Retos nėščiųjų anemijos: folio rūgšties ir vitamino B12 stokos sukelta anemija

Mažakraujystė, arba anemija, yra būklė, kai organizme sumažėja hemoglobino ir / ar eritrocitų koncentracija. Eritrocitai yra atsakingi už deguonies pernešimą žmogaus organizme. Sumažėjus deguonies pernašai į audinius, kyla jų hipoksija. Dažniausia mažakraujystės priežastis – geležies stoka (96 proc. atvejų). Folio rūgšties ir vitamino B12 stokos anemijos priskiriamos megaloblastinių anemijų grupei, kurios pasireiškia eritrocitų makrocitoze. Šios rūšies anemijos dažnesnės besivystančiose šalyse, kuriose maisto kokybė yra prastesnė. Lietuvoje maistas yra kokybiškesnis, įvairesnis, nemažai produktų yra papildyti įvairiais vitaminais, folio rūgštimi, vitaminu B12, todėl mažakraujystės atvejai dėl šių medžiagų stokos mūsų krašte yra reti. Didžiausią riziką susirgti turi vaikai iki 5 metų, vaisingo amžiaus ir besilaukiančios moterys [1].

Nėščiųjų mažakraujystė – tai liga, išsivystanti nėštumo laikotarpiu. Geležies stoka yra dažniausia nėščiųjų anemijos priežastis. Moksliniais tyrimais patvirtinta, kad profilaktinė folio rūgšties dozė sumažina nervinio vamzdelio defektų išsivystymo riziką [2]. Profilaktiškai skiriant folio rūgštį, jos stokos nėščiųjų mažakraujystė pasitaiko retai. Izoliuota vitamino B12 stokos mažakraujystė nėščiosioms pasitaiko labai retai [3].

Šiame straipsnyje nenagrinėsime geležies stokos sukeltos mažakraujystės, o aptarsime retas, folio rūgšties ir vitamino B12 stokos nėščiųjų anemijas, jų priežastis, simptomus, gydymą ir išeitis motinai bei vaisiui.

 

Folio rūgštis: istorinė apžvalga

Mokslininkė L. Willis 1928 metais nagrinėjo nėščių moterų makrocitinės anemijos priežastis Bombėjaus tekstilės fabrike. Mokslininkė susiejo, kad šios rūšies anemija dažniau išsivysto moterims, kurios patiria maisto nepriteklių. Atlikusi bandymus su žiurkėmis, ji pastebėjo, kad gyvūnai, kuriems į pašarą papildomai dedama mielių, mažakraujyste neserga. Mielių ekstraktu mokslininkė gydė besilaukiančias Bombėjaus moteris. 1932 metais J. Vaughan pastebėjo, kad pacientams, sergantiems celiakija ar idiopatine steatorėja bei kenčiantiems nuo megaloblastinės hiperchrominės anemijos, mielių ekstraktas teigiamai veikia ligos simptomus.

                      Folio rūgšties pavadinimas kilo iš lotyniško žodžio folium, reiškiančio lapas. Pirmą kartą folio rūgštis išskirta 1941 metais iš špinatų lapų. Vėliau pastebėta, kad folio rūgštis gydo megaloblastines anemijas – labiausiai tas, kurios buvo atsparios kepenų preparatų gydymui [4].

Folatų stoka nėščiosioms, pasireiškianti megaloblastine anemija, yra reta, tačiau folio rūgštis yra labai svarbi besivystančiam vaisiui. Pirmą kartą ryšys tarp folatų stokos ir nervinio vamzdelio defektų nustatytas 1965 metais [5]. Britų medicininių tyrimų taryba atlikto atsitiktinės imties tyrimą, kuriuo patvirtina, kad profilaktinis 400 μg folio rūgšties vartojimas nėštumo metu 70 proc. sumažina vaisiaus nervinio vamzdelio defektų dažnį [6]. Vengrų atliktame atsitiktinės imties tyrime pabrėžiama, kad 800 μg folio rūgšties vartojimas nėštumo metu 92 proc. sumažina nervinio vamzdelio defektų išsivystymo tikimybę [7].

 

Folio rūgšties funkcijos apykaita

Terminas folatai vartojamas didelei grupei junginių apibūdinti. Šią grupę sudaro natūralūs folatai ir folio rūgštis, kurių biocheminis aktyvumas yra panašus. Trūkstant folio rūgšties, sutrinka DNR sintezė – vietoj normalių eritrocitų gaminami megaloblastai, kurie neatlieka normalių eritrocitų funkcijos.

Folio rūgšties daugiausiai esama žaliuose lapuose, žiediniuose kopūstuose, aguročiuose, moliūguose. Folio rūgšties randama ir gyvulinės kilmės produktuose – kepenyse, inkstuose, kiaušiniuose, žuvyse, mielėse ir kituose grybuose. Rekomenduojamas folio rūgšties kiekis suaugusiesiems yra 200 μg. Nėštumo metu, kai šios medžiagos poreikis yra didesnis, rekomenduojam vartoti mažiausiai 400 μg/p. Folio rūgštis absorbuojama plonojoje žarnoje ir didžiausia jos koncentracija nustatoma kepenyse, o jos metabolitai iš organizmo pašalinami su šlapimu. Normali folio rūgšties koncentracija kraujo serume ir eritrocituose pateikiama 1 lentelėje.

1 lentelė. Normali folio rūgšties koncentracija kraujo plazmoje ir eritrocituose [8]

Kraujo plazmoje

Eritrocituose

Suaugusiesiems – 2 –20 ng/ml

Suaugusiems – 140–628 ng/ml

Vaikams – 5–21 ng/ml

Vaikams – >160 ng/ml

Naujagimiams – 14–51 ng/ml

 

 

Folio rūgšties stokos simptomai ir diagnostika

Dažniausiai folio rūgšties stokos mažakraujystė išsivysto žmonėms, sergantiems žarnyno ligomis, lėtinėmis hemolizinėmis anemijomis, vartojantiems alkoholio, folatų metabolizmą veikiančius vaistus (trimetoprimą, barbitūratus, nitrofurantoiną) ar su maistu negaunant pakankamo šios medžiagos kiekio (badaujama, yra padidėjęs jos poreikis). Nėštumo metu folatų sąnaudos padidėja nuo 100–150 μg/p. iki 200–250 μg/p. Būtent dėl šios priežasties besilaukiančios moterys priskiriamos rizikos grupei.

Motinai folio rūgšties stoka sukelia megaloblastinę anemiją. Klinikiniai simptomai pasireiškia iš lėto, dažniausiai antroje nėštumo pusėje, todėl gali būti nepastebėti. Anemijos sindromui būdinga: bendras silpnumas, padidėjęs jautrumas, galvos skausmai, širdies permušimai, oro trūkumas. Ryškėjant mažakraujystei, gali išsivystyti krūtinės angina ir širdies nepakankamumas [9].

Folio rūgšties stoka yra susijusi su vaisiaus apsigimimais, ypač su nervinio vamzdelio defektais (1 pav.). Nervinis vamzdelis susiformuoja 4 embriogenezės savaitę. Dažniausiai nustatomi šie pakitimai: įskilasis stuburas, besmegenystė, meningocelė, mielomeningocelė. Šios patologijos dažnis – 0,5–12 atvejų 1 tūkst. gyvų gimusiųjų. Kasmet pasaulyje gimsta 400 tūkst. tokių vaikų. Epidemiologiniai tyrimai, atlikti Amerikoje, Kanadoje, Australijoje ir Europoje, parodė, kad įgimtųjų nervinio vamzdelio defektų per pastaruosius 3 dešimtmečius gerokai sumažėjo. Tai aiškinama vis gerėjančia prenataline diagnostika ir platesniu folio rūgšties vartojimu.

Lietuvos paveldimųjų ligų ir įgimtų raidos defektų registro duomenimis, 1993–2005 metais nervinio vamzdelio patologijos dažnis Lietuvoje buvo 1,52 atvejo 1 tūkst. gyvų gimusiųjų, 2007 metais – 0,5 atvejo 1 tūkst. gimusiųjų naujagimių.

Naujausi tyrimai rodo, kad folio rūgšties vartojimas iki pastojimo gali turėti įtaką priešlaikiniam gimdymui. Didelės apimties prospektyvinis, kohortinis tyrimas rodo, kad priešlaikinio gimdymo rizika tiesiogiai yra susijusi su folio rūgšties vartojimo trukme. Mažiausia rizika pagimdyti pirma laiko buvo moterims, kurios folio rūgštį iki pastojimo vartojo ilgiau nei metus [10].

Folio rūgšties stokos anemijai būdinga megaloblastinė eritrocitų transformacija. Hematologinis vaizdas – makrocitinė anemija, tačiau ją gali maskuoti geležies stoka, kuriai būdinga mikrocitozė. Laboratoriniai tyrimai rodo folatų stoką, kurių kiekis kraujo serume svyruoja priklausomai nuo paros maisto davinio ir gali pasikeisti suvalgius daug šių medžiagų turinčio maisto [11]. Folatų kiekį organizme tiksliau atspindi jų kiekis eritrocituose. Folio rūgšties stoka diagnozuojama, kai jos kiekis kraujo serume yra mažesnis nei 2 ng/ml. Reikėtų nepamiršti, kad nėščiajai būdinga hiperplazmija, todėl folatų koncentracija sumažėja. Jeigu nėščioji serga anoreksija, badauja ar yra įtariama vitamino B12 stoka, gali prireikti papildomų tyrimų – folatų kiekio eritrocituose, homocisteino ir metilmaloninės rūgšties nustatymo ar kaulų čiulpų punkcijos [8].

Profilaktika ir gydymas

Pagal Lietuvoje ir pasaulyje galiojančius standartus, iki pastojimo rekomenduojama gerti 400–800 μg folio rūgšties 1–3 mėnesius. Tokią pat dozę reikia vartoti iki 12 nėštumo savaitės. Jeigu moteris ar jos šeimos nariai serga cukriniu diabetu, epilepsija, ar yra gimdžiusiųjų naujagimius, turinčius sklaidos trūkumų, rekomenduojama paros dozė yra 5 mg. Nevartojus folio rūgšties iki pastojimo, ją reikėtų pradėti gerti iš karto sužinojus apie nėštumą [24]. Kanadoje ir Jungtinėse Amerikos Valstijose rekomenduojama tęsti folio rūgšties vartojimą viso nėštumo ir žindymo laikotarpį [12].

Folio rūgšties perdozavimas gali sukelti nepageidaujamų reiškinių. Folio rūgšties vartojimas gali slėpti vitamino B12 stoką, todėl ši patologija, nors ir yra itin reta nėštumo metu, gali likti nediagnozuota. Yra duomenų, kad nesuskaidyta sintetinė folio rūgštis yra susijusi su padidėjusia rizika susirgti vėžiu ar depresija [13].

 

Vitaminas B12: istorinė apžvalga

1850 metais britų gydytojas T. Addisonas pirmą kartą aprašė piktybinę anemiją, susijusią su patologiškai pakitusia skrandžio gleivine. Jis pastebėjo, kad pacientams būdinga makrocitinė anemija, liežuvio uždegimas ir neurologiniai simptomai. Tuo metu nebuvo jokio efektyvaus gydymo, todėl visi pacientai mirdavo.

1923 metais gydytojas G. R. Minotas ir W. P. Murphyʼus pastebėjo, kad geriausiai šunų mažakraujystę gydo kepenų preparatai. Po keleto metų šie gydytojai žaliomis kepenimis sėkmingai išgydė 45 pacientus, sergančius piktybine mažakraujyste. Tuo metu nebuvo žinoma apie vitaminą B12. W. Castleʼis atrado vidinį Kastlio faktorių. 1948 metais pirmą kartą iš kepenų išskirtas išorinis faktorius ir pavadinamas vitaminu B12. 1956 metais britų chemikė D. Hodgkin aprašė vitamino B12 molekulės struktūrą. 1971 metais chemikas R. Woodwardas susintetino vitaminą B12 [14].

 

Vitamino B12 funkcijos ir apykaita

Vitamino B12 (kobalamino) randama gyvulinės kilmės produktuose – mėsoje, pieno produktuose ir kiaušiniuose. Didžiausia jo koncentracija yra moliuskuose ir kepenyse. Augaluose jo beveik nėra. Suaugusiems žmonėms vitamino B12 per parą reikia suvartoti 2,4 μg, besilaukiančioms moterims – 2,6 μg, o maitinančioms kūdikį motinoms – 2,8 μg [15].

Suaugusio žmogaus organizme susikaupia didelės vitamino B12 atsargos (apie 3–5 mg), daugiausia kepenyse. Kai organizmas negauna vitamino B12, iki anemijos simptomų išsivystymo praeina 5–10 metų. Naujagimiai, kurių mamoms nėštumo metu buvo diagnozuotas vitamino B12 trūkumas, gali neturėti šio vitamino atsargų [16].

Vitaminas B12 yra susijungęs su maisto baltymais. Skrandyje šiems junginiams suskaidyti reikalinga rūgštinė terpė ir pepsinas. Vitaminas B12 jungiasi su skrandžio gleivinės išskiriamu vidiniu Kastlio faktoriumi. Absorbcija vyksta tik distalinėje klubinės žarnos dalyje. Esant sutrikimui, bet kuriame metabolizmo etape vystosi vitamino B12 anemija.

Vitaminas B12 reikalingas DNR ir mielino sintezei. Tai yra svarbu vaisiaus nervinio vamzdelio vystymuisi. Manoma, kad šios medžiagos stoka nėštumo metu gali būti susijusi ir su padidėjusia priešlaikinio gimdymo ir mažo naujagimio svorio rizika [3].

 

Vitamino B12 stokos sukeltos mažakraujystės klasifikacija

Vitamino B12 stokos anemija skiriama į:

  1. Alimentinės kilmės, kai gaunamas per mažas vitamino B12 kiekis su maistu, pavyzdžiui, esant griežtam vegetarizmui, kai valgomas tik augalinės kilmės maistas.
  2. Sutrikusi vitamino B12 absorbcija:
    • Gastrogeninė, kai trūksta vidinio Kastlio faktoriaus:
      • Addisono-Biermerio anemija (perniciozinė).
      • Agastrinė anemija (gastrektomija, subtotalinė rezekcija).
      • Skrandžio gleivinės destrukcija (korozinis gastritas).
    • Enterogeninė:
      • Anenterija (terminalinės klubinės plonosios žarnos rezekcija).
      • Biologinė konkurencija žarnyne dėl vitamino B12 (bakterijos, žuvinis kaspiniuotis).
      • Plonojo žarnyno ligos.
      • Selektyvioji malabsorbcija.
  1. Padidėjusios vitamino B12 sąnaudos:
    • Nėštumas.
    • Hipertirozė.
    • Piktybiniai navikai.
  2. Vaistai: protonų siurblio inhibitoriai, metforminas, histamino receptorių antagonistai, kt. [23].

 

Simptomai

Vitamino B12 stoka paprastai vystosi lėtai, todėl simptomai yra progresuojančio pobūdžio. Dažniausiai pasireiškia anemijos sindromas, virškinimo trakto ir neurologiniai simptomai. Klasikinė vitamino B12 stokos triada yra bendras silpnumas, greitas nuovargis, liežuvio uždegimo simptomai ir parestezijos. Hunterio glositas pasireiškia apie 25 proc. atvejų (2 pav.). Jis pasireiškia difuzine liežuvio eritema, gleivinės atrofija, burnos skausmu [17]. Vystosi užpakalinių ir šoninių nugaros smegenų šulų demielinizacija. Dažniausiai pasireiškia simetrinės, ypač apatinių galūnių, parestezijos ar tirpimas, eisenos sutrikimai [15]. Gali išsivystyti mažieji cerebriniai simptomai – depresija, susilpnėjusi atmintis ir sumažėjęs intelektas.

Diagnostika

Vitamino B12, kaip ir folio rūgšties, anemijai būdinga megaloblastinė anemija ir mažas retikulocitų kiekis. Tiriamas serumo vitamino B12 kiekis (2 lentelė).

 

Vitamino B12 kiekis

Rezultato interpretacija

>300 pg/ml

Normalus kiekis

200–300 pg/ml

Tarpinis rezultatas, galimas trūkumas. Naudingi papildomi testai

<200 pg/ml

Mažas kiekis

 

 

 

2 lentelė. Vitamino B12 koncentracija kraujo serume

 

Metilmaloninė rūgštis

Homocisteinas

Vitamino B12 trūkumas

Folio rūgšties trūkumas

Norma

Norma

Norma

Norma

+

+ (negalima atmesti)

Norma

Norma

+

3 lentelė. Vitamino B12 ir folio rūgšties stokos diferencinė diagnostika

 

Sergant megaloblastine anemija be aiškių klinikinių požymių, sunku diferencijuoti, ar ji išsivystė dėl vitamino B12 ar dėl folatų stokos. Patologijas diferencijuoti padeda metilmaloninės rūgšties ir homocisteino tyrimas. Jei metilmanolinės rūgšties ir homocisteino koncentracijos normalios – abiejų rūšių anemijos mažai tikėtinos. Jei abu rodikliai viršija normą – tikėtinesnė vitamino B12 stokos anemija, tačiau negalima atmesti folatų stokos. Esant padidėjusiam tik homocisteino kiekiui, tikėtiniausias folio rūgšties trūkumas. Laboratorinių tyrimų interpretacija pateikiama 3 lentelėje.

Esant ryškiam vitamino B12 trūkumui be kitos akivaizdžios priežasties, tiriami autoantikūnai vidiniam faktoriui. Jie nustatomi sergant piktybine mažakraujyste [18].

Nėra nustatyta tiksli vitamino B12 normos riba kraujyje. Kada pasireikš klinikiniai simptomai, priklauso nuo individualių organizmo savybių ir konkrečios klinikinės situacijos. Klinikinėje praktikoje, esant ryškiems ligos simptomams, gydymas pradedamas nedelsiant [19].

 

Profilaktika ir gydymas

Lietuvoje galiojančių vitamino B12 stokos nėščiųjų anemijos gydymo gairių nėra. Ši patologija yra itin reta, Lietuvos akušerių ginekologų draugija nėra pateikusi gydymo rekomendacijų. Sveika ir subalansuota mityba, kurioje yra pakankamai gyvulinės kilmės produktų, užtikrina normalią vitamino B12 koncentraciją nėštumo metu.

Didžiojoje Britanijoje pacientams, kuriems nėra neurologinio deficito, standartinė dozė yra 1 mg hidroksikobalamino į raumenis 3 k./sav. 2 savaites. Pacientams, kuriems yra išreikšti neurologiniai simptomai, rekomenduojama leisti 1 mg į raumenis 2 savaites kiekvieną dieną.

Dėl klinikinių tyrimų stokos gamintojai nerekomenduoja šio vaisto leisti nėščioms moterims [20], tačiau taip pat nėra duomenų apie teratogeninį šio vaisto poveikį [21]. Didžiosios Britanijos teratologijos tarnyba išanalizavo 21 atvejį, kai nėščios moterys buvo gydomos hidroksokobalaminu ir cianokobalaminu. Vaisiaus apsigimimų dažnis statistiškai patikimai nesiskyrė nuo bendrosios populiacijos (0/21, PI 0–19,2). Dėl plataus pasikliautinojo intervalo ir nedidelio tiriamųjų skaičiaus šią studiją derėtų vertinti kritiškai.

Karališkosios akušerių ir ginekologų draugijos teigimu, nėra specifinių gydymo gairių, konkrečių vaisto dozių, kaip derėtų gydyti vitamino B12 stokos mažakraujystę nėštumo metu. Dėl gydymo reikėtų spręsti individualiai, , atsižvelgiant į konkrečią klinikinę situaciją [22].

 

Apibendrinimas

Nėščiųjų mažakraujystė dažniausiai išsivysto dėl geležies stokos. Praktikoje dažniausiai geležies stoka nustatoma atlikus serumo feritino, geležies tyrimus. Nenustačius pakitimų, derėtų galvoti apie retas, tačiau kliniškai reikšmingas priežastis – folatų ir vitamino B12 stoką. Trūkstant šių medžiagų, motinai išsivysto anemijos sindromas, o vaisiui padidėja apsigimimų rizika. Šiais laikais folio rūgšties stokos anemija nėštumo metu diagnozuojama rečiau dėl profilaktinio šios medžiagos vartojimo. Nevartojus folio rūgšties iki pastojimo, ją reikėtų pradėti gerti iš karto sužinojus apie nėštumą. Vitamino B12 stokos mažakraujystė nėštumo metu yra itin reta patologija. Nėra aiškių diagnostikos ir gydymo gairių, todėl nėščiosios priežiūra turi būti individualizuota.

Gyd. Salomėja Švabienė, Gyd. Margarita Montrimaitė, Doc. dr. Jolita Zakarevičienė

 

Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Akušerijos ir ginekologijos klinika

Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Akušerijos ir ginekologijos centras

 

LITERATŪROS ŠALTINIAI

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             

  1. Lopez A, Cacoub P, Macdougall IC, Peyrin-Biroulet L. Iron deficiency anaemia. Lancet Lond Engl. 2016 Feb 27;387(10021):907–16.
  2. Folic acid for the prevention of neural tube defects. American Academy of Pediatrics. Committee on Genetics. Pediatrics. 1999 Aug;104(2 Pt 1):325–7.
  3. Rogne T, Tielemans MJ, Chong MF-F, Yajnik CS, Krishnaveni GV, Poston L, et al. Maternal vitamin B12 in pregnancy and risk of preterm birth and low birth weight: A systematic review and individual participant data meta-analysis. 2017 Feb 1;185(3):212–23.
  4. Hoffbrand AV, Weir DG. The history of folic acid. Br J Haematol. 2001 Jun;113(3):579–89.
  5. Hibbard BM, Hibbard ED, Jeffcoate TN. Folic acid and reproduction. Acta Obstet Gynecol Scand. 1965;44(3):375–400.
  6. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. MRC Vitamin Study Research Group. - PubMed - NCBI.
  7. Czeizel AE, Dudás I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med. 1992 Dec 24;327(26):1832–5.
  8. Folate (Folic Acid): Reference Range, Interpretation, Collection and Panels. 2017 Sep 19; Available from: https://emedicine.medscape.com/article/2085523-overview.
  9. Folic Acid Deficiency: Background, Pathophysiology, Epidemiology. 2017 Jul 20; Available from: https://emedicine.medscape.com/article/200184-overview.
  10. Bukowski R, Malone FD, Porter FT, Nyberg DA, Comstock CH, Hankins GDV, et al. Preconceptional folate supplementation and the risk of spontaneous preterm birth: a cohort study. PLoS Med. 2009 May 5;6(5):e1000061.
  11. Green R, Kinsella LJ. Current concepts in the diagnosis of cobalamin deficiency. Neurology. 1995 Aug;45(8):1435–40.
  12. Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and its Panel on Folate, Other B Vitamins, and Choline,1998.. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK114310/.
  13. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Circulating unmetabolized folic acid and 5-methyltetrahydrofolate in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive test performance in American seniors. Am J Clin Nutr. 2010 Jun;91(6):1733–44.
  14. B12 Deficiency and History | active-b12 [Internet]. [cited 2018 Mar 25]. http://www.active-b12.com/b12-deficiency-and-history/.
  15. Vitamin B12 - Health Professional Fact Sheet. https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminB12-HealthProfessional/.
  16. Bhan MK, Sommerfelt H, Strand T. Micronutrient deficiency in children. Br J Nutr. 2001 May;85 Suppl 2:S199–203.
  17. Glossitis with linear lesions: An early sign of vitamin B12 deficiency .https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0190962208011493?via%3Dihub.
  18. Vitamin B12 deficiency from the perspective of a practicing hematologist | Blood Journal http://www.bloodjournal.org/content/129/19/2603.long?sso-checked=true.
  19. Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders. - PubMed - NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24942828.
  20. Cobalin-H Injection - Summary of Product Characteristics https://www.medicines.org.uk/emc/product/4662.
  21. USE OF VITAMIN B12 IN PREGNANCY http://www.medicinesinpregnancy.org/bumps/monographs/USE-OF-VITAMIN-B12-IN-PREGNANCY/.
  22. How should severe vitamin B12 deficiency in pregnancy be managed? Specialist Pharmacy Service https://www.sps.nhs.uk/articles/how-should-severe-vitamin-b12-deficiency-in-pregnancy-be-managed/.
  23. Balsys J. Anemijos. Vilniaus universiteto leidykla: 1999.
  24. Abraitis V., ir kt. Metodika. Antenatalinė priežiūra. 2014.