angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB), pasižymi papildomu apsauginiu poveikiu ir stipriau apsaugo inkstus (3, 6) bei širdį (7, 8) nei kiti vaistai nuo hipertenzijos.
Eksperimentiniais ir klinikiniais tyrimais nustatyta, kad RAS blokada normalizuoja kraujagyslių funkciją ar apsaugo nuo kraujagyslių remodeliacijos progresavimo, esant ankstyvoms kraujagyslių pažeidimo stadijoms (2, 4, 5, 9–13).
Kiti vaistai, kurie beveik neveikia RAS, pvz., beta adrenoblokatoriai, turi tik nedidelį teigiamą poveikį kraujagyslių remodeliacijai. O l m e s a r t a n o m e d o k s o m i l i s (Mesar) yra selektyvus ARB, pasižymintis nuo dozės priklausomu, ilgai trunkančiu kraujospūdį mažinančiu poveikiu. Be šio poveikio, jam būdingos kitos naudingos savybės, dėl kurių sumažinamas organų- taikinių pažeidimas, pacientų sergamumas ir mirštamumas.
OLMESARTANAS VEIKSMINGAI MAŽINA 24 VALANDŲ AMBULATORINĮ KRAUJOSPŪDĮ
Dvigubai slaptu, atsitiktinių imčių, paralelinių grupių tyrimu lygintas 20 mg/d. olmesartano, 50 mg/d. losartano, 80 mg/d. valsartano ir 150 mg/d. irbesartano kraujospūdį mažinantis poveikis (14). Pacientai įtraukti į tyrimą, jei jų vidutinis dienos diastolinis kraujospūdis (DKS) buvo 90–120 mm Hg. Pacientai negalėjo toliau dalyvauti tyrime ir jiems skirtas tinkamas hipertenzijos gydymas, jei bet kurio apsilankymo metu vidutinis jų dienos DKS sėdint buvo >120 mm Hg ar vidutinis sistolinis kraujospūdas (SKS) sėdint >200 mm Hg. Ambulatorinis kraujospūdžio monitoriavimas atliktas tyrimo pradžioje ir po 8 aktyvaus gydymo savaičių. 136 pacientams skirtas gydymas olmesartanu; 134 – losartanu; 130 – valsartanu; 134 – irbesartanu. Grupių pacientų demografinės ir pradinės charakteristikos reikšmingai nesiskyrė. Olmesartanas stipriau nei losartanas ir valsartanas mažino kraujospūdį visas 24 valandas (14). Irbesartanas labiau sumažino kraujospūdį pirmomis valandomis, tačiau olmesartanas stipriau mažino kraujospūdį nuo 5 iki 15 valandos ir paskutines 5 valandas prieš kitą vaisto dozę. Visi tirti ARB mažino kraujospūdį 24 valandas, tačiau olmesartano grupėje vidutinis SKS ir DKS buvo 3–5 mm Hg mažesnis nei losartano, valsartano ar irbesartano grupėse. SKS ir DKS sumažėjimas olmesartano grupėje buvo didesnis ir paskutines 2–4 ambulatorinio kraujospūdžio monitoriavimo valandas – tai atitinka rytinį kraujospūdžio kilimo laiką. Statistiškai reikšmingas skirtumas nustatytas, lyginant olmesartano ir losartano kraujospūdį mažinantį poveikį beveik visais vertinimo laikotarpiais, o tarp olmesartano ir irbesartano, – mažinant SKS paskutines 4 monitoriavimo valandas.
Taip pat tyrime vertinta, kokiai daliai pacientų pavyko pasiekti tikslinį kraujospūdį. Po 8 gydymo savaičių 20,6 proc. olmesartano grupėje pasiekė vidutinį 24 val. kraujospūdį <130/80 mm Hg; losartano grupėje tokių pacientų buvo 9,0 proc., valsartano – 9,2 proc., irbesartano – 14,2 proc. (1 pav.). Pacientų, pasiekusių tikslinį kraujospūdį <130/80 mm Hg, dalis olmesartano grupėje buvo reikšmingai didesnė nei losartano ar valsartano grupėse (p<0,01). Taip pat tikslinį kraujospūdį <130/85 mm Hg ir <140/90 mm Hg pasiekė daugiau olmesartanu gydytų paci- entų, palyginti su gydytais losartanu (atitinkamai p<0,01 ir p<0,05) ar valsartanu (abiem atvejais p<0,01) (1 pav.).
OLMESARTANAS MAŽINA KRAUJAGYSLIŲ HIPERTROFIJĄ
Atsitiktinių imčių, kontroliuojamu tyrimu VIOS (angl. Vascular Improvement with Olmesartan Medoxomil Study) vertintas angiotenzino receptorių blokatoriaus olmesartano ir beta adrenoblokatoriaus atenololio poveikis kraujagyslių remodeliacijai (15). Pacientams tyrimo pradžioje skirtas gydymas 20 mg/d. olmesartano ar 50 mg/d. atenololio. Jei po 2 savaičių nepavykdavo koreguoti kraujospūdžio, vaisto dozės buvo didinamos atitinkamai iki 40 mg/d. ar 100 mg/d. Jei dar po 2 savaičių kraujospūdis išlikdavo >140/90 mm Hg, papildomai buvo skiriama kito vaisto nuo hipertenzijos (12,5–25 mg/d. hidrochlortiazido, 5–10 mg/d. amlodipino ar 50–100 mg hidralazino 2 k./d). Tyrimo pradžioje ir po 1 metų atliktos sėdmens srities poodžio biopsijos. Olmesartano grupėje buvo 27 pacientai, atenololio grupėje – 22, kontrolinėje grupėje buvo 11 asmenų. Olmesartano ir atenololio grupių pacientų demografinės charakteristikos, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis, vidutinis arterinis spaudimas bei iki tyrimo skirtas gydymas reikšmingai nesiskyrė. Vidutinis sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas po 12, 28 ir 52 gydymo savaičių abiejose grupėse buvo panašus. Atenololis statistiškai reikšmingai suretino pulsą, palyginti su pradiniu ir su olmesartanu (abiem atvejais p<0,05). Tiksliniam kraujospūdžiui pasiekti daugumai pacientų skirta papildomai vaistų nuo hipertenzijos.
Atlikus biopsiją tyrimo pradžioje, arteriolių matavimas abiejose gydymo grupėse reikšmingai nesiskyrė. Po 1 gydymo metų olmesartano grupėje reikšmingai (p<0,01) sumažėjo išorinis ir arteriolių spindžio matmuo, sienelės (medijos) ir spindžio santykis, o atenololio grupėje šie matmenys reikšmingai nepakito. Vidutinis sienelės ir spindžio santykis po 1 gydymo metų olmesartano grupėje buvo 11,1 proc. ir nesiskyrė nuo kontrolinės grupės (11,0 proc.) (2 pav.).
OLMESARTANAS SLOPINA ATEROSKLEROZĖS PROGRESAVIMĄ
Tyrimu MORE (angl. the Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation) siekta įvertinti 2 metų gydymo olmesartanu ar atenololiu poveikį bendrosios miego arterijos intimos ir medijos storiui (IMS) bei aterosklerozinės plokštelės tūriui. MORE – tai dvigubai slaptas tyrimas, jame dalyvavo hipertenzija sergantys padidėjusios
kardiovaskulinės rizikos pacientai, kuriems nustatytas miego arterijų sienelės sustorėjimas ir aterosklerozinė plokštelė (16). 165 pacientams, kurių kraujospūdis 140–180/90–105 mm Hg, skirtas gydymas olmesartanu (20–40 mg/d.) ar atenololiu (50–100 mg/d.). Neinvazinis dvimatis ir trimatis miego arterijų ultragarso tyrimas atliktas pradžioje ir po 28, 52 bei 104 savaičių.
Abiejų grupių pacientų pradinės charakteristikos buvo panašios, išskyrus tai, kad atenololio grupėje buvo truputį daugiau vyrų, rūkančių pacientų bei sergančių širdies ir kraujagyslių ligomis. Tačiau šie veiksniai, kaip vėliau paaiškėjo, neturėjo įtakos tyrimo rezultatams. Abiejų grupių pacientams po 104 savaičių gydymo reikšmingai sumažėjo sistolinis ir diastolinis kraujospūdis (atenololio grupėje –21,5/–13,8 mm Hg; olmesartano grupėje –24,6/–15,2 mm Hg). Kraujospūdis stipriau sumažėjo olmesartano grupėje, tačiau skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas, palyginti su atenololio grupe. Po 104 savaičių tiek atenololio, tiek olmesartano grupėje reikšmingai (p<0,0001), palyginti su pradiniu, sumažėjo bendrosios miego arterijos IMS – olmesartano grupėje vidutinis IMS pokytis buvo –0,090 mm, atenololio grupėje –0,082 mm. IMS sumažėjimas abiejose grupėse buvo statistiškai reikšmingas, palyginti su pradiniu, ir po 28 bei 52 gydymo savaičių. IMS pokytis priklausė nuo pradinių reikšmių: pacientams, kurių pradinis IMS buvo didesnis nei vidutinis (0,93 mm), abiejose grupėse jis sumažėjo labiau nei tiems, kurių pradinis IMS buvo mažesnis nei vidutinis. Gydant olmesartanu, užfi ksuota plokštelės tūrio (PV) sumažėjimo tendencija (p=0,059). Atenololio grupėje tokios tendencijos nenustatyta. Vidutinis PV pokytis olmesartano grupėje buvo –4,4 μl, atenololio grupėje +0,1 μl. Plokštelės tūrio pokyčiai olmesartano grupėje priklausė nuo pradinio plokštelės tūrio, tokios priklausomybės neužfi ksuota atenololio grupėje (3 pav.).
OLMESARTANUI BŪDINGAS UŽDEGIMĄ MAŽINANTIS POVEIKIS
Olmesartanas sergantiems arterine hipertenzija slopina uždegimą, kuris svarbus vystantis aterosklerozei. Tai nustatyta atlikus perspektyvinį, dvigubai slaptą, daugiacentrį tyrimą EUTOPIA (angl. EUropean Trial on Olmesartan and Pravastatin in Infl ammation and Atherosclerosis) (17). Jo metu pacientams, kuriems CRB koncentracija buvo >3 mg/l ir nustatyta išmatuojama interleukino 6 (IL-6) bei intraląstelinės adhezijos molekulės 1 (ICAM-1) koncentracija, 12 savaičių skirta 20 mg/d. olmesartano (n=100) ar placebo (n=99). Po 6 savaičių gydymo abiejų grupių pacientams papildomai skirta statino pravastatino (20 mg/d.). Nepavykus koreguoti kraujospūdžio vien olmesartanu, papildomai skirta hidrochlortiazido. Tyrimo pradžioje, po 6 ir 12 savaičių tirta lipidograma ir uždegimo žymenys (CRB, navikų nekrozės faktorius α (TNF-α), IL-6, ICAM-1 ir monocitų chemotaksio baltymas 1 (MCP-1)). Olmesartano ir placebo grupės reikšmingai nesiskyrė vertinant pacientų amžių, lytį, kūno masės indeksą, tačiau placebo grupės pacientai dažniau sirgo cukriniu diabetu. Procentinis uždegimo žymenų kitimas tyrimo metu parodytas 4 pav. Po 6 savaičių gydymo olmesartano grupėje reikšmingai sumažėjo CRB (4A pav.), TNF-α (4B pav.), IL-6 (4C pav.) bei MCP-1 (4D pav.) koncentracijos. Po 12 savaičių šis sumažėjimas olmesartano grupėje buvo dar didesnis. Placebo grupėje reikšmingai sumažėjo tik IL-6 koncentracija po 6, bet ne po 12 savaičių. Pridėjus pravastatino, CRB sumažėjo 8 proc., bet šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. ICAM-1 koncentracija reikšmingai nekito nei olmesartano, nei placebo grupėse. Lipidograma tyrimo pradžioje ir po 6 savaičių reikšmingai nesiskyrė. Pridėjus pravastatino, po 12 savaičių abiejose grupėse reikšmingai sumažėjo bendro ir MTL cholesterolio koncentracija; skirtumo tarp grupių nebuvo.
APIBENDRINIMAS
Nėra abejonių, kad tinkama kraujospūdžio kontrolė sumažina pirmine arterine hipertenzija sergančių pacientų sergamumą širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirštamumą nuo jų. Gydant padidėjusį kraujospūdį svarbus kiekvienas gyvsidabrio stulpelio milimetras. Hipertenzijos gydymo nuorodos rekomenduoja siekti vis griežtesnių tikslinio kraujospūdžio reikšmių, todėl labai svarbu pasirinkti veiksmingus vaistus nuo hipertenzijos. Idealu, jei vaistas pasižymi ir kitomis, papildomomis naudingomis savybėmis, kurios padeda mažinti sergamumą ir mirštamumą.
Klinikiniai ir eksperimentiniai tyrimai nustatė, kad angiotenzinas II yra pagrindinis hipertenzijos ir organų-taikinių pažeidimo mediatorius. Kaip rodo tyrimų duomenų analizė, angiotenzino II receptorių blokatoriai yra veiksmingi kraujospūdį mažinantys vaistai, ypač gerai toleruojami ilgą laiką, sukelia mažai nepageidaujamų reakcijų. Olmesartanas – vienas iš ARB, kurie veiksmingai mažina kraujospūdį, pasižymi uždegimą mažinančiu poveikiu ir apsaugo organus-taikinius. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad olmesartanas apsaugo nuo kraujagyslių remodeliacijos, mažina uždegimo žymenų koncentraciją kraujyje, lėtina aterosklerozės progresavimą. Šios išskirtinės olmesartano savybės gali padėti dar labiau sumažinti sergamumą širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirštamumą nuo jų.
Parengė gyd. E. RINKŪNIENĖ