+3
-0
+3
Podagros diagnostika ir gydymas: klinikinių tyrimų apžvalga

R. Jasiukevičiūtė

Lietuvos sveikatos mokslų universitetas

Įvadas

Podagra – meta­bolinis sutrikimas, pa­sireiškiantis lėtine hi­perurikemija, kuri di­agnozuojama, kai ura­tų lygis kraujo serume viršija 6,8 mg/dl. Liga pasireiškia mikrosko­pinių ar makroskopi­nių mononatrio uratų monohidrato krista­lų sankaupų (tofusų) atsidėjimu minkštuo­siuose audiniuose ir sukelia ūmų sąnarių bei periartikulinių au­dinių uždegimą, ku­ris pasireiškia labai stipriais (nepakelia­mais) skausmais. Skausmas vertinamas daugiau nei 7 balais pagal 10 balų skausmo skalę. Liga kai kuriems pacientams gali pasireikšti kaip šlapimo rūgšties sukel­ta akmenligė. Daugelis autoritetingų reumatologų or­ganizacijų kaip naujausią podagros profilaktinio gydy­mo alternatyvą rekomenduoja, be mitybos korekcijos, skirti gydymą febuksostatu. Febuksostatas, nepurini­nis selektyvus ksantino oksidazės inhibitorius, veikia tiek oksiduotą, tiek redukuotą ksantino oksidazės for­mą. Lyginamaisiais atsitiktinių imčių tyrimais nustaty­ta, kad febuksostatas statistiškai reikšmingai greičiau mažina uratų koncentraciją kraujo serume. Taip pat reikšmingai daugiau sumažina priepuolio atvejų negu alopurinolis, labiau lemia tonusų regresiją

Pažvelkime į praeitį

Pirmą kartą podagra, kitaip ūminis kojos nykš­čio metatarsofalanginio sąnario uždegimas, aprašy­ta egiptiečių papirusuose 2640 metais prieš Kristų. Vėliau podagrą, praminęs nevaikščiojančiųjų liga, aprašė Hipokratas. Anot jo, podagra neserga mote­rys, eunuchai ir jaunuoliai, neturėję lytinių santykių, jos priepuolis tęsiasi iki 40 dienų, o paūmėjimai būna rudenį ir pavasarį. Ligos pavadinimas (pranc. goutte, angl. gout) kilo iš lotyniško žodžio gutta, reiškiančio lašą, mat viduramžiais tikėta, kad į sąnarį patekęs 1 iš 4 pagrindinių organizmo skysčių, sukelia skausmą ir uždegimą. Podagros pavadinimas graikų kalba reiš­kia pėdos spąstai (gr. poús + ágrā). Istoriškai podagra siejama su gausiu mėsos ir alkoholio vartojimu ir va­dinama poetų, karalių, valdovų liga (ja sirgo senovės graikų epų autorius Enijus, Anglijos valdovas Henry VIII, pranašas Nostredameʼas).

Etiologija

Uratų koncentracija priklauso nuo terpės pH. Juo mažesnis pH, juo šlapimo rūgštis blogiau tirpsta. Fi­ziologinėmis sąlygomis, esant 37 °C, natrio uratų koncentracija kraujyje yra 2–6 mg/dl. Ši druska blo­gai tirpsta vandenyje, todėl, esant padidėjusiai jos koncentracijai, natrio uratų kaupiasi minkštuosiuose audiniuose, ypač są­nariuose ir aplink juos. Susidaro va­dinamieji uratiniai mazgai, sukelian­tys uždegimines reakcijas, išsivysto ūminis podagrinis artritas. Esant hi­perurikemijai, inkstuose gali susida­ryti uratinių akmenų. Hiperurikemijos padarinys – podagra. Šiai ligai būdin­gi ūminiai ir lėtiniai sąnarių pažeidi­mai, sukeliantys sąnarių skausmus ir funkcijos sutrikimus.

Uratų hipersekrecija gali būti ir antrinė, pavyzdžiui, sergant vėžiu ar žvyneline (psoriaze).

Galimos 3 hiperurikemijos, suke­liančios podagrą (1 pav.), priežastys:

1. Padidėjęs fosforibozilo ortodifos­fato (PRPP) sintetazės, valdomos purino nukleotidų grįžtamuoju ryšiu, aktyvumas.

2. PRPP amidotransferazės jautrumo sumažėjimas (dėl genų mutacijos) grįžtamajam valdymui purino nukleotidais.

3. Hipoksantinguanino fosforiboziltransferaės (HGPRT) nepakankamumas.

Podagros klinika

Podagra skirstoma į 3 periodus:

1. Besimptomė hiperurikemija.

2. Pasikartojantys ūminės podagros priepuoliai su besimptomiais laikotarpiais.

3. Lėtinė simptominė tofusinė podagra, kai formuo­jasi sąnarinės išaugos tofusai.

Kaip minėta, ne visada hiperurikemija reiškia jau prasidėjusią podagrą. Pastaruoju metu ultragarso ty­rimais nustatoma (2 pav.), kad mikrotofusai susifor­muoja dar iki pirmo ūminės podagros priepuolio.

Ūmus podagros priepuolis pasireiškia kaip ūmus uždegiminis monoartritas, tipiškai pasireiškiantis ko­jos nykščio sąnaryje. Kiti dažniausiai pažeidžiami są­nariai – čiurnos, kelio, riešo, pirštų (3 pav.).

Priepuolis prasideda staiga, dažniausiai pary­čiui, pažadindamas iš miego. Pasireiškia stipriu skausmu, kurį pacientai neretai apibūdina kaip patį baisiausią. Skausmas atlėgsta pasiekęs maksimu­mą – po 6–24 val. Dar 2 savaites galimas sponta­ninis skausmo sustiprėjimas, trunkantis iki 48 val. Pirmasis priepuolis paprastai apima vieną sąnarį, tačiau vyresniems pacientams galimas oligoartri­tas ar poliartritas jau pirmojo priepuolio metu. Dis­taliniuose sąnariuose yra mažesnė temperatūra, o tai skatina blogesnį lokalų uratų tirpumą. Mano­ma, kad būtent dėl šios priežasties pirmiausia pa­žeidžiami distaliniai sąnariai.

Pirmąjį priepuolį gali išprovokuoti tiesioginė są­nario trauma, dehidratacija ar acidozė, staigus svo­rio kritimas, gausus alkoholio vartojimas, badavi­mas, kraujotakos sutrikimai, operacijos. Ūminio priepuolio metu galimas karščiavimas su šaltkrė­čiu, kraujyje pastebima leukocitozė. Apžiūrint pa­žeistame sąnaryje nustatomi visi uždegimo požymiai (tumor, rubor, calor, dolor, functio laesa) ir tofusų sukeltos deformacijos. 62 proc. sergančiųjų antrasis podagros priepuo­lis pasireiškia per metus po pirmojo, 78 proc. – per 2 metus, o per 10 metų – net 93 proc.

Jeigu negydoma, ūmios podagros epizodai dažnėja ir ilgėja. Ilgainiui liga tampa lėtine, pa­sireiškia nuolatiniu nestipriu skausmu ir lengvu arba ūminiu uždegimu pažeistuose sąnariuose. Pa­prastai tofusai neskausmingi, tačiau gali sukelti skausmą ir sąstingį, kai pažeidžia kremzlę ir kau­lą. Taip jie ardo sąnarį ir toliau skatina uždegimą. Dideli tofusai po oda gali sukelti dideles defor­macijas (4 pav.) (4).

Prieš pradedant gydymą, būtina tiksli kliniki­nė diagnozė. Kraujo tyrimo pakitimai ir vidurinėje šlapimo porcijoje randami kristalai patvirtina po­dagros diagnozę. Tačiau tai retai atliekama pirmi­nės priežiūros specialistų, be to, pasitaiko klaidin­gai teigiamų ir nediagnozuotų atvejų. Vienas svar­biausių dalykų sėkmingai diagnozei nustatyti – kli­nikiniai kriterijai.

1977 metais Amerikos reumatologų asociacija siū­lė kriterijus, kurie 87,6 proc. jautrumu leidžia nusta­tyti diagnozę. Vis dėlto išlieka ir paklaidos tikimybė. Kai kurių autorių teigimu, ji gali siekti iki 19,5 proc. Kriterijai nėra 100 proc. specifiniai, todėl kitos ligos gali būti diagnozuotos kaip podagra. Dėl šios priežas­ties aptikti kristalai išlieka vienu svarbiausių metodų tiksliai diagnozei nustatyti.

Gydymas

Standartinis podagros gydymas yra gerai žino­mas. Ūmiam artritui gydyti taikomi nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), COX-2 inhibitoriai, kolchicinas, steroidinių hormonų preparatai. Bazi­nio podagros gydymo tikslas yra sumažinti šlapimo rūgšties koncentraciją kraujo serume ≤0,3 mmol/l. Gydymui prienami įvairūs preparatai (alopurinolis, probenecidas, febuksostatas), tačiau gydymo eigoje tik apie 40 proc. pacientų pasiekia stabilią šlapimo rūgšties koncentracijos ir podagrinio artrito kontrolę.

Antihiperurikeminių vaistų farmakologinis vei­kimas nukreiptas į kelias grandis, kuriomis siekiama sumažinti šlapimo rūgšties koncentraciją:

• Šlapimo rūgšties susidarymas.

• Šlapimo rūgšties išsiskyrimas.

• Šlapimo rūgšties kristalų dydžio mažinimas.

Žinoma, reikia nepamiršti vaistų, kurie būtini už­degimui ir skausmui slopinti priepuolio metu. NVNU (pvz., Dolmen®, Nimesil®) ir gliukokortikoidai yra ty­rimais pagrįsti ir tinkami podagros priepuoliui gydyti. Jie neselektyviai slopina neutrofilų inicijuojamą už­degimą. Tačiau kiekvienas šių vaistų gali sukel­ti nemažai nepageidaujamo poveikio reiškinių. Vis labiau vertinami COX-2 slopinantys vaistai skausmui malšinti ir uždegimui slopinti. Gliuko­kortikoidų 5 dienų kursas (~30–35 mg/p.) taip pat veiksmingai kaip ir NVNU (pvz., Dolmen®, Nimesil®) slopina uždegimą podagros priepuolio

metu. Jie ypač efektyvūs vidu­tinio sunkumo ir sunkiai ligos formai gydyti.

Būtinas ir paties paciento tinkamas mokymas, nes pir­miausia būtina sureguliuoti gy­venimo būdo ir mitybos įpro­čius. Antraip joks gydymas ne­bus veiksmingas. Norintiems nesirgti podagra, rekomenduo­jama sveikai maitintis, veng­ti maisto produktų, turinčių daug purinų. Taip pat reikia gydyti kitas ligas, dėl kurių gali padaugėti šlapimo rūgš­ties. Ūmaus priepuolio metu rekomenduojama nekalorin­ga dieta, išgerti 2–3 l skysčių per dieną (geriausia – šarminio mineralinio vandens). Produk­tai, kurių reikia atsisakyti sergant podagra: alkoholis, ypač alus, riebi mėsa ar žuvis, vidaus organai (kepenys, inkstai, kt.), smegenys, riebūs padažai, sultiniai, sardi­nės, ančiuviai, saldumynai, šokoladas, žirniai, kviečiai.

Patariama valgyti: grūdų produktų (avižiniai dribsniai, kukurūzų dribsniai, makaronai, ryžiai), bulvių, kiaušinių, visų pieno produktų, vaisių, uogų ir daržovių. Stenkitės, kad pusę maisto raciono suda­rytų daržovės, ketvirtį – bulvės, ryžiai ar makaronai, likusį ketvirtį – žuvis ir mėsa.

Febuksostatas – pagalba sergančiajam

Sukurtas febuksostatas, nepurininis selektyvus ksantino oksidazės inhibitorius, veikia tiek oksiduo­tą, tiek redukuotą ksantino oksidazės formą. Lietu­voje registruotas kaip Adenuric®.

Febuksostato veikimo mechanizmas. Šlapimo rūgštis yra purino metabolizmo žmogaus organiz­me galutinis produktas. Jis susidaro šia seka: hi­poksantinas → ksantinas → šlapimo rūgštis. Abi sekos reakcijas katalizuoja ksantino oksidazė (KO). Febuksostatas yra 2-ariltiazolio darinys, kurio gy­domasis poveikis, mažinant šlapimo rūgšties kiekį serume, pasireiškia dėl selektyvaus KO slopinimo. Febuksostatas yra stiprus nepurininis selektyvusis KO inhibitorius (NP SKOI), kurio slopinamoji Ki vertė in vitro yra mažesnė už 1 nanomolį. Nusta­tyta, kad febuksostatas stipriai slopina abi KO for­mas: oksiduotąją ir redukuotąją. Terapinės febuk­sostato koncentracijos neslopina kitų purino arba pirimidino metabolizme dalyvaujančių fermentų: guanino deaminazės, hipoksantinguanino fosfori­boziltransferazės, orotato fosforiboziltransferazės, orotidino monofosfato dekarboksilazės arba puri­no nukleozido fosforilazės.

Veikimo mechanizmas pagrįstas klinikiniais tyrimais. Dvigubai slaptame, atsitiktinės imties tyri­me CONFIRMS tirtas febuksostato veiksmingumas ir saugumas. Tyrime dalyvavo 18–25 metų 2 269 pa­cientai. Iš jų 982 sirgo įvairaus laipsnio inkstų nepa­kankamumu. Tikslas – pasiekti 6,0 mg/dl šlapimo rūgšties koncentraciją serume. Tyrimas patvirtino, kad febuksostatas yra saugus medikamentas. Širdies ir kraujagyslių nepageidaujamų poveikių pasireiškė 5 ir 5 proc. febusostato grupėse (40 ir 80 mg dozė), o alopurinolio grupėje – 6 proc.

Tyrimas taip pat atskleidė, kad febuksostatas reikšmingai veiksmingesnis pacientams, sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu: atsakas pasiek­tas 71,6 proc. pacientų, kuriems skirta 80 mg fe­buksostato, 49,7 proc., kuriems skirta 40 mg febuk­sotato, ir tik 42,3 proc., kuriems skirta alopurinolio 200–300 mg. Visi tyrimų duomenys statistiškai reikš­mingi. Rekomenduotina febuksostato dozė – 80 mg.

Tyrimai pagrindė, kad amžius neturi įtakos fe­buksostato metabolizmui, todėl jo veiksmingumas nemažėja vyresniems pacientams. Vienas svarbiau­sių skirtumų tarp febuksostato ir alopurinolio yra tai, kad febuksostatas yra veiksmingesnis bei sau­gesnis pacientams, kuriems reikšmingai sutrikusi inkstų funkcija (5 pav.).

APEX tyrimas: 3 fazės, atsitiktinių imčių, dvi­gubai slaptas, daugiacentris alopurinoliu ir placebu kontroliuojamas febuksostato veiksmingumo ty­rimas (angl. Allopurinol and Placebo-Controlled

Efficacy Study of Febuxostat – APEX), trukęs 28 savaites. Atsitiktine tvarka į grupes buvo suskirs­tyti 1 702 pacientai: vartojusieji placebą (n=134), Adenuric® – 80 mg/p. (n=267), Adenuric® – 120 mg/p. (n=269), Adenuric® – 240 mg/p. (n=134) arba alo­purinolio (300 mg/p. (n=258) buvo skiriama pa­cientams, kurių pradinis kreatinino kiekis seru­me buvo ≤1,5 mg/dl, o 100 mg/p. (n=10) buvo skiriama pacientams, kurių pradinis kreatinino kiekis serume buvo >1,5 mg/dl, bet ≤2,0 mg/dl). Kaip saugumo įvertinimo dozė buvo naudojama 240 mg febuksostato (dukart didesnė už rekomen­duojamą maksimalią dozę).

APEX tyrimo metu nustatytas statistiškai reikš­mingas gydymo abiem Adenuric® 80 mg/p. ir Adenuric® 120 mg/p. dozėmis pranašumas, palyginti su tradiciniu gydymu alopurinolio 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) dozėmis, sumažinant šlapimo rūgšties serume (sŠR) kie­kį žemiau 6 mg/dl (357 μmol/l) ribos.

FACT tyrimas: 3 fazės, atsitiktinių imčių, dvigu­bai slaptas, daugiacentris alopurinoliu kontroliuo­jamas febuksostato tyrimas (angl. Febuxostat Al­lopurinol Controlled Trial – FACT), trukęs 52 sa­vaites. Atsitiktine tvarka į grupes suskirstyti 760 pacientų: Adenuric® – 80 mg/p. grupę (n=256), Adenuric® – 120 mg/p. grupę (n=251) arba alo­purinolio 300 mg/p. grupę (n=253).

FACT tyrimo metu nustatytas statistiškai reikšmin­gas gydymo abiem Adenuric® 80 mg/p. ir 120 mg/p. dozėmis pranašumas, palyginti su tradiciniu gydy­mu alopurinolio 300 mg doze, sumažinant sŠR kie­kį žemiau nei 6 mg/dl (357 μmol/l) riba.

Klinikiniai rezultatai: pacientų, kuriems rei­kalingas podagros priepuolių gydymas. APEX tyrimas: 8 savaičių trukmės profilaktikos laikotar­piu febuksostato 120 mg grupėje daugumai pacien­tų (36 proc.) reikėjo gydyti podagros priepuolius, palyginti su gydytų febuksostato 80 mg doze grupe (28 proc.), 300 mg alopurinolio doze (23 proc.) ir placebu (20 proc.). Priepuoliai dažnėjo profilakti­kos laikotarpiu, po to palengva retėjo. Tarp 8 ir 28 savaitės priepuoliai buvo gydyti 46–55 proc. paci­entų. Podagros priepuoliai per paskutines 4 tyrimo savaites (24–28 savaitės) stebėti 15 proc. (febuk­sostato 80 mg ir 120 mg dozės), 14 proc. (alopuri­nolio 300 mg dozė), 20 proc. (placebo) pacientų.

FACT tyrimas: 8 savaičių trukmės profilaktikos lai­kotarpiu febuksostato 120 mg grupėje daugumai pa­cientų (36 proc.) reikėjo gydyti podagros priepuolius, palyginti su gydytų febuksostato 80 mg doze grupe (22 proc.), 300 mg alopurinolio doze (21 proc.). Po 8 savaičių profilaktikos priepuolių dažnumas padidėjo, po to palengva retėjo (8–52 savaitę podagros priepuo­liai gydyti nuo 64 proc. iki 52 proc. pacientų). Podagros priepuoliai per paskutines 4 tyrimo savaites (49–52 sa­vaitė) stebėti 6–8 proc. (febuksostato 80 mg ir 120 mg dozės), 11 proc. (alopurinolio 300 mg dozė) pacientų.

Pacientų, kuriems reikėjo gydyti podagros priepuo­lius (APEX ir FACT tyrimų metu), santykis buvo ma­žesnis grupėse, kuriose, pradėjus gydymą, pacientams šlapimo rūgšties kiekis serume sumažėjo <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl arba <4,0 mg/dl, palyginti su grupe, ku­rioje, pradėjus gydymą, pacientams šlapimo rūgšties kiekis serume sumažėjo ≥6,0 mg/dl per paskutines 32 gydymo periodo savaites (intervalais nuo 20 savai­tės iki 24 savaitės ir nuo 49 savaitės iki 52 savaitės).

Apibendrinimas

Podagra yra liga, kuri prasideda organizme sutri­kus šlapimo rūgšties apykaitai. Kraujyje didėjant ura­tų koncentracijai, jų pradeda kauptis organizmo audi­niuose ir sukelia skausmingus podagros priepuolius. Liga dažniausiai pasireiškia vyrams, bet moterų po menopauzės sergamumas susilygina su vyrų. Poda­gros gydymas yra kompleksinis: mitybos, gyvenimo būdo keitimas, bet svarbūs ir vaistai. Europos lyga prieš reumatą, remdamasi naujausiais pastebėjimais ir fiksuotais klinikiniais daugiapakopiais tyrimais, kaip saugią ir veiksmingesnę alternatyvą rekomenduoja fe­buksostatą. Lyginamaisiais atsitiktinių imčių tyrimais nustatyta, kad febuksostatas statistiškai reikšmingai greičiau mažina uratų koncentraciją kraujo serume. Taip pat reikšmingai daugiau negu alopurinolis suma­žina priepuolių atvejų, labiau lemia tonusų regresiją.

Straipsnis publikuotas žurnale

„Reumatologija“ 2013, Nr. 1 (7), p. 18–22.