Santrauka
Tikslas. Apžvelgti literatūrą, kurioje analizuojamas ryšys tarp priešdiabetinių preparatų ir sergančių širdies nepakankamumu ir diabetu pacientų sergamumo ir mirtingumo.
Schema. Kontroliuojamų tyrimų (atsitiktinių imčių ir kohortinių tyrimų) sisteminė apžvalga ir metaanalizė, įvertinant priešdiabetinius preparatus ir rezultatus (mirtis ir hospitalizacijas) gydant pacientus, kuriems yra širdies nepakankamumas ir diabetas.
Duomenų šaltiniai. Elektroninės duomenų bazės, rankinė šaltinių paieška ir kontaktai su tyrinėtojais.
Apžvalgos metodai. Duomenis išgaudavo du nepriklausomi apžvalgininkai. Ten, kur buvo įmanoma, buvo išgaunami gydymo tam tikrais preparatais rizikos apskaičiavimai ar, naudojant metaanalizę, buvo apskaičiuojami suminiai rodikliai.
Rezultatai. Buvo įtraukti aštuoni tyrimai. Trijuose iš keturių tyrimų buvo nustatyta, kad insulinas susijęs su padidėjusia mirtingumo dėl visų priežasčių rizika (tyrimuose, kuriuose nebuvo atliekama korekcija pagal dietą ar diabetui gydyti skirtus preparatus, rizikų santykis 1,25, 95 % pasikliautinas intervalas nuo 1,03 iki 1,52; 3,42, 1,40 – 8,37; tyrimuose, kuriuose buvo atlikta tokia korekcija, rizikų santykis 1,66, 1,20 – 2,31; 0,96, 0,88 – 1,05). Dviejų tyrimų duomenimis metforminas buvo susijęs su žymiai sumažėjusiu mirtingumu dėl visų priežasčių (rizikų santykis 0,86, 0,78 – 0,97), lyginant su priešdiabetiniais preparatais ir insulinu; (0,70, 0,54 – 0,91 lyginant su sulfonišlapalo dariniais); panaši tendencija stebėta ir trečiame tyrime. Vartojant metforminą, hospitalizacijų dėl visų priežasčių ar konkrečiai dėl širdies nepakankamumo dažnis nebuvo padidėjęs. Keturiuose tyrimuose tiazolidindionų vartojimas buvo susijęs su sumažėjusiu mirtingumu dėl visų priežasčių (suminis rizikų santykis 0,83, 0,71 – 0,97, I2 = 52%, p = 0,02). Tiazolidindionai buvo siejami su padidėjusia hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo rizika (suminis rizikų santykis 1,13 (1,04 – 1,22), I2 = 0%, p = 0,004). Dviejų sulfonilšlapalo preparatų tyrimų rezultatai prieštaravo vieni kitiems dėl lyginamų preparatų skirtumo. Visi tyrimai turėjo svarbių apribojimų.
Išvados. Metforminas buvo vienintelis priešdiabetinis, kuris nebuvo susijęs su žala pacientams, sergantiems diabetu ir širdies nepakankamumu. Dviejuose iš trijų tyrimų jis buvo siejamas su sumažėjusiu mirtingumu dėl visų priežasčių.
Įvadas
Pasaulyje diabetu serga apie 171 milijoną žmonių, ir manoma, kad šios ligos paplitimas padvigubės iki 2030 metų. Sergant diabetu, padidėja širdies nepakankamumo rizika; ši rizika padidėja 10-15% kiekvienam glikuoto hemoglobino padidėjimo
vienetui. Kita vertus, širdies nepakankamumas išsivysto 25-40% sergančių diabetu suaugusiųjų. Be to, pacientų, kuriems yra širdies nepakankamumas, šios būklės išeitys būna sunkesnės, jei jie serga diabetu, todėl buvo padaryta prielaida, kad bet kokio lygio hiperglikemija susijusi su padidėjusiu hospitalizacijų dažniu, net jei pacientams nėra diabeto simptomų.
Dėl minėtų priežasčių glikemijos kontrolė gydant sergančius diabetu pacientus, kuriems yra širdies nepakankamumas, išlieka rimta klinikine problema. Glikemijos kontrolei šiuo metu galima naudoti nemažai priešdiabetinių preparatų. Tačiau jų vaidmuo gydant diabetu sergančius pacientus, kuriems yra širdies nepakankamumas, nėra aiškus, ir duomenys apie bendrą priešdiabetinių preparatų poveikį tokių pacientų gydymo rezultatams prieštaringi. Nėra aiškus net optimalus gliukozės kontrolės lygis pacientams, sergantiems diabetu su lydinčiu širdies nepakankamumu. Yra duomenų, kurie leidžia daryti prielaidą, kad, esant širdiesnepakankamumui, griežta glikemijos kontrolė (glikuoto hemoglobino ≤ 7%), nepriklausomai nuo vartojamo preparato, gali būti susijusi su mažesne gyvenimo trukme. Todėl rezultatai gali priklausyti ne tik nuo pasirinkto preparato, bet ir nuo glikemijos kontrolės lygio, kuris pasiekiamas vartojant šį preparatą.
Trūkstant aiškumo, šiuolaikinės rekomendacijos pagrįstos patofiziologiniaisduomenimis,klinikine patirtimi ir ekspertu sutarimu. Būtina geriau suprasti priešdiabetinių preparatų poveikį sergančių diabetu su lydinčiu širdies nepakankamumu sveikatai. Taigi, siekdami ištirti ryšį tarp prieš diabetinių preparatų ir sergančiu diabetu su lydinčiu širdies nepakankamumu pacientų gydymo rezultatų, mes atlikome šią sisteminę apžvalgą.
Metodai
Panaudojome išplėstinę paieškos įvairiose elektroninėse duomenų bazėse strategiją (Medline (1966 – 2007), Health-STAR (1966 – 2007), Embase (1980 – 2007), Cumultaive Index to Nursing and Alied Health Literature (1982 – 2007), International Pharmaceutical Abstracts (1970 – 2007), Allied and Complementary Medicine (1985 – 2007), Cochrane Central Register of Controlled Trials (1991 – 2007), taip pat Web of Science (1990 – 2007)), kuri apėmė duomenis nuo pat duomenų bazių įkūrimo iki 2007 m. liepos 16 d. Rinkome duomenis apie vienalaikes lyginamąsias grupes (atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai ar kohortiniai tyrimai), kurie leistų įvertinti sąsajas tarp priešdiabetinių preparatų, gydant jais sergančius diabetu su lydinčiu širdies nepakankamumu pacientus, ir klinikinių rezultatų (hospitalizacijų ar mirtingumo (ar abiejų)) (priedas pateiktas www.achord.ca ). Be to, mes peržiūrėjome originalių tyrimų ir apžvalginių straipsnių literatūros sąrašus ir susisiekėme su įtrauktų į apžvalgą tyrimų autoriais. Paieškos neribojo kalba ar tyrimų kokybė. Mes nevertinome širdies nepakankamumo atsiradimo rizikos, susijusios su priešdiabetiniais preparatais.
Du apžvalgininkai (DTE ir DBF) nepriklausomai vienas nuo kito identifikavotinkamusšaltiniusirįtraukdavo juos į sąrašą, jei juose buvo aprašomas originalus tyrimas, apimantis pacientus, sergančius diabetu ir širdies nepakankamumu, įvertinamas priešdiabetinių preparatų poveikis tiek mirtingumui, tiek hospitalizacijų dažniui dėl visų priežasčių ir dėl širdies nepakankamumo, o taip pat buvo vienalaikė kontrolinė grupė palyginimui. Nesutarimai būdavo išsprendžiami bendru sutarimu po to, kai ginčytinas publikacijas peržiūrėdavo trečiasis apžvalgininkas (JAJ). Visi duomenys būdavo išgaunami,
ir DTE ir DFB nepriklausomai vienas nuo kito, naudodami aprobuotą kokybės kontrolinę lentelę, įvertindavo atrinktų tyrimų metodologinę kokybę.
Didžiausias kokybės kontrolės įvertinimas – 32 balai, esant 12 balų (38%) ar daugiau įvertinimui tyrimo kokybė buvo laikoma priimtina.
1 pav. QUOROM sisteminės paieškos diagrama
Statistinė analizė
Norėdami apibendrinti priešdiabetinių preparatų poveikį vertinamiems rezultatams (mirtingumas dėl visų priežasčių ar hospitalizacijoms), mes iš kiekvieno tyrimo išskyrėme rizikos apskaičiavimus su 95% pasikliautinais intervalais. Jei tyrime nebuvo pakankamai informacijos, susisiekdavome su pirminio tyrimo autoriais ir, jei įmanoma, gaudavome ar patikslindavome duomenis. Vėliau, naudodami atsitiktinių poveikių modelius, jei nebuvo ryškaus statistinio heterogeniškumo (įvertinamo naudojant I2 statistiką ir iš anksto apibūdinto kaip p≤0,10 ir I2≥50%), apibendrindavome tyrimų duomenis. Šiai analizei naudojome programinę įrangą Cochrane Review Manager 4.2.
Rezultatai
Mes suradome 10 091 šaltinį, iš jų aštuoni tyrimai atitiko mūsų įtraukimo kriterijus – vienas atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas, dvi atsitiktinių imčių tyrimų post hoc pogrupių analizės, keturi retrospektyviniai kohortiniai tyrimai ir vienas prospektyvinis kohortinis tyrimas (1 pav.). Įtraukiamo į apžvalgą tyrimo sutarimo tarp apžvalgininkų koeficientas buvo κ= 0,84.
Trijuose tyrimuose iš aštuonerių buvo daugiau kaip dvi lyginamos grupės. Keturiuose tyrimuose buvo vertinamas gydymo insulinu poveikis pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas (n = 9104), trijuose buvo tiriamas metforminas (n = 3409), keturiuose – tiazolidindionai (n = 3409) ir dvejuose tyrimuose (n = 8918) sulfonilšlapalo dariniai buvo lyginami su kitais preparatais. Nė vienas tyrimas specialiai nenagrinėjo alfa gliukozidazės inhibitorių (tokių, kaip akarbozė ar meglitolis) ar ne sulfonilšlapalo grupės insulino sekreciją skatinančių preparatų (tokių, kaip rapaglinidas ar nateglinidas) poveikio pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas. Tyrimai buvo priimtinos kokybės, jų metodologinės kokybės įvertinimas buvo nuo 13 (41%) iki 22 (69%) balų; vidutinis kokybės įvertinimas buvo 16 balų (50%).
Antrojoje lentelėje apibendrinamas tyrimų statistinis heterogeniškumas. Formali insulino ar metformino poveikio mirtingumui dėl visų priežasčių metaanalizė nebuvo atlikta dėl didelio statistinio heterogeniškumo. Kalbant apie hospitalizacijas,
metaanalizę buvo galima interpretuoti tik metformino poveikio hospitalizacijoms dėl visų priežasčių ir tiazolidindionų poveikio hospitalizacijoms dėl širdies nepakankamumo atžvilgiu (2 lentelė).
Insulinas
Gydymo insulinu rezultatai buvo įvertinti analizuojant tyrimo SAVE (survival and ventricular disfunction; gyvenimo trukmė ir skilvelio funkcijos sutrikimas) 469 sergančių diabetu pacientų, kuriems buvo kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimų (išmetimo frakcija <40% po ūmaus miokardo infarkto) pogrupį. Atlikus daugiavariacinę korekciją, palyginus su 328 pacientais, negydytais insulinu (tačiau gydytais dieta, sulfonilšlapalu ar metforminu), 168 gydytiems insulinu pacientams stebėta žymiai padidėjusi mirtingumo dėl visų priežasčių rizika (koreguotas rizikų santykis 1,66, 95% pasikliautinas intervalas nuo 1,20 iki 2,31) ir sergamumo širdies kraujagyslių ligomis (hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo, angiotenziną konvertuojamo fermento inhibitorių vartojimas ar miokardo infarktas) ir mirtingumo rizika (1,38, nuo 1,06 iki 1,80; 1 lentelė).
Insulino poveikis taip pat buvo įvertintas tyrime CHARM (candesartan gydant širdies nepakankamumą: assessment of reduction in mortality and morbidity; kandesartanas gydant širdies nepakankamumą: mirtingumo ir sergamumo sumažėjimas įvertinimas). Nors insulinas nebuvo tiesiogiai lyginamas su kitais priešdiabetiniais preparatais naudojant koreguojančias analizes, nekoreguoti rizikų santykiai, apskaičiuoti naudojant straipsnyje pateiktus neapdorotus duomenis leidžia daryti prielaidą, kad gydymas insulinu siejamas su padidinta mirtingumo dėl visų priežasčių rizika (rizikų santykis 1,25, nuo 1,03 iki 1,51) ir mirčių nuo širdies kraujagyslių ligų bei hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo riziką (1,55, nuo 1,29 iki 1,86), palyginus su sergančių diabetu pacientų gydymu kitais preparatais (1 lentelė).
Gydymo insulinu rezultatai taip pat buvo įvertinti analizuojant 554 pacientus, nukreiptus į universiteto medicinos centrą širdies nepakankamumo gydymui. Iš šių pacientų 132 (24%) sirgo diabetu ir buvo stebimi 11,7 mėnesio. Nors gydymas insulinu nebuvo tiesiogiai lyginamas su gydymu priešdiabetiniais preparatais, analizuojant neapdorotus duomenis, gydytų insulinu
diabetu sergančių pacientų, palyginus su gydytais ne insulino preparatais pacientais, mirtingumo dėl visų priežasčių rizikų santykis per vienerius metus yra 3,42 (nuo 1,40 iki 8,37), o per dvejus metus – 2,20 (nuo 0,96 iki 5,03) (1 lentelė).
Insulino poveikis mirtingumui taip pat buvo vertinamas atliekant retrospektyvinį kohortinį 16417 sergančiųjų diabetu Medicaire išmokų gavėjų, kurie buvo išrašyti iš ligoninės nustačius pirminę širdies nepakankamumo diagnozę. Skirtingai negu ankstesniuose tyrimuose, šiame tyrime nebuvo rasta sąsajų tarp insulino ir mirtingumo (koreguotas rizikų santykis 0,96, nuo 0,88 iki 1,05), lyginant su pacientais, kurie buvo gydomi metforminu, tiazolidindionais, sulfonilšlapalu, ne sulfonilšlapalo grupės insulino sekreciją skatinančiais preparatais ar alfa gliukozidazės inhibitoriais (1 lentelė).
2 lentelė. Statistinio heterogeniškumo testo rezultatai
Sulfonilšlapalo preparatai
Geriami diabetui gydyti skirti preparatai.
Metforminas
Gydymo metforminu rezultatai buvo įvertinti atliekant retrospektyvų sergančiųjų diabetu Medicaire išmokų gavėjų, kurie buvo išrašyti iš ligoninės po ūmaus miokardo infarkto gydymo, kohortinį tyrimą. Sergančių diabetu pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo ir sunkus kairiojo skilvelio sistolinės funkcijos sutrikimas pogrupio (n = 2875) analizė pritaikius daugiavariantę korekciją parodė, kad, palyginus su pacientais, gydomais sulfonilšlapalu, ne sulfonilšlapalo grupės insulino sekreciją skatinančiais preparatais, alfa gliukozidazės inhibitoriais ir insulinu, gydymas metforminu nebuvo susijęs su jokia mirtingumo dėl visų priežasčių per vienerius metus rizika (n = 406; 0,92, nuo 0,72 iki 1,18; 1 lentelė).
Sergančiųjų diabetu Medicaire išmokų gavėjų, kurie buvo išrašyti iš ligoninės nustačius pirminę širdies nepakankamumo diagnozę, tyrimo metu taip pat buvo įvertinamas metformino poveikis mirtingumui dėl visų priežasčių per vienerius metus.
Atlikus daugiavariantę korekciją, nustatyta, kad, lyginant su pacientais, negydytais jautrumą insulinui didinančiais preparatais (tai yra gydytais sulfonilšlapalu, ne sulfonilšlapalo grupės insulino sekreciją skatinančiais preparatais, alfa gliukozidazės
inhibitoriais ar insulinu) (n = 12 069), mirtingumas dėl visų priežasčių buvo žymiai mažesnis gydytų metforminu pacientų grupėje (n = 1861; 0,86, nuo 0,78 iki 0,97), taip pat gydytu metformino ir tiazolidindionų deriniu grupėje (n = 261; 0,73, nuo 0,58 iki 0,99; 1 lentelė). Be to, gydant metforminu nebuvo pakartotinos hospitalizacijos dėl visų priežasčių rizikos skirtumų (0,94, nuo 0,89 iki 1,01), o gydant pacientus metformino ir tiazolidindionų deriniu stebėta mažesnė rizika (0,82, nuo 0,69 iki 0,96; 1 lentelė). Vartojant metforminą taip pat buvo mažesnė pakartotinų hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo rizika (0,92, nuo 086 iki 0,99) ir panaši tendencija stebėta gydant metformino ir tiazolidindionų deriniu (0,85, nuo 0,71 iki 1,01).
Kito retrospektyvaus tyrimo metu naudojant administracinę apskaitą vien metforminas ar jo derinys su sulfonilšlapalu buvo lyginamas su monoterapija sulfonilšlapalu gydant 1833 pacientus su naujai nustatyta diabeto diagnoze ir širdies nepakankamumu.
Atlikus daugiavariantę korekciją paaiškėjo, kad mirtingumas dėl visų priežasčių buvo žymiai mažesnis gydant vien metforminu (0,66, nuo 0,44 iki 0,97 po vienerių metų; 0,70, nuo 0,54 iki 0,91 po 2,5 metų) arba metformino – sulfonilšlapalo deriniu (0,54, nuo 0,70 iki 0,99 po vienerių metų; 0,61 nuo 0,52 iki 0,72 po 2,5 metų; 1 lentelė). pacientų stebėjimo laikotarpio pabaigoje taip pat buvo stebėtas tokių mišrių rodiklių, kaip mirtingumo dėl visų priežasčių ar hospitalizacijų dažnio sumažėjimas gydomų vien metforminu (0,83, nuo 0,70 iki 0,99) arba gaunančių kombinuotą gydymą (0,86, nuo 0,77 iki 0,96; 1 lentelė) pacientų grupėse.
Abu tyrimai, įvertinantys metformino poveikį hospitalizacijoms dėl visų priežasčių per vienerius metus buvo geros metodinės kokybės ir jų poveikio apskaičiavimo rezultatai buvo panašūs. Suminis poveikis leidžia daryti prielaidą, kad gydymas metforminu, lyginant su kitais tyrimais, siejamas su mažesniu hospitalizacijų dėl visų priežasčių dažniu (suminis rizikų santykis 0,85, nuo 0,76 iki 0,95; I2 = 21%; p = 0,004; 2 pav).Tiazolidindionai Anksčiau minėtame Medicaire sergančiųjų diabetu, kurie buvo išrašyti iš ligoninės po hospitalizacijos dėl ūmaus miokardo infarkto, tyrime pritaikius daugiavariantę korekciją nustatyta, kad gydytų tiazolidindionais (n = 255) mirtingumo dėl visų priežasčių rizika per vienerius metus tokia pati, kaip ir gydytų sulfonilšlapalu, ne sulfonilšlapalo grupės insulino sekreciją skatinančiais preparatais, alfa gliukozidazės inhibitoriais ar insulinu (1,04, nuo 0,83 iki 1,31; 1 lentelė). Tačiau stebėta su tiazolidindionais susijusi padidėjusi pakartotinų hospitalizacijų rizikos tendencija (n = 255; 1,15, nuo 0,97 iki 1,38).
Antrajame Medicaire sergančių diabetu pacientų, išrašytų iš ligoninės nustačius pirminę širdies nepakankamumo diagnozę, tyrime pritaikius daugiavariantę korekciją (n = 12 069) gydytų tiazolidindionais pacientų grupėje mirtingumas dėl visų priežasčių per vienerius metus buvo žymiai mažesnis (n = 2226; 0,87, nuo 0,80 iki 0,94; 1 lentelė). Šio tyrimo metu taip pat nustatyta, kad gydomų toazolidindionais pacientų pakartotinų hospitalizacijų rizika tokia pati, kaip ir kitų pacientų (1,04, nuo 0,99 iki 1,10). Tačiau buvo nustatyta, kad gydomų tiazolidindionais pacientų pakartotinos hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo rizika kiek didesnė (1,06, nuo 1,00 iki 1,12).
Atlikus retrospektyvinį kohortinį Veteranų Administracijos centruose ambulatoriškai stebimų pacientų tyrimą, po daugiavariantės korekcijos gydytų tiazolindionais pacientų mirtingumas dėl visų priežasčių (n = 814; 0,98, nuo 0,81 iki 1,17) ir hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo dažnis (1,00, nuo 0,81 iki 1,24; 1 lentelė) nesiskyrė nuo gydytų jautrumą insulinui didinančiais preparatais (n = 4700). Tačiau jei pacientai negaudavo insulino, tiazolindionai (n = 381) buvo siejami supadidėjusia hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo rizika, palyginus su pacientais, gydomais jautrumą insulinui didinančiais preparatais (n = 2217; 1,62, nuo 1,15 iki 2,29).
Vienintelis atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas įvertino roziglitazoną (n = 110) ar placebą (n = 114), papildomai skiriamus sergantiems Niujorko Širdies Asociacijos I ir II klasės liga, gydomiems priešdiabetiniais preparatais. Nors mirtingumo
dėl visų priežasčių rizika ir nebuvo specialus vertinimo kriterijus, po 52 savaičių gydymo (lyginant su placebu) nustatyta, kad, gydant roziglitazonu, ši rizika didėja (rizikų santykis 1,50, nuo 0,49 iki 4,59), kaip ir proporcija pacientų, hospitalizuotų
dėl širdies nepakankamumo (santykinė rizika 1,30, nuo 0,35 iki 4,82; 2 lentelė). Taip pat buvo stebėta tendencija didėti mirtingumui dėl visų priežasčių ir širdies nepakankamumo simptomų pablogėjimo tendencija (rizikų santykis 1,28, nuo 0,51 iki 3,21).
Apibendrinus visų keturių tyrimų metu stebėtą tiazolidindionų poveikį mirtingumui dėl visų ligų, galima daryti prielaidą, kad gydymą tiazolidindionais galima sieti su mirtingumo dėl visų priežasčių sumažėjimu, lyginant su gydymu kitais preparatais (suminis rizikų santykis 0,83, nuo 0,71 iki 0,97; I2 = 52%; p = 0,10), nors buvo stebėtas vidutinis heterogeniškumas (3 pav). Panašiai ir suminis poveikis į hospitalizacijas dėl širdies nepakankamumo leidžia daryti prielaidą, kad gydymas tiazolidindionais gali būti susijęs su padidinta tokių hospitalizacijų rizika, lyginant su gydymu kitais preparatais (1,13; nuo 1,04 iki 1,22; ; I2 = 0%; p = 0,004; 4 piešinys). Visų tyrimų, kurių metu buvo vertinamas gydymas tiazolidindionais, metodologinė
kokybė buvo gera. Nors apskaičiavimų apimtis ir poveikio kryptis skirtinguose tyrimuose buvo skirtingi, tyrimų kokybė neturėjo įtakos mirtingumo struktūrai. Panašūs poveikio rodikliai stebėti ir hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo atvejais.
2 pav. Metformino suminis rizikų santykis hospitalizacijoms dėl visų priežasčių, palyginus su kitais gydymo metodais. Eurich 2005 duomenys buvo susumuoti apimant monoterapijos metforminu grupę ir kombinuoto gydymo grupę (suminis testas heterogeniškumui p = 0,70; I2=0%
Tik nedaugelyje tyrimų gydymas sulfonilšlapalo preparatais buvo įvertinamas kaip nepriklausoma
poveikių grupė. Tačiau įvertinant daugelį kitų geriamų preparatų, sulfonilšlapalo preparatus vartojo apie 55% pacientų visose lyginamosiose grupėse ( n ≈ 11 000 pacientų). Todėl gydymas sulfonilšlapalo preparatais buvo gerai nušviestas įtrauktuose į mūsų apžvalgą tyrimuose, kuriuose buvo analizuojamas gydymas geriamais priešdiabetiniais preparatais.
Išskyrus tuos atvejus, kai buvo minimas sulfonilšlapalo preparatų poveikis, susijęs su metforminu, tik vienas tyrimas analizavo sulfonilšlapalą.
Panaudojus daugiavariantę analizę nustatyta, kad gydant pacientus sulfanilšlapalu, lyginant su gydymu kitais insulino sekreciją skatinančiais preparatais, metforminu, tiazolidindionais ar insulinu, mirtingumo per vienerius metus rizika nepadidėja (0,99; nuo 0,91 iki 1,08).
Aptarimas
Širdies nepakankamumas – dažnas sergančių diabetu lydinti patologinė būklė. Nepaisant didelio sergamumo šia liga ir mirtingumo nuo jos, rengdami mūsų sisteminę apžvalgą mes aptikome tik nedaug tyrimų, kuriuose buvo formaliai lyginami priešdiabetiniai preparatai, naudojami gydyti šiai svarbiai pacientų grupei. Nors keletas tyrimų įvertino širdies nepakankamumo, susijusio su įvairių priešdiabetinių preparatų vartojimu, dažnį, mūsų apžvalgą skirta vien tik tokių preparatų poveikiui žmonėms, kartu sergantiems širdies nepakankamumu ir diabetu. Dauguma iš aštuonių įtrauktų į šią apžvalgą tyrimų buvo stebėjimo tyrimai, buvo tik vienas atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas, kurio struktūra nebuvo skirta įvertinti klinikinius rezultatus. Visi tyrimai buvo publikuoti per paskutiniuosius du metus, ir visų tyrimų dėmesio centre buvo gydymas insulinu, tiazolinidindionais ar metforminu.
3 pav. Apibendrinti mirtingumo dėl visų priežasčių rizikų santykiai tiazolidindionams, palyginus su kitais preparatais
4 pav. Apibendrinti hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo rizikų santykiai tiazolidindionams, palyginus su kitais preparatais
Insulinas
Keturi tyrimai analizavo būtent gydymą insulinu, trijuose iš jų padaryta prielaida, kad insulino vartojimas susijęs su mirtingumo padidėjimu, viename insulino sąsajų su mirtingumu nenustatyta. Statistinis heterogeniškumas neleido atlikti formalią
metaanalizę. Svarbu tai, kad dvejuose iš tyrimų, kuriuose nurodoma į padidėjusį mirtingumą, nebuvo atlikta sergančių diabetu pacientų, gydytų insulinu palyginimo su gydytais kitais preparatais daugiavariantės korekcijos. Be to, nė viename iš šių tyrimų nebuvo suformuotos gydytų insulinu ir gydytų kitais preparatais atsitiktinės imtys. Todėlsunku pasakyti, ar tai tikrasis insulino nepageidaujamas poveikis, ar tai klaidinantis indikacijų poveikis. Šiuose tyrimuose gydymas insulinu gali būti sunkesnio diabeto ar kraujagyslių pažeidimo (ar abiejų) požymiu. Taigi, gydymas insulinu pats savaime gali ir nebūti susijęs su nepageidaujamais poveikiais šioje pacientų grupėje. Tačiau viename tyrime, kuriame kliniškai reikšmingi kintamieji buvo koreguojami ir gydymas insulinu buvo lyginamas su gydymu kitais priešdiabetiniais preparatais, nebuvo aptikta insulino sąsajų su padidėjusia mirtingumo rizika.
Metforminas
Ilgą laiką buvo manoma, kad metforminas absoliučiai kontraindikuotinas pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas, kadangi jį vartojant gali atsirasti laktoacidozės pavojus. Tačiau neseniai JAV Maisto ir vaistų kontrolės tarnyba pašalino šią kontraindikaciją iš metformino pakuočių informacinių lapelių, nors išlieka įspėjimas šiai pacientų grupei laikytis griežtų atsargumo priemonių. Tikrasis metformino vartojimo paplitimas tarp pacientų, kuriems yra širdies nepakankamumas, nėra žinomas, Tačiau paskelbtų tyrimų duomenimis 10-25% vartojančių metforminą pacientų yra širdies nepakankamumas. Nepaisant šio nerimo, mūsų analizė parodė, kad gydymas metforminu gali būti susijęs su mažesniu mirtingumu, nors statistinis heterogeniškumas neleido atlikti formalios metaanalizės. Be to, nė viename tyrime nebuvo nustatyta, kad vartojant metforminą daugėja nepageidaujamų poveikių, o abiejų tyrimų, kurių metu buvo vertinamas vartojančių metforminą pacientų hospitalizacijų dėl visų priežasčių dažnis, rezultatai leido padaryti prielaidą, kad šis preparatas, lyginant su kitais priešdiabetiniais preparatais, buvo siejamas su mažesniu hospitalizacijų dėl visų priežasčių dažniu.
Tiazolidindionai
Dėl galinčio pabloginti širdies nepakankamumo simptomus skysčių susilaikymo tiazolidindionai taip pat santykinai kontraindikuotini pacientams, kuriems yra Niujorko Širdies Asociacijos III ar IV klasės liga. Tuo tarpu susumavuss poveikį į mirtingumą galima daryti prielaidą, kad tiazolidindionai gali būti susiję su mirtingumo sumažėjimu, nors dėl vidutinio statistinio heteregeniškumo šiuos rezultatus reikėtų vertinti atsargiai. Vienintelis atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas parodė, kad, vartojant tiazolindionus, stebima mirtingumo didėjimo tendencija; tačiau šio tyrimo schema nebuvo skirta įvertinti klinikiniams rezultatams, be to, iš tyrimo pasitraukė 62 (28%) pacientų.
Dėl to šio tyrimo galia nebuvo pakankama, kad leistų nustatyti klinikinių rezultatų skirtumus tarp grupių. Vieno iš dviejų didelių stebėjimo tyrimų duomenys leidžia daryti prielaidą, kad tiazolindionai gali būti siejamas su mirtingumo sumažėjimu, tuo tarpu kiti tyrimai tokių duomenų nepateikia. Šis nesutapimas gali būti susijęs su antrojo tyrimo pacientų lengvesne ligos eiga, nepakankama moterų proporcija ar naudotų preparatų derinių skirtumais tarp grupių.
Visuose tyrimuose, išskyrus vieną, vartojančių tiazolidindionus pacientų hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo dažnis buvo didesnis; ši rizika buvo patvirtinta formaliai susumuojant duomenis.
Tai atitinka atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų duomenis, įskaitant neseniai publikuotą RECORD (rosiglitasone evaluated for cardiac outcomes and regulation of glycemia in diabetes; roziglitazono poveikio į širdį ir glikemijos kontrolę diabetu sergantiems pacientams įvertinimas) tarpinę analizę, kurie aiškiai pademonstravo, kad gydomiems tiazolidindionais pacientams, kuriems jau anksčiau buvo širdies nepakankamumas, didėja skysčių kaupimasis ir hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumą dažnis. Neseniai JAV Maisto ir vaistų kontrolės tarnyba pakeitė tiazolidindionų pakuotės ženklinimą, įtraukdama „juodai įrėmintą” įspėjimą kad šie preparatai kai kuriems pacientams gali sukelti širdies nepakankamumo paūmėjimą. Be to, atsižvelgiant į kontraversiškus duomenis apie tiazolidindionų vartojimą ir padidėjusią miokardo infarkto riziką, bendrasis jų poveikis sveikatai lieka neaiškus.
Nors stebėtas mažesnis mirtingumas vartojant metforminą ar tiazolidindionus atitinka atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų apie jautrumą insulinui didinančių preparatų vartojimą kitose diabetu sergančių pacientų grupėse duomenis, nė vienas iš trijų įtrauktų į apžvalgą tyrimų nebuvo atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. Nors tyrimuose buvo derinama daugelis pacientų demografiniųveiksnių ir charakteristikų, tiriamosios grupės galėjo skirtis pagal diabeto sunkumą, širdies nepakankamumą
ir kitus kardiovaskulinės rizikos veiksnius. Būtent dėl to, kad suvokiami jautrumą insulinui didinančių preparatų vartojimo pavojai, šie preparatai galėjo būti pasirinktinai skiriami pacientams, kurie, kaip manoma, mažiau rizikuoja, vartodami šiuos preparatus. Todėl metformino ir tiazolidindiono privalumai mažinant mirtingumą gali būti susiję su pacientų atrankos šiems tyrimams tendencingumu. Be to, tik viename tyrime buvo kryptingai įvertinami geriamų priešdiabetinių preparatų, vartojamų kaip monoterapija, poveikiai.
Manoma, kad kituose dviejuose tyrimuose palyginimo grupės nebuvo vienalytės dėl to, kad buvo vartojami įvairūs priešdiabetiniai preparatai.
Sulfonilšlapalo preparatai Tik dviejuose tyrimuose sulfonilšlapalo preparatai buvo vertinami kaip nepriklausomas veiksnys.
Viename tyrime buvo nustatyta, kad monoterapijos sulfonilšlapalu rezultatai buvo blogesni, kiti du tyrimai šių duomenų nepatvirtino. Nesutapimą iš dalies galima paaiškinti šių tyrimų palyginimo grupių skirtumais. Pirmajame tyrime monoterapija
sulfonilšlapalu buvo lyginama su metforminu, kuris panašiuose tyrimuose buvo pranašesnis, tuo tarpu kituose tyrimuose gydymas sulfonilšlapalu (vien tik juo ar deriniu su kitais preparatais) buvo lyginamas su gydymu, kurio sudėtyje metformino
nebuvo. Pirmajame tyrime liko neaišku, ar apskaičiuotosios rizikos vertės buvo sulfonilšlapalo nepageidaujamų reiškinių, ar metformino teigiamo poveikio, ar klaidinančių indikacijų rezultatas. Nors šie rezultatai sutampa su kitų tyrimų, įvertinančių
sulfonilšlapalą, rezultatais, neseniai atlikta metaanalizė parodė, kad šie preparatai nesusiję su padidėjusiu širdies-kraujagyslių įvykių dažniu. Atsižvelgiant į sulfonilšlapalo preparatų vartojimo gydant pacientus su anksčiau buvusiomis širdies – kraujagyslių ligomis neaiškumus, norint įvertinti šių preparatų poveikį sergantiems diabetu ir širdies nepakankamumu pacientams, reikia atlikti daugiau tyrimų.
Apribojimai
Kiekvienai sisteminei apžvalgai būdingas potencialus publikacijų parinkimo ar atrankos tendencingumas.
Naudojant standartinę paieškos strategiją, gali likti neidentifikuotųtyrimų,kuriuose priešdiabetinių preparatų vartojimas gydant pacientus, kuriems yra širdies nepakankamumas, įvertinamas kaip dalis stratifikuotosarantrinėsanalizės. Tačiau rankinė paieška ir kontaktai su atliktų tyrimų autoriais nepadėjo surasti papildomų straipsnių. Todėl vargu ar buvo praleisti kokie nors tinkami straipsniai. Antra, į apžvalgą įtraukti tyrimai daugiausia buvo stebėjimo tyrimai, ir tik viename tyrime buvo formuojamos vartojančių skirtingus priešdiabetinius preparatus pacientų atsitiktinės imtys. Todėl negalėjo būti visiškai išanalizuotas neįvertintų trukdančių kintamųjų poveikis, ir tai buvo daugumos apžvelgtų tyrimų trūkumas.
Išvados
Mūsų rezultatai leidžia daryti prielaidą, kad iš visų šiuo metu vartojamų priešdiabetinių preparatų tik metforminas nėra susijęs su kokia nors apčiuopiama žala sergantiems diabetu ir širdies nepakankamumu pacientams; jis siejamas su mirtingumo sumažėjimu. Turint omenyje tai, kad labai daug žmonių serga diabetu ir širdies nepakankamumu ir kad tokių žmonių sparčiai daugėja, būtina kuo greičiau išsiaiškinti kaip optimaliai kontroliuoti glikemiją šiai pacientų grupei. Todėl svarbu atlikti tyrimus, kurie leistų nustatyti optimalius glikemijos kontrolės metodus pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas.
Idealu, jei būtų atliktas atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas, kuris apimtų pacientų, kuriems yra diabetas ir širdies nepakankamumas, gydymą metforminu ar tiazolidindionais. Be to, šio tyrimo tikslas turėtų būti minėtų preparatų poveikio
glikemijos kontrolei ir jo ryšio su ilgalaikiais rezultatais, taip pat šių preparatų poveikio žmonių, sergančių diabetu ir širdies nepakankamumu, sergamumui ir mirtingumui įvertinimas.