+1
-0
+1
Po transplantacijų įgytos alergijos

Roberta Bagarauskytė, med. dr. Laura Malinauskienė

Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Pulmonologijos ir alergologijos centras

 

Įvadas

Manoma, kad sergamumą alerginėmis ligomis lemia genetika ir aplinka, tačiau kas turi įtakos nau­jos alergijos išsivystymui po transplantacijos, kai re­cipientas iki tol neturėjo alerginėms ligoms būdingų simptomų? 1988 metais medicininėje literatūroje Agosti su bendraautoriais (1) pirmą kartą aprašė klinikinį atve­jį, kai po alogeninės kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos pasireiškė su imunoglobulinu E (IgE) susijusių padidėjusio jautrumo reakcijų. Po beveik 10 metų Legendre su bendraautoriais (2) aprašė pirmą atvejį, kai alergija maistui sergantis kepenų donoras „perdavė“ alergiją iki tol jokios alergijos neturėjusiam recipientui, kuriam pasireiškė pasyviai įgytos alergijos simptomai po transplantacijos. Literatūroje dažniausiai tokie atvejai aprašomi pediatriniams pacientams, tačiau ši transplantacijos komplikacija gali pasireikšti ir su­augusiesiems. Sergamumas po transplantacijos įgyta alergija maistui pasireiškia 6–57 proc. (remiantis įvai­rių autorių atliktomis studijomis) (3). Alergija gali pasi­reikšti įvairiai: virškinimo trakto simptomais, dilgėline, angioedema, atopinėmis ligomis (atopiniu dermatitu, alerginiu rinitu ar alergine bronchų astma) ar anafilak­siniu šoku. Suaugusiesiems šios alergijos dažniausiai išsivysto po kamieninių kraujodaros ląstelių transplan­tacijos, o vaikams – po kepenų transplantacijos. Ma­žiau įgytos alergijos atvejų po transplantacijos (ĮAT) aprašyta po plonojo žarnyno, plaučių transplantacijų, pavieniai atvejai – po širdies, inkstų, kasos transplan­tacijų. Vyrams ir moterims ĮAT pasireiškia vienodai dažnai (2, 4–9). Taip pat pastebėta, kad ĮAT dažniau­siai išsivysto pirmaisiais metais po transplantacijos (5, 6, 8). Tiesa, vis dar išlieka nežinoma šios patologijos patogenezė, įvairūs autoriai pateikia skirtingas šį feno­meną ir galimas jo priežastis aiškinančias hipotezes.

 

Klinikinis atvejis

57 metų moteris kreipėsi į gydytoją alergologą ir klinikinį imunologą dėl birželio ir liepos mėnesiais at­siradusių ryškių alerginio rinito simptomų (čiaudulio, ašarojimo, vandeningos rinorėjos, nosies ir akių niežu­lio). Anksčiau pacientė niekada nesirgo jokiomis atopi­nėmis ligomis, šeimoje alerginėmis ligomis sirgusiųjų nėra. Pacientei dėl lėtinio inkstų nepakankamumo prieš 2 metus, pavasarį, buvo transplantuotas kadaverinis inks­tas. Tų pačių metų vasarą atsirado minėtų simptomų. Po transplantacijos pacientei skirta imunosupresija takroli­muzu ir metilprednizolonu. Atlikus odos dūrio mėginius stebėtos 3+ teigiamos reakcijos varpinių žolių ir kiečių žiedadulkėms. Skirtas gydymas antihistamininiais pre­paratais buvo efektyvus. Pacientė per Nacionalinį trans­plantacijų biurą anonimiškai susisiekė su donoro tėvais ir iš jų gavo atsakymą, kad jauno amžiaus donoras nuo vaikystės sirgo šienlige ir buvo alergiškas motiejukų, miglių ir kiečių žiedadulkėms.

 

ĮAT patogenezė

ĮAT patogenezė iki galo nėra ištirta. Daugiausia diskusijų kelia imunosupresijos (ypač takrolimuzo) ir paties persodinto organo (ypač kepenų) įtaka ĮAT išsi­vystymui. Siekiant įvertinti jų svarbą, ne tik vertinama donorų / recipientų informacija, bet ir gyvūnų mode­liai. Pastarieji rodo, kad kepenyse vykstantys procesai gali būti svarbūs imuninės tolerancijos maisto antige­nams susiformavimui, tačiau vis dar yra per mažai tie­sioginių įrodymų, kad taip yra ir žmonėms. Watanabe ir bendraautoriai (10) atliko bandymus su pelėmis ir įrodė, kad maisto alergenų sukelta T helperių poliari­zacija į Th2, kurie toliau skatina padidėjusio jautrumo reakcijų procesus, vyksta būtent kepenyse.

 

Transplantato įtaka

Maisto alergija po transplantacijos (MAT) dažniau­siai pasireiškia po kepenų, kaulų čiulpų ir plonojo žar­nyno transplantacijų. Visuose šiuose organuose gausu limfocitų ir antigeną pateikiančių ląstelių. Daugiausia diskusijų sukelia ĮAT po kepenų ir inkstų transplanta­cijų. Lyginant recipientus su skirtingais transplantatais, stebėta, kad recipientams, po inkstų persodinimo gydo­miems takrolimuzu, alergijos maistui dažniausiai neat­siranda, palyginti su recipientais po kepenų transplan­tacijos (11). Tai rodytų, kad naujai atsiradusi MAT pri­klauso nuo paties transplantato tipo. Dauguma autorių mano, kad naujai išsivysčiusi MAT yra susijusi su per­sodintame organe esančiomis pluripotentinėmis hema­topoetinėmis audinių ir transplantato ląstelėmis (jų ypač gausu kepenyse) (3). Alergenai iš virškinimo trakto pe vena portae nunešami būtent į kepenis, kur vyksta T limfocitų aktyvacija (3). Kepenyse esančios dendritinės ląstelės ir kepenų sinusų endotelio ląstelės naiviuosius CD4+ T limfocitus paskatina diferencijuotis į Th2. Be to, bandymuose su pelėmis pastebėta, kad CD4+ T lim­focitai kepenyse indukuoja plazmocitus sekretuoti spe­cifinius maisto alergenams IgE (10). Vis dėlto negalima pamiršti, kad atliekant inksto transplantacijas skiriama papildoma imunosupresija prednizolonu ir mofetilio mikofenolatu. Didelės prednizolono dozės gali slopinti putliųjų ląstelių degranuliaciją kontakto su maisto aler­genais metu, o mofetilio mikofenolatas slopina humo­ralinį imunitetą, taip pat ir IgE gamybą (3). Legendre su bendraautoriais (2) aprašė klinikinį atvejį, kai iš vie­no donoro organus transplantavo 2 recipientams. Per­sodinus kepenų-inksto kompleksą, vienam recipientui po transplantacijos išsivystė alergija maistui, o persodi­nus kasos-inksto kompleksą kitam recipientui, alergija nepasireiškė. Corris su bendraautoriais (12) pastebėjo, kad persodinus plaučius iš donorų, kurie sirgo lengvos formos astma, recipientai, kurie iki transplantacijos ne­sirgo bronchų astma, po transplantacijos susirgo sun­kesne jos forma. Manoma, kad struktūrinės ir imuninės ląstelės, esančios kvėpavimo takuose, yra perkeliamos transplantuojant plaučius, o kartu perkeliamas ir dono­ro bronchų astmos fenotipas recipientui.

 

Imunosupresijos ypatumai (takrolimuzas ir ciklosporinas A)

Kitas pagrindinis veiksnys MAT išsivystyti reci­pientams yra imunosupresinis gydymas, skiriamas sie­kiant išvengti transplantato atmetimo. Vartojami kal­cineurino inhibitoriai, ciklosporinas A (CsA) arba ta­krolimuzas, kurie blokuoja T limfocitų citokinų gamy­bą. Jie naudojami kaip pirmo pasirinkimo preparatai imunosupresinei terapijai po transplantacijos. Nusta­tyta, kad takrolimuzas yra pranašesnis už CsA. Ryšį tarp gydymo takrolimuzu po kepenų transplantacijos ir alergijos maistui išsivystymo pirmą kartą 1997 me­tais aprašė Lacaille (13). Vėliau Maarof (14) aprašė, kad alergija maistui po kepenų persodinimo pasireiš­kė 4,5 proc. ir 26 proc. recipientų, kurių imunosupre­sijai atitinkamai skirti CsA ir takrolimuzas. Tai gali­ma būtų sieti su stipresniu takrolimuzo veikimu slo­pinant imuninę sistemą – takrolimuzas labiau nei CsA didina IL-5, IL-10, IL-13, IgE gamybą, labiau slopina IL-2 produkciją, sukelia didesnį Th1 ir Th2 santykio disbalansą. Taip pat takrolimuzas, priešingai nei CsA, dar sukelia žarnyno pažeidimą, slopina viduląstelinės energijos gamybą bei padidina žarnyno pralaidumą, dėl ko didėja pralaidumas baltymams, kartu ir IgE ga­myba prieš šiuos baltymus. Taigi takrolimuzo imuno­moduliacinis efektas, ypač jo polinkis slopinant IL-2 gamybą labiau veikti Th2 fenotipą, taip pat jo poveikis žarnyno pralaidumui, yra potencialiai svarbus. Mano­ma, kad vartojant takrolimuzą, nepaisant transplantuo­to organo tipo, išlieka MAT išsivystymo tikimybė (3).

Atliktos kelios studijos, siekiant įvertinti MAT išsi­vystymą priklausomai nuo imunosupresijai skirto kal­cineurino inhibitoriaus. Gruber su bendraautoriais (15) vertino MAT išsivystymo riziką pacientams po inks­tų transplantacijos, vartojant takrolimuzą arba CsA. Remiantis gautais duomenimis, MAT išsivystė 2 kar­tus dažniau vartojant takrolimuzą nei CsA (atitinkamai 15 proc. ir 8 proc.). Jų rezultatai rodo, kad po transplanta­cijos imunosupresijai vartojamas takrolimuzas yra susi­jęs su padidėjusia rizika su IgE susijusiai sensibilizacijai.

 

Kiti mechanizmai

Nė viena ankstesnių hipotezių tiksliai nepaaiškina, kodėl alergijos dažniau pasireiškia vaikams, vartojan­tiems takrolimuzą, o ne CsA (numanomas pagrindi­nis mechanizmas yra Th1 ir Th2 santykio disbalan­sas arba imunosupresija). Galimi ir kiti potencialūs mechanizmai:

  • lėtojo tipo padidėjusio jautrumo reakcijų atsikū­rimas (angl. recovery) pacientams, kuriems buvo santykinis imunodeficitas (pvz., dėl prieš transplan­taciją buvusios kepenų cirozės) (16);
  • pavėluotas alergijos maistui pasireiškimas dėl riboto kontakto su maisto alergenais iki transplantacijos. Tai ypač būdinga pacientams, sergantiems lėtinė­mis kepenų ligomis. Seniai pastebėta, kad sergant ūminėmis ir lėtinėmis kepenų ligomis (ypač kepenų ciroze), išnyksta lėtojo tipo padidėjusio jautrumo reakcijos odoje. Kartais šis fenomenas vadinamas kepenų nepakankamumo sukelta alergija (3);
  • žarnyno pažeidimas, panašiai kaip ir takrolimuzo sukeltas viduląstelinės energijos gamybos slopi­nimas, atlieka svarbų vaidmenį. Jis leidžia prasi­skverbti baltymams antigenams ir iškreipia Th2 imuninį dėl citokinų gamybos indukcijos (pvz., IL-10) procesą (17);
  • donoro specifinių maisto IgE ar limfocitų, specifiškų tam tikriems maisto alergenams, perdavimas reci­pientui (3). Kepenyse gali būti išsaugotas pakanka­mas kiekis specifinių IgE, kurie, patekę į recipiento kraujotaką, gali prisikabinti prie putliųjų ląstelių. IgE periferiniame kraujyje cirkuliuoja tik kelias dienas, tačiau manoma, kad jie gali išlikti susijungę su putliųjų ląstelių receptoriais iki kelių mėnesių. Taip pat transplantuotose kepenyse gali būti T ir B limfocitų, dendritinių ląstelių, pliuripotentinių kraujo kamieninių ląstelių, kurios gali migruoti į recipiento limfoidinius organus ar kitas sritis ir ten išprovokuoti recipiento sensibilizaciją. Taip pat perkeltų ląstelių populiacijos nėra sunaikinamos dėl potransplantacinės imunosupresijos (18).

 

Rizikos veiksniai

MAT išsivystyti taip pat gali būti svarbus recipien­to amžius. Boyle su bendraautoriais (19) aprašė atve­jį, kai to paties donoro kepenys buvo transplantuotos 35 metų moteriai (dešinioji skiltis) ir 19 mėnesių vai­kui (kairioji skiltis). Praėjus 1 mėnesiui po transplan­tacijos, berniukui stebėta dilgėlinė, atsiradusi po kelių minučių suvalgius riešutų sviesto. Kitai recipientei net ir po ilgalaikio stebėjimo nepasireiškė jokių alergijos maistui simptomų, atlikti odos dūrio mėginiai buvo neigiami, specifinių IgE koncentracija nepadidėjusi.

Manoma, kad nesubrendęs kūdikių, vaikų imuninis atsakas lemia polinkį sirgti alerginėmis ligomis. Dau­guma vaikų, kuriems atliekama kepenų transplantaci­ja, dažniausiai yra jaunesni nei 1 metų, todėl alergijos išsivystymą galima paaiškinti jų ribotu kontaktu su įvairiais maisto alergenais (20, 21).

Aprašyti atvejai rodo, kad po kepenų transplantaci­jos MAT išsivysto, kai nebrandaus imunoreguliacinio atsako pacientams atliekama transplantacija ir jie nesu­geba slopinti klinikinių naujos alergijos maistui išraiškų.

Taip pat didesnė MAT išsivystymo tikimybė yra su­sijusi su teigiama atopine recipiento šeimos anamneze, donoro amžiumi (didesnė tikimybė esant jaunam do­norui). Jeigu donoras sirgo atopine liga, yra tikimybė, kad ji bus perduota pasyviai su transplantuotu organu. Svarbu pasidomėti, ar donoras atopine liga nesirgo vai­kystėje, ar nebuvo alergiškas maisto produktams, nes recipientams dažnai pasireiškia alergija būtent tiems maisto produktams, kuriems donoras buvo alergiškas vaikystėje, o vėliau alergiją „išaugo“.

Taigi alergija gali būti perduodama pasyviai su do­noro, sirgusio alergine liga, transplantuojamu organu, gali išsivystyti de novo ar dėl nesubrendusios vaiko imuninės sistemos.

 

Diagnozavimas ir gydymas

Diagnozuojant ĮAT pirmiausia yra ekskliuduojama transplantato atmetimo diagnozė, tuomet atliekami ty­rimai, siekiant nustatyti imunosupresanto (takrolimu­zo) koncentraciją. Atopinėms ligoms patvirtinti turi būti atliekami odos dūrio mėginiai su įtariamais aler­genais, tiriama bendra IgE ir specifinių IgE koncentra­cija, o įtariant alerginę astmą, papildomai reikia atlikti spirometriją su įkvepiamais alergenais.

Pagrindinis gydymo komponentas – šalintinė dieta (įrodžius alergiją maistui), antihistamininiai preparatai, adrenalinas (anafilaksinių reakcijų metu). Taip pat ko­reguojama pacientų imunosupresija – mažinama takro­limuzo dozė arba jis keičiamas į CsA (retai). Po imu­nosupresinio gydymo korekcijos stebimas simptomų sumažėjimas, tačiau turėtų būti atsižvelgiama ir į ga­limą transplantato atmetimo riziką.

 

Apibendrinimas

MAT nors ir nėra dažna, tačiau sunki transplanta­cijos komplikacija, todėl jos negalima pamiršti, ypač pediatrams. Ligos patogenezė vis dar nėra iki galo su­prasta, bet spėjama, kad tai yra sudėtinga sąveika tarp kelių donoro ir recipiento veiksnių, transplantato rū­šies ir potransplantaciniu periodu skiriamo imunosu­presinio gydymo.

Šaltinis: "Internistas" Nr.10