Podagra – tai lėtinė tam tikrų medžiagų (šlapimo rūgšties) apykaitos sutrikimo liga, kuria sergant kraujyje ir kituose organizmo skysčiuose padidėja šlapimo rūgšties kiekis. Dėl didelės šlapimo rūgšties ir jos druskų koncentracijos tepalų maišeliuose, sausgyslių makštyse ir sąnariuose susidaro šlapimo rūgšties kristalų. Jie sukelia podagros priepuolius, kurie tęsiasi maždaug 5–6 dienas ir palaipsniui aprimsta. Apie podagros diagnostiką ambulatorinėje praktikoje ir gydymo naujoves klausiame prof. Virginijaus Šapokos.
Prof. V. Šapoka
Kaip dažnai sergama podagra? Ar šios ligos sergamumas turi tendencijų didėti?
Podagra yra gana paplitusi – ji sudaro 1,5– 5 proc. visų reumatologinių ligų. JAV atlikto tyrimo duomenimis, podagros paplitimas tarp suaugusių vyrų yra 13,6 iš 1 tūkst., tarp moterų – 6,4 iš 1 tūkst. gyventojų. Bendrai tarp suaugusiųjų jis varijuoja nuo 2,6 iki 8,4 iš 1 tūkst. gyventojų. Populiacijai senstant, podagros paplitimas didėja ir, sulaukus 65–74 metų, 1 tūkst. gyventojų siekia 24 atvejus vyrams ir 16 atvejų moterims. Tyrimų duomenimis, vidutinė šlapimo rūgšties koncentracija kraujo serume palaipsniui didėjo per 2 dešimtmečius, taip pat paraleliai dažnėjo ir podagros paplitimas, nes žmonija sensta, įtakos tam turi mitybos įpročiai, gretutinės ligos ir pan. Amerikiečio Wallaceʼo ir kolegų duomenimis, 1990–1999 metais podagros paplitimas padidėjo net 60 proc. asmenims, kurie yra nuo 65 iki 75 metų. Jungtinėje Karalystėje podagros paplitimas suaugusiųjų populiacijoje siekė 1,4 proc., o per 75 metų vyrų paplitimo pikas buvo daugiau nei 7 proc.
Kodėl podagra buvo vadinama karališkąja liga ar aristokratų negalavimu?
Ir senovėje, ir mūsų laikais ši liga aplanko gerai gyvenančius, pasiturinčius žmones, ypač tuos, kurie gerai maitinasi. Ligą sukelia mėsos patiekalų, rūkytų gaminių, įvairių delikatesų, alkoholio (ypač raudonojo vyno ir alaus) perteklius, taip pat dažnas stresas. Pirmiausia, suprantama, visais laikais tai buvo pasiturintys ir kilmingi žmonės. Šiais laikais liga siejama ne su kilme, o su gyvenimo būdu. Ji įprastai aplanko aktyvius, mėgstančius malonumus vidutinio amžiaus vyrus, dažnai turinčius antsvorio. Išvertus iš graikų kalbos podagra reiškia koja spąstuose. Tai viena seniausių medikams žinomų ligų, tačiau, nepaisant amžiaus, ji vis dar išlieka ir viena paslaptingiausių.
Kas sukelia podagros išsivystymą?
Podagra, arba šlapimo rūgšties kristalų nusėdimo liga, kuria sergant imunitetas reaguoja į kristalus, nusėdančius ant minkštųjų audinių, kyla dėl uždegiminės reakcijos. Esama įrodymų, kad šiame procese dalyvauja nemažai uždegimo ląstelių. Geriausiai ištirtos ląstelės šiuo metu yra monocitai / makrofagai, neutrofilai ir mastocitai. Kontaktas tarp šių ląstelių ir šlapimo rūgšties kristalų aktyvina uždegimo kaskadą, kurios metu aktyvinama komplemento sistema, išlaisvinama gausybė uždegimo citokinų, prostaglandinų, interleukinas 1β (IL-1β), tumoro nekrozės faktorius ir, žinoma, įvyksta ląstelių žūtis, susidaro detritas, dar labiau skatinantis aplinkinių audinių uždegimą. Šis procesas yra greitas. Uždegimas didžiausią intensyvumą pasiekia per 1–2 dienas.
Vertinant ląstelių lygiu, esminis mechanizmas, kuris skatina uždegimo reakciją, yra įgimtas imuninis atsakas dėl TLRs (angl. toll-like receptors –TLR) 2 ir 4 receptorių, randamų ant mononuklearinių fagocitų membranos. Vykstant uratų kristalų fagocitozei, aktyvinama NLRP3 (kriptopirinas) inflamasoma, prasidėjus kaskadai sekretuojamas IL-1β. Slopinimo mechanizmas ir jo įtaka uždegimui nėra pakankamai ištirta. Manoma, kad IL-1β yra vienas svarbiausių uždegimo kaskados veiksnių, o kiti mediatoriai išskiriami kaip kaskados tęstinumo (antriniai) veiksniai.
Kokie pagrindiniai diagnostikos ypatumai bendrosios praktikos gydytojo darbe?
Lėtine hiperurikemija (uratų lygis kraujo serume viršija 4,1 mmol/l) pasireiškia mikro- ar makroskopinių mononatrio uratų monohidrato kristalų sankaupų (tofusų) atsidėjimu minkštuosiuose audiniuose apie sąnarius ir sukelia ūmų sąnarių bei periartikulinių audinių uždegimą, kuris pasireiškia nepakeliamais skausmais. Bendrosios praktikos gydytojas turi žinoti, kad podagroje išskiriamos 3 pagrindinės stadijos: besimptomė hiperurikemija, ūmus podagros priepuolis, lėtinė su tofusais podagra. Podagros išsivystymas ir pasireiškimas glaudžiai susijęs su šlapimo rūgšties koncentracija kraujo serume ir nuo amžiaus. Nustačius 4,2 mmol/l ir 4,8 mmol/l šlapimo rūgšties koncentraciją serume, tikėtinas podagros pasireiškimas 3 proc. per 5 metus, esant apie 5,4 mmol/l ir daugiau – didesnis nei 22 proc., priklausomai nuo amžiaus.
Ūmus podagros priepuolis yra kaip ūmus uždegiminis monoartritas, tipiškai pasireiškiantis kojos nykščio sąnaryje. Kiti dažniausiai pažeidžiami sąnariai – čiurnos, kelio, riešo, pirštų. Priepuolis prasideda staiga, dažniausiai paryčiui ir pažadina iš miego. Pirmasis priepuolis paprastai apima vieną sąnarį, tačiau vyresniems pacientams galimas oligoartritas ar poliartritas jau pirmojo priepuolio metu. Distaliniuose sąnariuose yra mažesnė temperatūra, o tai skatina blogesnį lokalų uratų tirpumą, dėl to pirmiausia paveikiami būtent šie sąnariai.
Kokios galimos podagros komplikacijos?
Nustatyta, kad podagros priepuolių pasikartojimų dažnis didėja, o intervalai trumpėja, todėl blogėja pacientų gyvenimo kokybė. Galiausiai išsivysto lėtinis skausmas, susiformuoja tofusai, kurie pažeidžia ne tik sąnarius ir aplinkinius jų audinius, pvz., kai šlapimo rūgštis atsideda ir ant ausies kaušelio, ypač dažnai pažeidžia ir inkstus.
Kokios taikomos gydymo schemos, lengvinančios podagros priepuolius?
Prieš pradedant podagros gydymą vyresnio amžiaus žmonėms, būtina išsiaiškinti jų vartojamus medikamentus. Diuretikai, niacinas, aspirinas gali būti susiję su podagros išsivystymu ar jos paūmėjimais, tad, esant galimybei, būtina nutraukti šių medikamentų vartojimą ir skirti jų analogus. Kitas svarbus veiksnys yra dieta. Rekomenduojama vengti maisto, kuriame yra daug purinų (įvairi mėsa, ypač paukštiena), alkoholio, nes jis skatina purinų susidarymą ir mažina jų išskyrimą. Be sveikos gyvensenos, kitas svarbus veiksnys – šaltis, kuris mažina sąnarių skausmą. Vertinamas skausmo sumažėjimas, remiantis skausmo analogijų skale nuo 1 iki 10 cm, su sąnarių šaldymu ledu (7,75 cm) ir be jo (4,42 cm), kai p=0,021.
Šiuo metu vis dažniau kalbama ir apie ankstyvą hiperurikemijos diagnostiką ir gydymo profilaktiką. Keliuose epidemiologiniuose tyrimuose nurodoma, kad šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimas glaudžiai susijęs su hipertenzija, metaboliniu sindromu, širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis bei kraujagyslinės kilmės demencija. 12 metų trukusiame tyrime, kuriame dalyvavo 51 297 pacientai nuo 40 iki 75 metų, šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimas buvo susijęs su padidėjusia bendra mirštamumo rizika (1,28 95 proc. PI 1,15–1,48), mirštamumo rizika nuo širdies ir kraujagyslių ligų (1,38 95 proc. PI 1,15– 1,66), mirštamumo rizika nuo vainikinių arterijų ligų (1,25 95 proc. PI 1,24–1,93). Šiuo metu vykdomi keli tyrimai, vertinantys profilaktinio gydymo naudą mažinant šlapimo rūgšties koncentraciją, kai nėra podagros priepuolio. Tiesa, dar nėra pateikta šių tyrimų išvadų, todėl tenka remtis ekspertų rekomendacijomis.
Lietuvoje podagrai gydyti registruotas alopurinolis ir febuksostatas. Kuris medikamentas efektyvesnis?
Febuksostatas yra selektyvus ksantinų oksidazės inhibitorius, ne visiškai panašus į alopurinolį. Alopurinolis slopina ne tik ksantinų oksidazę, bet ir kitus fermentus, kurie veikia purinų ir pirimidinų apykaitą. Viename tyrimų nurodoma, kad alopurinolio toksiškumas susijęs su papildomu aktyvumu slopinant kitus fermentus, dalyvaujančius apykaitos procese.
4 placebu kontroliuojami tyrimai, į kuriuos įtraukta daugiau nei 500 pacientų, patvirtino febuksostato
saugumą, kartu leido parinkti tinkamiausią gydymui dozę. Daugeliui kitų medikamentų, nurodomų podagrai gydyti, trūksta klinikinių tyrimų pagrindimo.
3 tyrimuose alopurinolis lygintas su febuksostatu. Tyrimuose 40–80–120–240 mg febuksostato dozės veiksmingumas buvo lyginamas su 100 mg – 300 mg dozės alopurinolio veiksmingumu. Tyrimų tikslas – pasiekti, kad šlapimo rūgšties koncentracija serume būtų ne didesnė nei 3,6 mmol/l. Visose grupėse febuksostatas buvo pranašesnis nei alopurinolis. Verta pastebėti, kad alopurinolio dozės buvo fiksuotos, o febuksostato kai kuriais atvejais titruojamos.
Dvigubai slaptame tyrime CONFIRMS vertintas febuksostato veiksmingumas ir saugumas, palyginti su alopurinoliu. Tyrime dalyvavo 2 269 pacientai nuo 18 iki 85 metų, iš kurių 982 diagnozuotas įvairaus laipsnio inkstų nepakankamumas. Tikslas – pasiekti 3,6 mmol/l šlapimo rūgšties koncentraciją serume. Tyrimas patvirtino, kad febuksostatas yra efektyvus ir gerai toleruojamas medikamentas. Širdies ir kraujagyslių nepageidaujamų poveikių pasireiškė 5 proc. ir 5 proc. febuksostato grupėse (40 mg ir 80 mg dozė), o alopurinolio grupėje – 6 proc. Tyrimas taip pat atskleidė, kad febuksostatas yra reikšmingai veiksmingesnis pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos nepakankamumas: atsakas pasiektas 71,6 proc. pacientų, kuriems skirta 80 mg febuksostato, 49,7 proc., kuriems skirta 40 mg febuksotato, ir tik 42,3 proc., kuriems skirta alopurinolio nuo 200 iki 300 mg. Visi tyrimų duomenys statistiškai reikšmingi. Rekomenduotina febuksostato dozė – 80 mg.
Tyrimai pagrindė, kad amžius neturi įtakos febuksostato metabolizmui, todėl jo veiksmingumas nemažėja vyresnio amžiaus pacientams. Vienas svarbiausių skirtumų tarp febuksostato ir alopurinolio yra tai, kad febuksostatas yra veiksmingesnis bei saugesnis pacientams, kuriems reikšmingai sutrikusi inkstų funkcija.
Kaip vartoti febuksostatą?
Febuksostatas – šlapimo rūgšties sintezę slopinantis vaistas, kuris mažina podagros priepuolių dažnį ir intensyvumą. Tai naujausias urikostatikas, Lietuvoje registruotas Adenuric® pavadinimu. Pirmaisiais gydymo mėnesiais jis gali sukelti podagros priepuolių padažnėjimą, kaip ir gydant alopurinoliu. Vaisto vartojimo, esant gydymo fone atsiradusiam priepuoliui, nutraukti nereikia, štai kodėl pradėjus vartoti febuksostatą, patariama kartu skirti nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU). Nerekomenduojama gydyti pacientų, sergančių išemine širdies liga arba staziniu širdies nepakankamumu, bet galima skirti, kai yra lengvas ir vidutinis inkstų funkcijos nepakankamumas. Febuksostatas yra perspektyvus vaistas hiperurikemijai ir podagrai gydyti. Jis greitai mažina uratų kiekį kraujyje ir yra gerai toleruojamas. Vaisto negalima vartoti su azatioprinu, merkaptopurinu arba teofilinu. Rekomenduota pradinė dozė – 80 mg/d., prireikus galima didinti iki 120 mg/d., vartojamas kasdien tuo pačiu metu. Šis gydymas yra ilgalaikis, tęstinis ir kiekvienam individualus.
LT/Ade/2013/05
Žurnalas „Internistas”