Pagalbinio apvaisinimo metodai pasaulyje ir Lietuvoje: vyrų nevaisingumo gydymas taikant reprodukcines technologijas

Nevaisingumo statistika

 

Remiantis Pasaulio sveikatos organizacijos duomenimis, 1 iš 6 reprodukcinio amžiaus porų bent kartą gyvenime susiduria su tam tikromis vaisingumo problemomis. 9,0 proc. 20–44 metų moterų negali pastoti bent 1 metus laiko. Remiantis įvairių šaltinių duomenimis, 20–30,0 proc. nevaisingumo atvejų būna dėl vyrų nevaisingumo, 20–35,0 proc. – dėl moterų, 25–40,0 proc. – dėl abiejų partnerių, o 10–20,0 proc. atvejų nevaisingumo priežastis lieka neaiški.

Dažniausiai pagalbinio apvaisinimo procedūros atliekamos 30–39 metų moterims. Vidutiniškai po pirmosios pagalbinio apvaisinimo procedūros pastoja ir pagimdo apie 25,2 proc. moterų. Remiantis įvairių tyrimų duomenimis, pasaulyje kasmet įvyksta apie 1,5 mln. apvaisinimo ciklų, iš kurių gimsta apie 350 tūkst. naujagimių. Bendrojoje šalių gimstamumo statistikoje po pagalbinio apvaisinimo procedūrų gimę naujagimiai Belgijoje, Čekijoje, Danijoje, Estijoje, Islandijoje, Norvegijoje, Slovėnijoje ir Švedijoje sudaro daugiau nei 3,0 proc. visų naujagimių, o Jungtinėse Amerikos Valstijose (JAV) – apie 1,0 proc.

 

Pagalbinio apvaisinimo istorija

 

Domėjimasis naujos gyvybės užsimezgimu ir vystymusi nuolat lydėjo įvairių šalių ir skirtingų laikotarpių mokslininkus. Vienas pirmųjų šios srities darbus paskelbė olandų mokslininkas Antonieʼas van Leeuwenhoekas, kuris jau 1684 metais atrado ir aprašė žmogaus spermatozoidus [1]. 1827 metais estų mokslininkas ir atradėjas Karlas Ernstas von Baeris atrado ir aprašė žinduolių kiaušialąstes [1]. Apibendrinus minėtų mokslinių tyrimų rezultatus, 1843 metais paskelbta išvada, kad apvaisinimas įvyksta tada, kai susijungia vyriškoji ir moteriškoji lytinės ląstelės [2]. 1890 metais Didžiosios Britanijos Kembridžo universiteto profesorius Walteris Heapeʼas pranešė apie pirmą sėkmingą triušio embriono perkėlimą triušio patelei [1, 3].

XX amžiaus pradžioje mokslo pasaulyje kilo didžiulis susidomėjimas gyvybės atsiradimo procesais. 1923 metais JAV pirmą kartą pasaulio istorijoje paskelbta apie moteriškojo lytinio hormono – estrogeno – atradimą ir jo grynos formos išskyrimą [1]. 1931 metais nustatytos folikulus stimuliuojančio ir liuteinizuojančio hormonų molekulinės struktūros [1]. Prabėgus 3 metais, 1934-aisiais, JAV pirmą kartą ne kūne (in vitro) buvo apvaisinta gyvūno kiaušialąstė [1]. 1959 metais kinų reprodukcinės srities mokslininkas Minas Chuehas Changas pirmą kartą istorijoje aprašė procedūrą, kai baltojo triušio patelės kiaušialąstes apvaisinus juodojo triušio sperma in vitro ir perkėlus embrionus į gimdą triušio patelė atsivedė palikuonių [1, 3].

1971 metais Didžiojoje Britanijoje paskelbta apie po apvaisinimo mėgintuvėlyje nustatytą biocheminį nėštumą, o po 2 metų Australijos profesoriai Carlas Woodas ir Johnas Leetonas aprašė pirmąjį moters nėštumą po pagalbinio apvaisinimo procedūros [1, 4]. 36 metų moters kiaušialąstės buvo apvaisintos laboratorijoje, mėgintuvėlyje (angl. in vitro fertilization – IVF), susiformavęs 3 dienų amžiaus embrionas buvo perkeltas į gimdą [4]. Deja, nėštumas tęsėsi tik 9 dienas po embriono implantacijos gimdos gleivinėje [1, 4].

Žmogaus apvaisinimo mėgintuvėlyje pradininkais įvardijami anglų mokslininkai gydytojas ginekologas Patrickas Steptöeʼas ir embriologas profesorius Robertas Edwardsas (1 pav.). 1967 metais gydytojas ginekologas P. Steptöeʼas, dirbęs Oldamo visuomeninėje ligoninėje, pristatė knygą Laparoskopija ginekologijoje (angl. Laparoscopy in Gynaecology), kurioje išsamiai aprašė pastebėjimus ir patirtį, įgytą bendradarbiaujant su ginekologinės laparoskopijos pradininku vadinamu prancūzų gydytoju ginekologu Raoulu Palmeriu [3]. Perskaitęs šią knygą, Kembridžo universiteto embriologas R. Edwardsas pasiūlė gydytojui ginekologui P. Steptöeʼui bendradarbiavimą vykdant žmogaus kūrimo laboratorijos sąlygomis tyrimus. Jau 1976 metais mokslininkai P. Steptöeʼas ir R. Edwardsas paskelbė pirmą istorijoje pranešimą apie ektopinį nėštumą, išsivysčiusį po vėlyvosios stadijos embriono – morulės – perkėlimo į moters gimdą, o dar po 2 metų jų darbus vainikavo tikroji sėkmė [5].

1978 metais Bristolyje (Didžioji Britanija) gyvenantys Lesley ir Johnas Brownai po 9 metus trukusių nesėkmingų bandymų susilaukti vaikų dėl moteriai diagnozuoto abiejų pusių kiaušintakių užakimo ir išbandę įvairius gydymo metodus, atvyko konsultuotis su gydytoju ginekologu P. Steptöeʼu [1]. Moteriai jis pasiūlė išbandyti atlikti kiaušialąsčių surinkimą per pilvo sieną ir apvaisinti jas savo vyro sperma, išauginti embrionus inkubatoriuje [1, 3]. Porai sutikus, po kelių dienų 8 ląstelių dydžio embrionas buvo perkeltas į pacientės gimdą. 1978 metais liepos 25 dieną 11 val. 47 min. Oldamo visuomeninėje ligoninėje planinės operacijos metu gimė pirmasis IVF kūdikis pasaulyje. Tai buvo sveika, 2 700 g sverianti mergaitė Louise Brown. Nuo šio įvykio skaičiuojama tikroji IVF apvaisinimo procedūrų pradžia [1, 3].

Pagalbinio apvaisinimo technologijų vystymasis pasaulyje

 

Po tokio stulbinamo rezultato, už kurį R. Edwardsas 2010 metais buvo apdovanotas prestižine Nobelio premija už rezultatus pagalbinio apvaisinimo srityje [3], IVF technologija ėmė plisti visame pasaulyje. 1979 metais sausio mėnesį Didžiojoje Britanijoje gimė antrasis IVF kūdikis – Alastairas McDonaldas, o 1980-ųjų birželį mokslininko gydytojo ginekologo Carlo Woodo vadovaujamos komandos dėka gimė trečiasis IVF kūdikis pasaulyje ir pirmasis IVF kūdikis Australijoje [4]. 1981 ir 1982 metais gimė pirmieji pasaulyje IVF dvyniai (Karalienės Elžbietos ligoninė, Didžioji Britanija) bei pirmasis pasaulyje naujagimis po atliktos intrauterininės inseminacijos (IUI) procedūros, kai į moters gimdą buvo sušvirkšta paruoštos spermatozoidų suspensijos [3, 6]. Tais pačiais metais Didžiojoje Britanijoje pradėta kiaušialąsčių aspiracija iš kiaušidžių kontroliuojant echoskopu [1]. 1983 metais Australijoje profesoriaus Alano Trounsono vadovaujama darbo grupė pristatė pirmąjį pranešimą pasaulyje apie nėštumą, išsivysčiusį panaudojus donorines kiaušialąstes IVF procedūros metu moteriai, kuriai buvo pašalintos abi kiaušidės [7]. Šie mokslininkai pirmą kartą istorijoje aprašė atvejį, kai moteris, kuriai buvo diagnozuotas pirminis kiaušidžių nepakankamumas, pastojo panaudojus donorinius embrionus [8]. Tais pačiais metais mokslininkas Christipheris Chenas aprašė pirmųjų pasaulyje IVF trynukų gimimą, o po metų pasaulį išvydo pirmasis IVF ketvertukas [1].

1984 metais kovo 28 dieną Australijoje, Karalienės Viktorijos Medicinos centre (Melburnas) profesoriaus A. Trounsono ir gydytojo ginekologo C. Woodo vadovaujamos darbo grupės pastangomis gimė pirmasis pasaulyje naujagimis, panaudojus užšaldytus ir atšildytus embrionus – Zoe Leyland [6]. 1985 metais švedų gydytojas ginekologas Mattsas Wiklandas pasiūlė ultragarsinio tyrimo per makštį naudojimą kiaušialąsčių aspiracijai [9]. Pritaikius šį echoskopijos metodą, buvo geriau vizualizuotos kiaušidės su jose subrendusiais folikulais, tokiu būdu buvo įmanoma gauti mažesnio dydžio kiaušialąstes, nei punktuojant kiaušides per pilvo sieną. Tai buvo mažiau invazinis, mažiau skausmingas ir mažiau nepageidaujamų reiškinių sukeliantis kiaušialąsčių paėmimo iš moters kiaušidžių būdas. Kiaušialąsčių aspiracija per makštį kontroliuojant echoskopu dabar yra vienas pagrindinių metodų pasaulyje atliekant IVF.

 

Vyrų nevaisingumo gydymas pagalbinio apvaisinimo metodais

 

Toliau pažanga vystėsi ne tik gydant moterų nevaisingumą, bet ir atrandant bei pritaikant naujas technologijas vyrų nevaisingumui gydyti. 1985 metais pasirodė pirmas pranešimas apie dar vieną naujovę IVF srityje – spermatozoidų aspiraciją iš antsėklidžio, PESA [10]. 1986 metais Monash darbo grupė pranešė apie pirmąjį pasaulyje apvaisinimą, atliktą invaziniu būdu aspiravus spermatozoidus iš vyro sėklidžių (transepiderminė spermatozoidų aspiracija – TESA), kuriam buvo diagnozuota abipusė sėklinių latakų obstrukcija [6]. 1992 metais įvyko vadinamoji antroji revoliucija žmogaus pagalbinio apvaisinimo srityje – gydytojas Jeanas Pierreʼas Palermas iš Briuselio laisvojo universiteto (Belgija) paskelbė apie vienintelio spermatozoido injekciją į kiaušialąstę panaudojant sudėtingą Hoffmano mikromanipuliacijos sistemą. Nuo to laiko pagalbinio apvaisinimo procedūros tapo sėkmingomis ir tais atvejais, kai poros nevaisingumą lėmė vyro faktorius – spermoje buvo randama tik pavienių spermatozoidų, kurie nesugebėdavo savaime apvaisinti kiaušialąstės net ir laboratorijos sąlygomis. Atlikus šią procedūrą 1992 metais J. P. Palermas ir Andreʼiu Van-Steirteghemas paskelbė apie pirmąjį sėkmingą nėštumą po ICSI [11]. 1993 metais mokslininko Shermano Silberio vadovaujama darbo grupė pranešė apie pirmąjį atvejį, kai nevaisingas vyras, kuriam diagnozuota azospermija (spermatozoidų nebuvimas spermoje), tapo tėvu panaudojus spermatozoidų aspiraciją iš sėklidžių – TESE kartu su ICSI [12]. Pasaulyje plačiai išplito intracitolplazminės spermatozoido injekcijos procedūra (ICSI).

 

Pagalbinio apvaisinimo ištakos Lietuvoje

 

1993 metais Lietuvoje prasidėjo Vilniaus universiteto moterų klinikos gydytojų akušerių-ginekologių Gražinos Bogdanskienės, Jūratės Masiliūnienės, Dianos Ramašauskaitės ir Londono universitetinės Karališkosios ligoninės medicinos mokslų daktaro Gedžio Grudzinsko inicijuotas bendradarbiavimas. Tuo metu nevaisingos šeimos buvo tiriamos ir ruošiamos Lietuvoje, o apvaisinimo procedūros atliekamos Londone. 1994 metais Lietuvoje gimė pirmieji naujagimiai – seserys dvynės po Londone atliktos IVF procedūros [1].

1997 metais Lietuvoje Kauno medicinos universiteto Akušerijos ir ginekologijos klinikoje, vadovaujant gydytojai ginekologei Reginai Janickienei ir biologei V. Naujokaitei, gimė pirmasis naujagimis po atliktos intrauterininės inseminacijos (IUI). Po metų Kauno Moters ir vaiko klinikoje įsteigta pirmoji Lietuvoje apvaisinimo ne moters kūne laboratorija. 1998 metais pagalbinio apvaisinimo laboratoriją Vilniuje įkūrė gydytoja akušerė ginekologė G. Bogdanskienė. Abiejose laboratorijose iš karto buvo atliekamos visos pagrindinės pagalbinio apvaisinimo procedūros – IUI, IVF ir ICSI. Ir jau 2001 metais Lietuvoje gimė pirmieji naujagimiai po ICSI procedūrų. Šias ICSI procedūras sėkmingai atliko: Vilniuje – gydytoja ginekologė G. Bogdanskienė ir embriologė Živilė Gudlevičienė, Kaune – gydytojas ginekologas Arvydas Gudonavičius ir embriologė Aušra Blažėnienė. 2002 metų sausį, bendradarbiaujant gydytojui ginekologui A. Gudonavičiui ir embriologei A. Blažėnienei, Lietuvoje gimė pirmasis naujagimis, panaudojus atšildytą embrioną. Nėščioji buvo stebima ir gimdė Kauno medicinos universiteto Akušerijos ir ginekologijos klinikoje. 2002 metų  spalį, bendradarbiaujant gydytojui andrologui Pauliui Bosui, gydytojai ginekologei Genovaitei Rožukienei ir embriologei A. Blažėnienei, pasaulį išvydo pirmoji Lietuvoje naujagimė po TESA procedūros [1]. Vilniuje tuo pačiu metu buvo įdiegta ir TESA procedūra. Bendradarbiaujant gydytojai ginekologei G. Bogdanskienei, gydytojai embriologei Ž. Gudlevičienei ir gydytojui urologui Algimantui Sruogiui, taip pat gimė naujagimiai po TESA procedūrų [13].

 

Iki 2016 metų pagalbinio apvaisinimo procedūros buvo atliekamos tik privačiose medicinos įstaigose. 2016 metais Lietuvos Respublikos Seimui priėmus Pagalbinio apvaisinimo įstatymą, tų pačių metų vasario mėnesį Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikose buvo įkurtas Koordinacinis Santaros vaisingumo centras ir pirmoji valstybinė pagalbinio apvaisinimo laboratorija. Šiame centre pagalbą nevaisingoms poroms teikia jungtinė gydytojų akušerių, ginekologų, urologų, genetikų, psichologų, embriologų, laboratorinės medicinos gydytojų ir kitų medicinos specialistų komanda. 2017 metais Santaros vaisingumo centras tapo pirmąja įstaiga Lietuvoje, atnaujinusia pagalbinio apvaisinimo ir gavusia lytinių ląstelių banko licencijas, kurios suteikė teisę teikti valstybės kompensuojamas pagalbinio pavaisinimo paslaugas.

 

Pagalbinio apvaisinimo metodai Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Santaros vaisingumo centre

 

Kadangi Santaros vaisingumo centre buvo surinkta profesionali ir didžiulę nevaisingumo gydymo srityje patirtį turinti gydytojų komanda, jame iš karto buvo atliekamos visos pagalbinio apvaisinimo procedūros.

Pagalbiniai apvaisinimo metodai, priklausomai nuo to, kur vyksta apvaisinimas – kiaušialąstės ir spermos susijungimas – skiriami į 2 grupes:

  • apvaisinimas moters kūne (in vivo);
  • apvaisinimas ne moters kūne (in vitro).

Dažniausias šiuo metu in vivo apvaisinimo metodas yra IUI, apvaisinimo in vitro – IVF, ICSI į kiaušialąstės citoplazmą. Taip pat atliekamos ir papildomos pagalbinio apvaisinimo procedūros, tokios kaip blastocistų auginimas, perteklinių embrionų ir blastocistų šaldymas, spermos ir kiaušialąsčių šaldymas, kiaušidžių ar sėklidžių audinio šaldymas. Svarbu pažymėti, kad tik Santaros vaisingumo centre, įsigalėjus Pagalbinio apvaisinimo įstatymui, šiuo metu atliekama embriono preimplantacinė genetinė diagnostika (PGD) ar atliekamos procedūros su donoro lytinėmis ląstelėmis.

Pagrindinis pagalbinio apvaisinimo metodo pasirinkimo kriterijus yra nevaisingumą sukėlusi priežastis. IUI dažniausiai renkamasi, kai yra: neaiškios kilmės nevaisingumas, moteriai diagnozuota endometriozė, nesunkūs vyro vaisingumo sutrikimai ir antisperminių antikūnų buvimas vyro spermoje [14–16]. Panašios yra IVF procedūros indikacijos: kiaušintakių nepraeinamumas, būklė po kiaušintakio (-ių) pašalinimo, neaiškios kilmės nevaisingumas, endometriozė, ovuliacijos sutrikimai, pirminis kiaušidžių nepakankamumas, gimdos miomos, nesunkūs vyro vaisingumo sutrikimai, moteris ir / ar vyras turi genetinių sutrikimų [14–16]. Bendrasis pastojimo dažnis po IVF procedūros priklauso nuo moters amžiaus ir priklausomai nuo perkeliamų embrionų skaičiaus gali svyruoti nuo 20,0 iki 45,0 proc. [17].

Esant vyro nevaisingumui, kaip nepakanka spermatozoidų savaiminiam kiaušialąstės apvaisinimui, visuomet atliekama sudėtinga mikromanipuliacinė procedūra ICSI. Vyrų spermatogenezės sutrikimai, kai siūloma atlikti ICSI, yra šios: mažas spermatozoidų skaičius (oligospermija), blogas spermatozoidų judrumas (astenospermija), didelis kiekis patologinių spermatozoidų formų (teratospermija), anksčiau atliekant IVF kiaušialąstės neapsivaisino, imunologinis nesuderinamumas, vyrams diagnozuota obstrukcinė ar idiopatinė azoospermija (tokiais atvejais panaudojami spermatozoidai iš sėklidžių prielipo ar sėklidžių,[14–16]. Nors atliekant ICSI kiaušialąsčių apvaisinimo procentas dažniausiai būna yra didesnis, palyginti su IVF (daugiau kaip 70,0 proc. ICSI palyginus su 60,0 proc. IVF), tačiau embrionų vystymosi greitis, kokybės ir moterų pastojimo dažnis bei pagimdžiusių moterų procentas po abiejų procedūrų yra labai panašus – pagimdo apie 25 proc. moterų [17].

 

Apibendrinimas

 

Reprodukcinė medicina – viena sparčiausiai besivystančių medicinos sričių. Nuolat kuriamos ir tobulinamos įvairios pagalbinio apvaisinimo technologijos. Prasidėjus pagalbinio apvaisinimo erai – po pirmosios in vitro naujagimės L. Brown gimimo Didžiojoje Britanijoje – reprodukcinės technologijos Lietuvą pasiekė po beveik 20 metų.

Šiuo metu Lietuvoje yra prieinamos visos reprodukcinės technologijos, poros gali gauti visą reikalingą pagalbą diagnozuojant ir gydant nevaisingumą, o priėmus pagalbinio apvaisinimo įstatymą procedūros kompensuojamos ir valstybės lėšomis. Taip pat susikūrus pagalbinio apvaisinimo centrams universiteto klinikose ir Lietuvoje bus atliekami šios srities moksliniai tyrimai, vystomos ir diegiamos naujos technologijos.

 

 

Dr. Živilė Gudlevičienė, R. Baušytė

Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Santaros vaisingumo centras,

 

LITERATŪRA                          

 

  1. Levkov L., Janickienė R. Pagalbiniai nevaisingumo gydymo metodai. Kaunas: Vitae Litera, 2003, p.16.
  2. The history of in vitro fertilization [interaktyvus]. Prieiga internetu [2016-04-04]: http://www.pbs.org/wgbh/americanexperience/features/timeline/babies/.
  3. Kamel RM. Assisted Reproductive Technology after the Birth of Louise Brown. J Reprod Infertil. 2013;14(3):96-109.
  4. Kovacs G. The History of IVF, a chronology [interaktyvus]. Prieiga internetu [2016-04-04]: http://monashivf.com/the-history-of-ivf-a-chronology/.
  5. Steptoe PC, Edwards RG. Reimplantation of a human embryo with subsequent tubal pregnancy. Lancet.1976;1(7965):880-2.
  6. Cohen J, Trounson A, Dawson K, Jones H, Haze-kamp J, Nygren KG, Hamberger L. The early days of IVF outside the UK. Hum Reprod Update. 2005; 11(5):439-59. Epub 2005 May 27.
  7. Trounson A, Leeton J, Besanko M, Wood C, Conti A. Pregnancy established in an infertile patient af-ter transfer of a donated embryo fertilised in vitro. Br Med J (Clin Res Ed). 1983;286(6368):835-8.
  8. Trounson A, Mohr L. Human pregnancy following cryopreservation, thawing and transfer of an eight-cell embryo. Nature. 1983;305(5936):707-9.
  9. Wikland M, Enk L, Hamberger L. Transvesical and transvaginal approaches for the aspiration of folli-cles by use of ultrasound. Ann N Y Acad Sci. 1985;442:182-94.
  10. Temple-Smith PD, Southwick GJ, Yates CA, Trounson AO, de Kretser DM. Human pregnancy by in vitro fertilization (IVF) using sperm aspirated from the epididymis. J In Vitro Fert Embryo Transf. 1985;2(3):119-22.
  11. Palermo G, Joris H, Devroey P, Van Steirteghem AC. Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Lancet. 1992; 340(8810):17-8.
  12. Devroey P, Liu J, Nagy Z, Goossens A, Tournaye H, Camus M, et al. Pregnancies after testicular sperm extraction and intracytoplasmic sperm injec-tion in non-obstructive azoospermia. Hum Reprod. 1995;10(6):1457-60.
  1. G. Bogdanskienė, O. Gabrėnaitė-Telyčėnienė, Ž. Gudlevičienė, L. Lapkauskaitė. The effectiveness of GnRH agonists and antagonists in the treatment of infertility. Liet Akušer ir Ginekolog 2003;4(4):294-297.
  1. Gudlevičienė Ž. Pagalbinių apvaisinimo būdų (PAB) technologijos, jų taikymo galimybės bei etinės problemos Lietuvoje. Vilnius, 2006.
  2. Stem K. Assisted reproductive technology - what’s new and what’s important? Reproductive health. 2012;41(10):762-768.
  3. American society for reproductive medicine assisted reproductive technology. A Guide for Patients. 2015;1-32.

Assisted reproductive technology and intrauterine inseminations in Europe, 2011: results generated from European registers by ESHRE [interaktyvus]. Miunchenas, 2014. Prieiga internetu [2016-03-16]: https://www.eshre.eu/guidelines-and-legal/art-fact-sheet.aspx