Psichikos sutrikimų ir metabolinio sindromo komorbidiškumas

Įvadas

Sergančiųjų sunkiomis psichikos ligomis, tokiomis kaip šizofrenija, šizoafektinis sutrikimas, sunki depre­sija ar bipolinis sutrikimas, gyvenimo trukmė yra maž­daug 20 metų trumpesnė (skirtingų tyrimų duomeni­mis – 13–30 metų), dažniausiai (>80 proc.) dėl atero­sklerozinių širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) (1). ŠKL paplitimas šioje grupėje 2–3 kartus didesnis, palyginti su bendrąja populiacija, ir šis fenomenas siejamas su endogeniniu metabolizmo sutrikimu ir gyvenimo būdo veiksniais – nepakankamu fiziniu aktyvumu, netinka­mais mitybos įpročiais, rūkymu. Cukrinio diabeto (CD) paplitimas tarp sergančiųjų šizofrenija yra vidutiniškai 15 proc. – gerokai didesnis nei bendrojoje populiaci­joje (5 proc.), be to, CD diagnozė neretai vėluoja dau­giau nei 12 metų, todėl dažnai nustačius ligą jau yra lėtinės hiperglikemijos komplikacijų (2). Todėl orga­nizuojant asmens sveikatos priežiūrą vis didesnis dė­mesys skiriamas metaboliniam sindromui (MS), kurį sudaro daug tarpusavyje susijusių endogeninių rizikos veiksnių, kurie tiesiogiai skatina ŠKL vystymąsi ir pa­didina 2 tipo CD riziką bei 2–3 kartus padidina mirš­tamumo dėl ŠKL riziką (3).

MS samprata ir klinikinė reikšmė

Svarbiausi metaboliniai endogeniniai rizikos veiksniai yra centrinis (pilvinis) nutukimas, arterinio kraujospūdžio (AKS) padidėjimas, gliukozės apykai­tos sutrikimas, aterogeninė dislipidemija: padidėju­si trigliceridų (TG) ir sumažėjusi didelio tankio lipo­proteinų cholesterolio (DTL-ch) koncentracija. Šiuo metu plačiausiai pasaulyje naudojamus klinikinius MS diagnostinius kriterijus 2001 metais pristatė Na­cionalinės cholesterolio mokymo programos suau­gusiųjų gydymo grupė III (NCEP ATP III). MS dia­gnozuojamas nustačius bent 3 iš 5 rizikos veiksnius, pateiktus 1 lentelėje (4).

MS rizikos įvertinimas yra reikšmingas siekiant iš­skirti asmenis, kuriems yra padidėjusi ŠKL ir / ar 2 tipo CD rizika (16). Taip pat esama duomenų, kad nutuki­mas, hipertenzija, dislipidemija ir atsparumas insuli­nui yra susiję su didesne kognityvinių funkcijų sutri­kimo rizika – CD ir MS yra nepriklausomi kognityvi­nių funkcijų sutrikimo ir demencijos išsivystymo ri­zikos veiksniai (5).

MS paplitimas

Suformavus MS sampratą, pastebėta, kad MS pa­plitimas didesnis šizofrenijos spektro sutrikimų tu­rintiems žmonėms, palyginti su bendrąja populiacija. Atlikta nemažai tyrimų, vertinančių MS ir šizofreni­jos komorbidiškumą, nustatytas MS paplitimo rodi­klis varijuoja nuo 8,9 proc. iki 68 proc., t. y. didesnis beveik 2 kartus, palyginti su sveikais asmenimis, taip pat jis priklauso nuo etninės grupės ir lyties (būdin­gesnis moterims). Vėliau pastebėta, kad nutukimas ir CD dažniau išsivysto ir sergantiesiems bipoliniu sutri­kimu. Apibendrinus daugelio tyrimų rezultatus, nusta­tytas MS paplitimas Europoje yra 18–26 proc., JAV – 36–49 proc., apskaičiuota santykinė MS rizika yra 1,6 karto didesnė esant bipoliniam sutrikimui, palyginti su bendrąja populiacija (6). Tiriant depresijos ir MS komorbidiškumą, gauti prieštaringi rezultatai – vienos studijos pateikia šią sąsa­ją įrodančius duomenis, kitos nenustatė jokio ryšio tarp ligų. Apibendrinus tyrimų duomenis, MS paplitimas sergant depresija varijuoja nuo 25 proc. iki 48 proc. (7).

Prospektyviniai tyrimai atskleidžia, kad MS iš­sivystymo tempas sergantiesiems psichikos ligomis itin greitas, pavyzdžiui, jaunų asmenų, kuriems dia­gnozuotas bipolinis sutrikimas arba depresija, grupė­je per 2 metus nustatytas MS paplitimo padidėjimas nuo 11 proc. iki 17 proc. (8). Šio sindromo vystymąsi predisponuoja psichofar­makoterapija (antipsichotikų, antidepresantų, nuotai­kos stabilizatorių vartojimas), individualūs genotipo variantai, gyvenimo būdas – fizinio aktyvumo stoka, netinkama mityba, žalingi įpročiai, ypač rūkymas (4).

Psichofarmakoterapijos reikšmė MS išsivystymui

Viena dažnesnių antipsichotikų sukeliamų nepagei­daujamų reakcijų yra kūno masės padidėjimas. Tiriant ši­zofrenijos spektro sutrikimais sergančiųjų MS išsivysty­mo tendencijas, nustatyta, kad naujos kartos antipsicho­tikus vartojantys pacientai turi didesnę MS riziką. Ver­tinant antipsichotikų poveikį metabolizmui, itin reikš­mingi tyrimai, kuriuose tirti šizofrenija sergantys, tačiau antipsichotikų nevartojantys pacientai. Tokių tyrimų at­likta nedaug ir imtys nėra didelės, tačiau, apibendrinus jų rezultatus, MS paplitimas varijuoja nuo 3,3 proc. iki 19,6proc. ir tai neabejotinai rodo, kad MS išsivystyti yra reikšmingas antipsichotikų vartojimas (9). Danijoje tirti 3 303 ambulatoriškai psichikos sutrikimus besigydan­tys pacientai: 48,2 proc. vartojančiųjų antipsichotikus nustatytas MS, palyginti su 29,6 proc. bendrojoje po­puliacijoje, šiems pacientams dažniau buvo padidėjusi liemens apimtis, TG ir gliukozės koncentracija ir ma­žesnė DTL-ch koncentracija kraujyje. Taip pat nusta­tyta tiesioginė MS koreliacija su amžiumi, ligos trukme ir šeimine CD bei ŠKL anamneze. Apskaičiuota MS iš­sivystymo rizika vartojant antipsichotikus 2,7 karto di­desnė, palyginti su tos pačios lyties ir amžiaus asme­nimis, ypač išauganti taikant polifarmakoterapiją (10).

Metabolizmo sutrikimo rizika priklauso nuo antipsi­chotikų vartojimo trukmės ir rūšies – MS dažnesnis var­tojantiems klozapiną ar olanzapiną bei esant ilgalaikei polifarmakoterapijai. Antros kartos antipsichotikų var­tojimas didina MS išsivystymo riziką 3 kartus, palyginti su pirmos kartos antipsichotikais (2 lentelė) (11). Pasta­rąjį dešimtmetį atipinių antipsichotikų vartojimas labai padidėjo dėl jų mažesnio poveikio ekstrapiramidinei sis­temai, taip pat dėl ankstyvesnės šizofrenijos ir bipolinio sutrikimo diagnostikos ir platesnio antipsichotikų pritai­kymo elgesio sutrikimams gydyti. Tyrimai atskleidė, kad ne tik vyresnio amžiaus, bet ir jauni asmenys, ypač pa­augliai ir vaikai, jautresni metabolizmą trikdančiam an­tipsichotikų poveikiui, net jei vartojami gana mažomis dozėmis elgesio sutrikimų korekcijai (12).

Antipsichotikų indukuoto svorio didėjimo proceso patofiziologija nėra vienareikšmiškai išaiškinta, mano­ma, kad svarbūs keli mechanizmai – padidėjęs suvarto­jamo maisto kiekis, gliukozės ir lipidų apykaitos sutri­kimai. Neuroleptikų poveikis svorio didėjimui nekelia nuostabos, nes jie tiesiogiai veikia per serotonino, his­tamino, noradrenalino ir dopamino neurotransmisiją, o šie neuromediatoriai dalyvauja reguliuojant apetitą ir kūno masę, ypač svarbūs su histamino H1 recepto­riais susijusios AMP-kinazės aktyvavimas pagumbu­ryje ir serotonino 2C receptorių moduliacija. Taip pat kūno masės didėjimui svarbi antipsichotikų indukuota prolaktino sekrecijos disinhibicija ir atsparumas lepti­nui pagumburyje (13).

Nuotaikos stabilizatoriai ir kai kurie antidepresantai, ypač tricikliai, taip pat yra susiję su reikšmingu svorio di­dėjimu. Valproinė rūgštis siejama su insulino ir lipidų apy­kaitos sutrikimais. Tyrimai įrodė koreliaciją tarp nuotaikos stabilizatorių vartojimo ir svorio didėjimo, dislipidemijos ir CD pacientams, sergantiems bipoliniu sutrikimu. Tai­gi šiems pacientams svarbu identifikuoti MS riziką ir lai­ku nukreipti prevencinėms programoms, nes jiems nere­tai prireikia polifarmakoterapijos ir tenka šias 2 metabo­lizmą trikdančias medikamentų grupes skirti kartu (14).

Taip pat svarbu atkreipti dėmesį, kad metabolizmo pokyčiai, pradėjus vartoti antipsichotikus, gana greitai pastebimi. Reikšmingas kūno masės indeksas (KMI) ir pilvo apimties padidėjimas gali būti užfiksuotas jau po kelių savaičių, gliukozės bei lipidų apykaitos sutrikimai galimi po pusės metų nuo antipsichotikų vartojimo pra­džios. Net jauniems pacientams, pradėjusiems vartoti atipinius antipsichotikus, kardiovaskulinė rizika padi­dėja jau per pirmuosius metus (9). Todėl pirminė MS prevencija turėtų prasidėti nuo pat psichikos ligos ma­nifestacijos, dirbant su jaunais žmonėmis. Pastebėta, kad daugiau dėmesio imta skirti MS rizikai įvertinti sergan­tiesiems šizofrenija. Tiesa, bipoliniu sutrikimu sergantie­siems MS rizika vis dar yra prastai vertinama, nors atipi­nių antipsichotikų skyrimas riziką didina nepriklausomai nuo indikacijos ir stebėsena turėtų būti analogiška (15).

Metabolizmo sutrikimų genetinė predispozicija ir patofiziologija

Metabolizmo sutrikimas yra genų ir aplinkos sąvei­kos rezultatas. Atsižvelgiant tik į medikamentų vartoji­mą ir gyvenimo būdo nulemtus rizikos veiksnius, ne­įmanoma paaiškinti MS ir psichikos ligų komorbidiš­kumo. Individualūs genotipo variantai gali izoliuotai skatinti medžiagų apykaitos sutrikimus. Dar prieš an­tipsichotikų atsiradimą, 1952 metais aprašyta psichikos ligų ir gliukozės apykaitos sutrikimų sąsaja. Pastebėta, kad 2 tipo CD dažnesnis sergančiųjų šizofrenija gimi­nėms (18–30 proc. pirmos eilės giminėms, palyginti su 1,2–6,3 proc. bendrojoje populiacijoje), todėl šizofre­nija laikoma nepriklausomu CD ir gliukozės toleranci­jos sutrikimo rizikos veiksniu. Žmogaus genomo ty­rimo duomenys nurodo stiprų koreliacinį ryšį tarp šizofrenijos su CD bei bipolinio sutrikimo su ŠKL ir 2 tipo CD genetinės predispozicijos. Šie sutrikimai turi bendrą genetiškai nulemtą biologinį mechanizmą, sie­jamą su metabolizmo procesų sutrikimu (16).

Riebalinis audinys yra endokriniškai aktyvus ir sekre­tuoja biologiškai aktyvias medžiagas – adipokinus, lepti­ną, prouždegiminius citokinus ir ūminės fazės baltymus. Kraujotakoje cirkuliuojančio leptino koncentracija kore­liuoja su organizmo riebalinio audinio kiekiu ir veikia pa­gumburyje esančius receptorius: padidėjus leptino kon­centracijai, sumažėja apetitas ir maisto suvartojimas bei di­dinamas energijos išeikvojimas. Leptinas taip pat aktyvina pagumburio, hipofizės ir antinksčių ašį, didina simpatinės nervų sistemos tonusą. Moterims, sergančioms šizofre­nija, nustatoma padidėjusi leptino koncentracija plazmo­je, palyginti su vyrais, ir tai padeda paaiškinti, kodėl mo­terims MS dažnesnis. Sergantiesiems šizofrenija taip pat nustatoma nuolatinė imuninės sistemos aktyvacija, kuri yra svarbi nutukimui ir CD išsivystyti – interleukinas-6 indukuoja atsparumą insulinui hepatocituose, padidėjęs interleukino-2 kiekis aktyvina pagumburio, hipofizės ir antinksčių ašį, navikų nekrozės faktorius alfa stimuliuo­ja lipolizę kepenyse ir prisideda prie dislipidemijos išsi­vystymo bei didina tirozinkinazės aktyvumą, todėl vysto­si atsparumas insulinui. Šiame procese dar svarbus gliu­kozės nešiklio GLUT-4 raiškos sumažėjimas, dėl kurio sutrinka gliukozės pernaša į audinius. Svarbu paminėti, kad efektyvus gydymas antipsichotikais moduliuoja imu­ninės sistemos disfunkciją, taigi psichotropiniai medika­mentai gali turėti ir prevencinį poveikį MS (17). Taip pat įrodyta, kad rūkymas ir alkoholio vartojimas indukuoja prouždegiminių citokinų gamybą, o reguliarus fizinis ak­tyvumas ūmaus psichologinio streso sukeliamą proužde­giminių citokinų gamybą sumažina (14).

Sergantiems depresija ar bipoliniu sutrikimu paci­entams dažniausias neuroendokrininis sutrikimas yra pagumburio, hipofizės ir antinksčių ašies hiperaktyvu­mas, kuris siejamas su eutimijos, depresijos ir manijos fazių kaita (14). Jis pasireiškia hiperkortizolemija, kuri tiesiogiai skatina centrinio tipo nutukimo, atsparumo insulinui, dislipidemijos, CD ir hipertenzijos, t. y. MS komponentų, išsivystymą (7). Nemiga, dažnai pasireiš­kianti esant depresijai, sutrikdo metabolizmą ne tik dėl sumažėjusio energijos išeikvojimo, nustatyti keli atspa­rumo insulinui išsivystymo patofiziologiniai mechaniz­mai: padidėjęs simpatinės nervų sistemos aktyvumas, sumažėjusi gliukozės utilizacija smegenyse, padidėjusi kortizolio koncentracija kraujyje, somatotropinio hor­mono sekrecijos suaktyvėjimas ir neuroendokrininės apetito kontrolės sutrikdymas (18).

Gyvenimo būdo nulemti MS rizikos veiksniai

Psichikos ligomis sergančiųjų gyvenimo būdo ver­tinimas atskleidžia didelį žalingų įpročių paplitimą, at­sainų požiūrį į sveiką gyvenseną. Per mažas fizinis ak­tyvumas, prasta mityba, rūkymas yra esminiai veiks­niai, sutrikdantys sveikatą (19).

Netinkami psichikos ligomis sergančiųjų mitybos įpročiai laikomi pagrindiniu nutukimą lemiančiu veiks­niu, akcentuojamas per didelis mažamolekulinių an­gliavandenių kiekis jų mitybos racione dėl saldumy­nų, saldintų vaisvandenių vartojimo (20). Daugumoje vakarietiškosios kultūros šalių fizinio aktyvumo stoka tampa vis opesnė problema, analogiškai ir sergančiųjų psichikos ligomis yra nepakankama gerai sveikatai už­tikrinti. Prevencinių intervencijų šioje srityje efektyvu­mą įrodo tyrimas, atliktas su nutukimu bei sunkiomis psichikos ligomis sergančiais pacientais, kurie dalyva­vo struktūrizuoto fizinio aktyvumo skatinimo progra­moje – po 12 savaičių reikšmingai sumažėjo gliukozės koncentracija kraujyje bei kūno masė (21).

Rūkymo paplitimas tarp sergančiųjų skirtingomis psichikos ligomis varijuoja ir tyrimų rezultatai nevie­nareikšmiški, tačiau neabejotinai viršija paplitimą ben­drojoje populiacijoje. Tyrimo JAV, kuriame dalyvavo daugiau nei 100 tūkst. asmenų, rezultatai rodo, kad rūko apie 39 proc. sergančiųjų psichikos ligomis. Ana­lizuojant pasiskirstymą pagal ligas, nustatyta, kad rūko 66 proc. sergančiųjų bipoliniu sutrikimu, 74 proc. pa­cientų, kuriems diagnozuota šizofrenija, ir 57 proc. – sergančiųjų depresija (22). Remiantis ir kitų tyrėjų duo­menimis, žinoma, kad vyrai dažniau rūko nei moterys ir didžiausias rūkymo paplitimas yra tarp sergančiųjų šizofrenija, bipoliniu ir šizoafektiniu sutrikimais, paly­ginti su kitomis psichikos ligomis (23).

Nutukimo ir dislipidemijos vertinimo reikšmė

Centrinio tipo nutukimas yra esminis modifikuoja­masis rizikos veiksnys. Tai yra jautriausias (jautrumas 92 proc.) veiksnys nustatant MS, taigi liemens apimtis yra naudingas ir lengvai naudojamas rodiklis pirminei MS rizikai įvertinti (24). Nutukimo padariniai gali būti greiti ir aiškūs – psichologinis distresas, vaistų varto­jimo nutraukimas arba ilgalaikės ir užmaskuotos, to­kios kaip CD ir ŠKL, todėl kai kurie autoriai nurodo, kad nutukimo kontrolė turi reikšmingiausią vaidmenį MS prevencijoje (19).

Laikui bėgant, kraujospūdis, cholesterolio kon­centracija kraujyje mažai kinta, o pilvo srityje besi­kaupiančio riebalinio audinio bei TG koncentracija kraujyje didėja gana sparčiai ir yra svarbiausi veiks­niai MS išsivystyti. Hipercholesterolemija dažniau­siai susijusi su netinkama mityba, tačiau jai išsivys­tyti reikšmingas ir antipsichotikų vartojimas, ypač olanzapino ir klozapino. Nėra bendros nuostatos, kuris dislipidemijos rodiklis yra reikšmingiausias ŠKL rizi­kos veiksnys, tačiau įrodyta, kad TG koncentracija ir MTL-ch koncentracija nėra svarbiausi ŠKL veiksniai, nes net reikšmingai sumažinus šiuos rodiklius, ŠKL to­liau progresuoja (4). Šiuo metu rekomenduojama dau­giausiai dėmesio skirti DTL-ch ir apolipoproteino A1 koncentracijai, nes jų dydis turi didžiausią prognosti­nę vertę. Apolipoproteino A1 tyrimas kol kas nėra pla­čiai paplitęs, tačiau DTL-ch yra standartinės lipido­gramos tyrimas ir jo kiekio padidėjimas laikomas MS komponentu (25).

MS prevencija

Ankstyvas rizikos veiksnių identifikavimas leidžia užtikrinti prevencinių intervencijų pritaikymo galimy­bę bei padeda parinkti efektyvų gydymo būdą atsiradus somatiniams sutrikimams, todėl reikalingas nuolatinis metabolizmą atspindinčių rodiklių stebėjimas ir laiku suteikiama prevencija (14). Pastebėta, kad daugiausia ŠKL rizikos veiksnių sukaupiama 2–4 gyvenimo de­šimtmečiais, tai ir yra kritinis periodas, į kurį turi būti nukreiptos prevencinės priemonės (15).

Esant dideliam rizikos veiksnių spektrui, naudingiau yra ne skirstyti asmenis į didelės ir mažos rizikos grupes, o pereiti prie individualaus rizikos profilio vertinimo dides­niam asmenų skaičiui (26). APA (angl. American Psychi­atric Association) ir ASD (angl. Asociation for the Study of Diabetes) rekomenduoja kasmetinį kardiovaskulinių ri­zikos veiksnių įvertinimą pacientams, sergantiems sunkia psichikos liga, nepaisant to, kad nėra akivaizdžiai paste­bimų metabolizmo sutrikimą atspindinčių veiksnių (27).

Pirmas prevencinis žingsnis – pradinis MS ir ŠKL rizikos įvertinimas. Svarbu išsiaiškinti individualią ir šeiminę ŠKL ir CD anamzezę, žalingų įpročių (rūky­mo, piktnaudžiavimo alkoholiu) buvimą, nustatyti KMI, liemens apimtį, AKS, glikemiją, atlikti lipidogramą kie­kvienam pacientui prieš pradedant psichofarmakotera­piją. Vartojant atipinius antipsichotikus pirmus 3 mėne­sius, kas mėnesį rekomenduojama vertinti kūno masę, vėliau visą gydymo laikotarpį kas 3 mėnesius; AKS ir glikemiją tirti 3 mėnesių intervalais pirmus metus, vė­liau kartą per metus; lipidogramą kartoti po 3 mėnesių, vėliau – kartą per metus. Vartojant ličio preparatus, svo­ris turi būti vertinamas po 6 mėnesių, vėliau – kartą per metus. Vartojant valproatus, pirmus metus kas 3 mėne­sius vertinami kūno masės pokyčiai, vėliau – kartą per metus, glikemijos tyrimas ir lipidograma atliekama, jei nustatyta kitų rizikos veiksnių (14).

Tyrimo CATS (angl. Clinical Analysis of Treat­ment of Schizophrenia) rezultatai atskleidžia prastą ri­zikos veiksnių stebėseną ir dokumentavimą: KMI do­kumentuotas maždaug pusei pacientų, pilvo apimtis – 23 proc., cholesterolio koncentracija – 28 proc., TG koncentracija – 25 proc., glikemija – 19 proc., AKS – 37 proc. Vyresniems pacientams rizikos veiksniai do­kumentuoti tiksliau. Iš antropometrinių rodiklių daž­nesnis KMI skaičiavimas nei liemens apimties mata­vimas, todėl centrinio tipo nutukimas gali likti neįver­tintas. Gerokai dažniau tiriamas lipidų profilis nei gli­kemija (28). Nepaisant visuotinai priimtų lipidų kon­centracijos kraujyje stebėsenos rekomendacijų, dau­giau nei 90 proc. pacientų lipidograma nėra įvertina­ma prieš pradedant gydymą (15).

Antras prevencijos žingsnis – adekvati psichoeduka­cija, daugiausiai dėmesio skiriant modifikuojamiesiems rizikos veiksniams, ypač rūkymui ir mitybai. Fizinis ak­tyvumas reikšmingas atsparumo insulinui, hipertenzijos ir dislipidemijos korekcijai. Pagal AHA (angl. American Heart Association) rekomendacijas, reikėtų atlikti vidu­tinio intensyvumo aerobinę mankštą bent po 30 min. per dieną ir bent 5 dienas per savaitę (14).

ADA (angl. American Diabetes Association) ir APA ištyrė santykinę antros kartos antipsichotikų var­tojimo riziką MS išsivystyti: olanzapinas ir klozapinas labiausiai didina svorį ir MS riziką, duomenys apie kvetiapiną ir risperidoną prieštaringi, o aripiprazolas ir ziprazidonas turi mažiausią poveikį metabolizmo procesams. Nuotaikos stabilizatoriai – karbamazepi­nas ir lamotriginas gali labai padidinti svorį (14). Pa­cientams, kuriems paskyrus atipinį antipsichotiką svo­rio prieaugis itin didelis ir kelia riziką MS išsivystyti, reikia keisti vaistą, atidžiai įvertinus vaisto naudos bei rizikos santykį (29). Pagal APA rekomendacijas, gy­dytojas turėtų apsvarstyti jo keitimą pacientams, pri­augusiems daugiau nei 5 proc. pradinės kūno masės, arba kuriems reikšmingai pakinta glikemijos ar disli­pidemijos rodikliai. Neretai keisti antipsichotiko nesi­ryžtama, jei buvo gautas geras klinikinis atsakas. Tokiu atveju prevencija nukreipiama gyvenimo būdo modi­fikavimo kryptimi (3 lentelė) (14).

Parengė gyd. Ingrida Kazlauskaitė

Šaltinis: "Internistas" Nr.5, 2016m.