+1
-0
+1
Širdies nepakankamumas, širdies persodinimas ir statinai

Dr. Jolita Badarienė

VUL Santariškių klinikų Kardiologijos ir angiologijos centras

 

Širdies nepakankamumas (ŠN) – tai klinikinis sindromas, sąlygojantis širdies struktūrinius ir funkcinius sutrikimus, susijusius su dauginėmis gretutinėmis ligomis [1]. ŠN yra palaipsniui progresuojanti būklė, kurios viena pagrindinių priežasčių – išeminė širdies liga (IŠL). ŠN sergančių pacientų nuolat daugėja, ši būklė tampa viena didžiausių visuomenės sveikatos problemų [1].

 

Per pastaruosius 20 metų pasiekta didžiulė pažanga gydant ŠN angiotenzino konvertuojančio fermento inhibitoriais (AKFI), angiotenzino receptorių blokatoriais (ARB), beta adrenoblokatoriais (BAB) ir aldosterono antagonistais [1]. Statinų reikšmė gydant ŠN kol kas dar neaiški ir vertinama [2]. Statinai, 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzimo A reduktazės inhibitoriai dažniausiai dislipidemijai gydyti vartojami vaistai [1]. Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad gydymas statinais mažina širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) komplikacijų dažnumą sergant IŠL. Be lipidų kiekį mažinančio, statinams būdingas ir pleotropinis poveikis: slopina uždegimo veiksnius, suaktyvina citokinus, gerina endotelio disfunkciją, slopina koaguliaciją. Eksperimentais su gyvūnais buvo įrodyta, kad statinai slopina ir ŠN progresavimą [1].

5 metų trukmės klinikiniais tyrimais įrodyta statinų naudą pacientams, kuriems yra didelė ŠN rizika arba ŠN pasireiškęs santykinai neseniai. Mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL chol.) koncentracijos mažinimas statinais – pagrįstas būdas slopinti aterosklerozinės ligos išsivystymą ir progresavimą. Gydymas statinais mažina ir ŠN išsivystymą dėl išemijos, ypač jei pradedamas anksti. Kitų klinikinių tyrimų duomenimis, kuo intensyviau MTL chol. koncentracija mažinama skyrus didelę atorvastatino dozę, tuo labiau mažėja ŠN rizika, ypač IŠL sergantiems pacientams. TNT klinikiniu tyrimu (angl. Treating to New Targets) įrodyta, kad gydymas didele atorvastatino doze sumažino hospitalizavimo dėl ŠN dažnumą labiau nei maža doze. Intensyvus gydymas buvo ypač efektyvus pacientams, patyrusiems ŠN. IDEAL (angl. Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) tyrime buvo lyginami rezultatai gydymo įprastinėmis simvastatino dozėmis (20 ir 40 mg) ir atorvastatino 80 mg. Šiuo tyrimu, kaip ir kitais – 4S, PROVE IT-TIMI, TNT – įrodyta, kad IŠL sergantiems pacientams, kurių vidutinis amžius 60 metų, gydymas statinais mažina ŠN išsivystymo riziką, ypač didesnė efektyvaus statino dozė (atoravastatino 80 mg).

ŠN progresavimą gali skatinti ūminės išeminės komplikacijos, dažnai pažeidžiančios miokardą, o statinai yra efektyvūs mažinant ūminius išeminius sindromus.

Daugybė stebėjimo tyrimų ir retrospektyviųjų analizių rodo, kad, gydant statinais, mažėja ŠN išsivystymo dažnumas ir IŠL pacientų mirtingumas [1]. Mažos apimties perspektyvieji tyrimai taip pat patvirtino palankų statinų efektą, gydant ŠN. Pacientai, sergantys simptominiu ŠN, iš statinų poveikio baigtims didžiųjų tyrimų dažniausiai būdavo pašalinami, tačiau išanalizavus klinikinių tyrimų 4S ir CARE pogrupių duomenis, nustatyta, kad statinais gydytų pacientų grupėje lėtinis ŠN išsivystė 20 proc. rečiau nei vartojusių placebą [2].

Vis dėlto dviejų neseniai baigtų perspektyviųjų daugiacentrių atsitiktinių imčių tyrimų duomenimis, gydymas statinais neturi jokio papildomo efekto ŠN sergančių pacientų klinikinėms baigtims [1]. Tarptautinis kontroliuojamasis rozuvastatino poveikio ŠN tyrimas CORONA (angl. Controlledrosuvastatin multinational study in heart failure) ir GISSI-ŠN (it. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell' Infarto Miocardico-Effect) tyrimas, kuriame dalyvavo simptominiu ŠN sergantys pacientai, rodo, kad gydymas rozuvastatinu nebuvo naudingas mažinant mirtingumą nuo ŠKL, taip pat nemirtino MI ir insulto dažnumą. Šiais tyrimais įrodyta, kad, gydant rozuvastatinu, ženkliai sumažėja MTL chol. ir C reaktyviojo baltymo (CRB) koncentracijos. CORONA tyrime 5011 pacientų, kuriems buvo simptominis išeminės kilmės ŠN, suskirstyti į dvi grupes. Dalis pacientų gavo 10 mg rozuvastatino, o kita dalis – placebą. Pagrindinis tyrimo tikslas – nustatyti mirtingumo nuo ŠKL, nemirtino MI ir nemirtino insulto išsivystymo dažnumą. CORONA duomenimis, vartojant 10 mg rozuvasatino, ŠKL komplikacijų, mirčių nuo ŠKL, nemirtino MI ir nuo nemirtino insulto atvejų nesumažėjo [1]. GISSI-ŠN tyrime 4631 pacienta, kuriems buvo simptominis ŠN, taip pat atsitiktinai suskirstyti vartoti rozuvastatiną arbą placebą. Gydymas rozuvastatinu nesutrumpino laikotarpio iki mirties ir hospitalizavimo dėl ŠKL [1].

PEARL tyrime (angl. Pitavastatin Heart failure study), norint įvertinti papildomą statinų efektą ŠN sergantiems pacientams, gydyti skirtas pitavastatinas. Pitavastatinas – Japonijoje sukurtas naujas statinas, pasižymintis stipriu antilipidiniu poveikiu. Pitavastatinas yra lipofilinis vaistas, o rozuvastatinas – hidrofilinis. PEARL tyrimu įrodytas pitavastatino saugumas ir efektyvumas pacientams, sergantiems ryškiu ŠN. Pitavastatinas menkai metabolizuojamas per citochromo P450 sistemą, todėl šį vaistą saugu skirti ŠN sergantiems pacientams, kurie paprastai vartoja daug vaistų.

 

Širdies nepakankamumas ir lipidų koncentracijos pokyčiai

Ilgalaikio stebėjimo tyrimai rodo, kad mažos bendrojo cholesterolio ir lipoproteinų koncentracijos yra nepriklausomi lėtinio ŠN blogos baigties rizikos veiksniai [3]. ŠN sergantys pacientai turi mažesnę bendrojo ir MTL cholesterolio koncentraciją nei pacientai, nesergantys ŠN [4]. Maža bendrojo cholesterolio koncentracija pacientams, sergantiems ŠN, yra blogos prognozės ženklas [4]. Nors nekontroliuojamieji stebėjimo tyrimai rodo palankų statinų poveikį ŠN sergantiems pacientams, atsitiktinių imčių kontroliuojamieji tyrimai jo nepatvirtino. Gydymas statinais neturėtų būti pradėtas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkiu ŠN (pagal Niujorko širdies asociacijos (NŠA) klasifikaciją III, IV stadijos). GISSI-ŠN tyrimu nustatyta, kad mažą, bet reikšmingą poveikį mažinant mirtingumą nuo bet kurios priežasties ir hospitalizavimo dėl ŠN dažnumą daro polinesočiosios riebalų rūgštys [4].

 

Lipidų pokyčiai po širdies transplantacijos

Po širdies persodinimo operacijų dislipidemija nustatoma nuo 60 proc. iki 83 proc. pacientų, kuriems taikyta tradicinė imunosupresinė terapija. Dažniausi pokyčiai – bendrojo bei MTL cholesterolio ir trigliceridų koncentracijų padidėjimas. Dauguma jų buvo aprašyti stebint 100 pacientų, išgyvenusių daugiau nei tris mėnesius po širdies persodinimo operacijų [5]. Pastebėta, kad per tris mėnesius lipidų koncentracija padidėjo (lyginant su pradine) ir toliau ženkliau nekito:

o       Bendrojo cholesterolio – padidėjo nuo 4,4 mmol/l iki 6,1 mmol/l;

o       MTL cholesterolio – padidėjo nuo 2,9 mmol/l iki 3,8 mmol/l;

o       DTL cholesterolio – padidėjo nuo 0,9 mmol/l iki 1,2 mmol/l;

o       Trigliceridų – padidėjo nuo 1,2 mmol/l iki 2,2 mmol/l.

Etiologija. Dauguma pacientų, kuriems transplantuojama širdis, serga aterosklerozine širdies liga ir dažniausiai dislipidemija jiems būna diagnozuota prieš transplantaciją. Kitų pacientų, ypač sergančių neišeminės kilmės ŠN (pvz., idiopatinė dilatacinė kardiomiopatija), lipidų profilis prieš širdies transplantaciją būna normalus. Šiems pacientams de novo dislipidemija prasideda po dviejų savaičių ir stabilizuojasi praėjus trims mėnesiams po širdies transplantacijos. Potransplantacinę dislipidemiją sąlygoja daugybė veiksnių: gliukokortikoidai, ciklosporinai, cukrinis diabetas, vyriškoji lytis, inkstų nepakankamumas, kurį gali lemti gydymas ciklosporinu.

Gydymas. Dislipidemiją po širdies transplantacijos būtina gydyti, kad pacientas būtų apsaugotas nuo aterosklerozės progresavimo natūraliose ne širdies kraujagyslėse ir sustabtytas aterosklerozės procesas transplantato kraujagyslėse. Kadangi dauguma širdies transplantatų recipientų serga išemine širdies liga, yra didžiulė tikimybė, kad aterosklerozė pažeis ir kitas kraujagysles, pvz., smegenų ar periferinių arterijų. Nekoreguota dislipidemija gali sąlygoti šių kraujagyslių aterosklerozę.

Dislipidemija pacientams, kuriems persodinta širdis, gydoma panašiai kaip kitiems, tik šiuo atveju daugiau dėmesio kreipiama į vaistų tarpusavio sąveiką, t. y. tarp imunosupresinių ir lipidų kiekį mažinančių vaistų. Būtina keisti mitybą, didinti fizinį aktyvumą, griežtai kontroliuoti cukrinį diabetą.

Statinai. Lipidų sutrikimų reguliavimo svarba po širdies transplantacijos įrodyta negausiais tyrimais: po gydymo statinais klinikinės baigtys geresnės. Statinų nauda aiškinama pleotropiniu poveikiu, kuris nepriklauso nuo lipidus mažinančio efekto. Pleotropinis poveikis – tai uždegimo veiksnių slopinimas, citokinų aktyvinimas, endotelio disfunkcijos gerinimas, koaguliacijos slopinimas. Atsitiktinių imčių tyrime buvo įvertintas gydymo pravastatinu poveikis. Stebėti 97 pacientai po širdies persodinimo [6, 7]. Gydymas pravastatinu pradėtas nuo 20 mg kartą per dieną, po to, jei pacientas toleravo gerai, dozė padidinta iki 40 mg 1 k./d. Palyginti su pacientais, kurie pravastatino nevartojo, gydymas juo buvo naudingas šiais aspektais:

·        pravastatino grupėje bendrojo ir MTL cholesterolio koncentracijos buvo mažesnės (atitinkamai 5,0 mmol/l, palyginti su 6,4 mmol/l kontrolinėje grupėje ir 3,0 mmol/l, palyginti su 4,1 mmol/l), o DTL cholesterolio koncentracija didesnė (1,4 mmol/l, palyginti su 1,1 mmol/l kontrolinėje grupėje);

·        pravastatino grupėje ligonių išgyvenamumas buvo didesnis (94 proc., palyginti su 78 proc. kontrolinėje grupėje);

·        mažesnis širdies atmetimo reakcijų dažnumas (6 proc., palyginti su 28 proc.), rodantis tam tikrą imunosupresinį aktyvumą;

·        mažesnis transplantato vaskulopatijos, nustatytos angiografiškai arba autopsijos metu dažnumas (6 proc., palyginti su 20 proc.), taip pat mažesnis maksimalus intimos storis ir intimos indeksas, nustatytas kraujagyslinių ultragarsinių tyrimu.

Dešimties metų tolesni tyrimai parodė, kad statinų grupėje buvo mažesnis mirtingumas (32 proc., palyginti su 52 proc.) ir angiografiškai nustatytos vaskulopatijos dažnumas.

Panaši nauda pastebėta antrame perspektyviajame tyrime, kuriame 72 pacientai po širdies persodinimo buvo atsitiktinai suskirstyti į dvi grupes: aktyvaus gydymo mažai cholesterolio turinčia dieta kartu su simvastatinu arba tik dieta. Siekta, kad MTL cholesterolio koncentracija būtų nuo 2,9 iki 3,1 mmol/l. Simvastatinu pradėta gydyti ketvirtą pooperacinę parą, didžiausia dozė – 20 mg. Pacientai, patekę į simvastatino grupę, buvo stebėti ketverius metus. Tyrimu nustatyti šie gydymo simvastatino rezultatai:

·        mažesnės bendrojo ir MTL cholesterolio koncentracijos (atitinkamai 5,1, palyginti su 5,9 mmol/l ir 3,0, palyginti su 4,1 mmol/l);

·        geresnis išgyvenamumas (89 proc., palyginti su 70 proc.);

·        mažesnis transplantato vaskulopatijos atvejų skaičius (17 proc., palyginti su 42 proc.)

·        mažiau atmetimo reakcijų (2,8 proc., palyginti su 13,5 proc.).

Atorvastatino saugumas ir efektyvumas po širdies transplantacijos taip pat įrodytas tyrimais. Iš eilės atrinkti 20 pacientų, kurių bendrojo cholesterolio koncentracija buvo didesnė nei 5 mmol/l, MTL chol. koncentracija – didesnė nei 2,8 mmol/l, trigliceridų koncentracija – tarp 2,8 ir 4,5 mmol/l. Jie pradėti gydyti atorvastatino 10 mg doze 1 k./d, dozė palaipsniui didinta, kol MTL chol. koncentracija sumažėjo iki tikslinės ar pasireiškė šalutinis poveikis. Tyrimo duomenimis, atorvastatinas, vartojamas vidutine 16 ± 10 mg paros doze, efektyviai sumažino bendrojo ir MTL cholesterolio koncentracijas (atitinkamai 25 proc. ir 44 proc.). Šiame tyrime pasireiškė tik neženklus kliniškai nereikšmingas kreatinfosfokinazės koncentracijos padidėjimas. Tyrimu įrodyta, kad, gydant dislipidemiją po širdies persodinimo operacijų, pacientams saugu ir efektyvu skirti kasdienėje praktikoje įprastas nedideles atorvastatino dozes. Panašūs duomenys gauti lyginant pravastatiną su atorvastatinu [7].

Retrospektyviai išnagrinėjus 185 pacientų duomenis, paaiškėjo, kad atorvastatinas veiksmingas ir saugus, gydant vidutinėmis dozėmis, ypač tais atvejais, kai kitais statinais pasiekti tikslinės MTL chol. koncentracijos nepavykdavo [8].

Šalutinis statinų poveikis ir vaistų tarpusavio sąveika. Statinai labai retais atvejais gali sukelti miopatiją ir rabdomiolizę, ypač derinami su ciklosporinu ir takrolimu, kurie slopina fermentą CYP3A4, dalyvaujantį metabolizuojant statinus. Tokių šalutinių reiškinių rizika pati mažiausia vartojant pravastatiną, kuris nemetabolizuojamas per CYP3A4 sistemą ir pasižymi mažiausiu toksiniu poveikiu raumenims. Norint sumažinti toksinio poveikio raumenims riziką, po širdies transplantacijos gydymą galima pradėti mažesnėmis vaistų dozėmis [9].

Fibratai. Dauguma pacientų po širdies persodinimo operacijų turi padidėjusią trigliceridų koncentraciją. Tokie pacientai gali būti gydomi ir fibratais. Lietuvoje populiariausias fibratų atstovas yra fenofibratas Lypanthyl. Atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų, skirtų įvertinti fibratų veiksmingumą po širdies persodinimo, nėra atlikta. Įrodymų pateikta po stebėjimo tyrimo, kuriame 137 pacientai gydytojo sprendimu buvo gydomi gemfibroziliu. 56 pacientų, gydytų gemfibroziliu (600 mg 2 k./d.), mirtingumas buvo gerokai mažesnis nei 22 negydytų pacientų (5 proc., palyginti su 27 proc.). Visi pacientai buvo gydomi imunosupresiniais vaistais.

Fibratai taip pat toksiškai veikia raumenis. Toksinis poveikis dar stipresnis, kai fibratas vartojamas kartu su statinu. Jį, tikėtina, lemia konkurencinis poveikis CYP3A4 sistemai slopinant statinų metabolizmą. Ciklosporinas ir takrolimas taip pat slopina CYP3A4. Gydant šiais vaistais kartu su statino ir fibrato deriniu, gali būti didesnė rabdomiolizės rizika. Po širdies persodinimo operacijų pacientus gydyti statino ir fibrato deriniu reikėtų atsargiai. Ezetimibas po širdies persodinimo operacijų nerekomenduojamas, nes sąveikauja su ciklosporinu, todėl nuo nuo 2 iki 12 kartų gali padidėti ezetimibo koncentracija ir sumažėti MTL chol. koncentracija.

Siektina MTL cholesterolio koncentracija. Pacientams po širdies persodinimo rekomenduojamas toks pat siektinas MTL chol. koncentracijos dydis kaip taikant antrinę profilaktiką. Dėl pleotropinio efekto statinų turi būti skiriama ir tiems pacientams, kurių MTL chol. prieš gydymą buvo normalus [6].

Bendrieji principai:

·        Visiems pacientams prieš širdies transplantaciją turėtų būti atlikta lipidograma.

·        Cukrinis diabetas turi būti adekvačiai kontroliuojamas, ypač kai gliukokortikoidų paros dozė mažesnė nei 10 mg – tai labai naudinga pacientams, kurių trigliceridų koncentracija yra padidėjusi.

·        Gliukokortikoidais turėtų būti gydoma mažiausiomis gerai toleruojamomis dozėmis arba jų vartojimas visai nutrauktas, jei įmanoma ir saugu.

·        Visiems pacientams, kuriems nustatyta dislipidemija, prieš transplantaciją ir po jos turi būti rekomenduojama riboto riebalų kiekio dieta.

 

Apibendrinimas

Klinikiniais atsitiktinių imčių tyrimais geriausiai įrodyta pravastatino ir simvastatino nauda gerinant išgyvenamumą, mažinant ūminę transplantato atmetimo tikimybę ir vaskulopatijos išsivystymo riziką [6]. Pravastatinas beveik toksiškai neveikia raumenų, nes labai menkai metabolizuojamas per CYP3A4 sistemą. Atorvastatinas labai efektyvus ir saugus statinas, gydant įprastinėmis dozėmis.

Nors ŠN gydymo gairėse nėra rekomendacijų vartoti statinus, klinikiniai tyrimai rodo, kad statinai turėtų būti skiriami daugeliui ŠN sergančių pacientų, nes viena pagrindinių ŠN priežasčių yra IŠL. Pagal dabartines gaires, dauguma pacientų, kuriems gali išsivystyti ŠN, taip pat vartoja statinus, nes jiems didesnė ir IŠL rizika [10].

 

Lietuvos gydytojo žurnalas

 

Literatūra

1.      H. Mizuma, T.Inoue, H. Tkanoa et al. Rationale and design of a study to evaluate effects of pitavastatin on Japanese patients with chronic heart failure. The pitavastatin heart failure study (PEARL study). International Journal of Cardiology 156 (2012) 144–147

2.      E. Abulhul, K. McDonald, R. Martoset al. Long-Term Statin Therapy in Patients With Systolic Heart Failure and Normal Cholesterol: Effects on Elevated Serum Markers of Collagen Turnover, Inflammation, and B-Type Natriuretic Peptide. Clinical Therapeutics/Volume 34, Number 1, 2012

3.      Statins in heart failure. https;//medicine.ox.ac.uk/bandolier/booth/cardiac/statHF.html

4.      ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidemia. European Heart Journal (2011) 32:1769-1818).

5.      Ballantyne CM, Radovancevic B, Farmer JA, et al. Hyperlipidemia after heart transplantation: report of a 6-year experience, with treatment recommendations. J Am CollCardiol 1992; 19:1315.

6.      Lipid abnormalities after cardiac transplantation. http://uptodate.com.

7.      L.A. Bonet, L. Martı´nez-Dolz, A.Vives et all. Lipid-Lowering Effect of Atorvastatin in Heart Transplantation. Transplantation Proceedings, 34, 179–181 (2002)

8.      N. Patel, D. Franci, MD Pagan et all. Safety and Efficacy of Atorvastatin in Heart Transplant Recipients. J Heart Lung Transplant 2002;21:204–210.

9.      Kobashigawa JA, Katznelson S, Laks H, et al. Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engl J Med 1995; 333:621.

10.  Heart failure may worsen with statins, study says. Anne Harding, Health.com. November 5, 2009 -- Updated 2113 GMT (0513 HKT)