Įvadas
Aterosklerozė – sena ir labai paplitusi liga, jos požymių rasta jau Egipto mumijų kraujagyslė-se. Anksčiau miokardo infarktu sirgdavo tik vyresni žmonės. Dabar aterosklerozė jaunėja ir nusineša vis daugiau gyvybių. Galvojama, kad ateityje jos paplitimas tik didės. Tai lemia mūsų mitybos įpročiai, sėdimas gyvenimo būdas bei nuolatinis stresas ir skubėjimas. 2001 metais JAV vainikinių ir smegenų arterijų aterosklero-zė lėmė daugiau nei 650 000 mirčių (t. y. daugiau nei vėžys ir beveik 6 kartus daugiau nei nelaimingi atsitikimai). Ateroskleroze daug dažniau sergama išsivysčiusiose šalyse, tai tarsi civilizacijos rykštė. Tačiau jos dažnis sparčiai didėja ir besivystančiose šalyse. Manoma, kad 2020 metais aterosklerozė bus pagrindinė mirties priežastis visame pasaulyje.
Nuo seno galvota, kad aterosklerozę nulemia sutrikęs lipidų metabolizmas ir jų kau-pimasis kraujagyslės sienelėje. XX amžiaus tyrimai labai pakeitė supratimą apie šios li-gos patofiziologiją,įaterogenezępradėtažiūrėti kaip į sudėtingesnį procesą, o ne vien tik kaip į dislipidemijos išraišką. Dabar visuotinai pripažįstama, kad aterosklerozė yra uždegiminė liga. Žinoma, pradiniai uždegiminiai kraujagyslės sienelės pokyčiai (monocitų susikaupimas, putliųjų ląstelių susidary-mas ir riebalinių ruoželių susiformavimas) yra nepastebimi, tačiau liga laipsniškai progre-suoja nuo aterosklerozinės plokštelės iki jos plyšimo ir trombozės, kuri kliniškai pasireiškia ūmine arterijos okliuzija ir gali sukelti mirtį. Nustatyta, kad dauguma kardiovaskulinės rizikos veiksnių sukelia uždegimą ir taip pažeidžia kraujagysles bei skatina aterogenezę. Be lipidų ir jų oksiduotų frakcijų, arterijų uždegimą skatina angiotenzinas II, reaktyvūs deguonies radikalai, infekciniai ir kiti aterogeniniai veiksniai. Pagrindiniai angiotenzino II pato-fiziologiniaipoveikiainurodyti1paveiksle.Užblokavus renino ir angiotenzino sistemą, galima apsisaugoti nuo angiotenzino II žalojančio poveikio, o tai padėtų atitolinti aterosklerozę.





Aterosklerozė – uždegiminė liga
Jau 1958 metais eksperimentinių tyrimų su triušiais metu nustatyta, kad ankstyvose atero-sklerozės stadijose monocitai prilimpa prie en-dotelio. Ši aterosklerozės samprata plėtota porą dešimtmečių ir dabar visuotinai pripažįstama, kad aterosklerozė yra lėtinė uždegiminė krau-jagyslių liga, kuri pasireiškia sergant arterine hipertenzija, cukriniu diabetu ir kt. ligomis. Aterosklerozę skatina kardiovaskuliniai rizikos veiksniai (dislipidemija, cukrinis diabetas, hiper-tenzija, senėjimas ir kiti), kurie sukelia endotelio disfunkciją. Tada sutrinka azoto oksido sintezė ir atsipalaidavimas bei skatinama adhezijos molekulių (intraceliulinės adhezijos molekulės 1, kraujagyslės sienelės adhezijos molekulės 1 ir selektinų) ir chemotaksio faktorių (monocitų chemotaksio baltymo 1, makrofagų koloniją stimuliuojančio faktoriaus, interleukino 1, interleukino 6 ir interferonų α bei γ) ekspresija. Jiems veikiant cirkuliuojančios imuninės ląstelės ir mažo tankio lipoproteinai prikimba prie uždegimo pažeistos kraujagyslės sienelės. Subendoteliniame tarpe kaupiasi lipidų fragmentai, kurie oksiduojami ir skatinamas uždegiminis atsakas į juos, išskiriami įvairūs chemotaksiniai ir augimo faktoriai. Kaip atsakas į šiuos faktorius, aktyvinamos lygiųjų raumenų ląstelės ir makrofagai, prasideda jų migracija, proliferacija ir dėl to sustorėja kraujagyslės sienelė. Šias molekules būtų galima tirti kaip kraujagyslių uždegimo žymenis. Ypač svarbi kraujagyslių sienelės adhezijos molekulė 1 (VCAM-1), kuri skatina monocitų ir limfocitų adheziją prie endotelio. Būtent šių imuninių ląstelių randama ateromoje. VCAM-1 ekspresiją skatina prouždegiminiai citokinai ir oksiduoti lipoproteinai. Chemokinai (pvz.: monocitų chemotaksio baltymas 1) skatina leukocitų migraciją į pažeistą kraujagyslės sienelę. Šiuos chemokinus gamina endotelio ir lygiųjų rau-menų ląstelės. Uždegimo sąlygota citokinų, naviko nekrozės faktorių ir kitų biologiškai aktyvių medžiagų gamyba galiausiai sukelia intimos fibrozę ir aterosklerozei būdingus pažeidimus. Labai svarbus ankstyvas aterosklerozės požymis, kuris randamas ir visose kitose stadijose, yra makrofagai su lipidų intarpais kraujagyslės sienelėje. Šių ląstelių susidarymui labai svarbios NADPH oksidazės ir mieloperoksidazės fermentinės sistemos. NADPH oksidazė skatina reaktyvių deguonies radikalų (superoksido, vandenilio peroksido) susidarymą. Mieloperoksidazę gamina akty-vinti fagocituojantys leukocitai. Mieloperoksidazė vandenilio peroksidą paverčia daug stip-resniu citotoksiniu oksidantu ir taip skatina ateosklerozės vystymąsi bei progresavimą.
Pastaruoju metu labai domimasi ir didelio jautrumo C reaktyviuoju baltymu (angl. high sensitivity C reactive protein – hsCRB), kuris yra ūminės uždegimo fazės baltymas, vertinamas kaip prognostinis kardiovaskulinių įvykių žymuo ateroskleroze sergantiems pa-cientams. Tai buvo įrodyta daugelyje didelės apimties perspektyvinių tyrimų. CRB įtaka kardiovaskulinių įvykių rizikai priklauso nuo jo koncentracijos. Kai ji yra 1–3 mg/l, rizika vidutinė, kai >3 mg/l – didelė. Kaip uždegimo žymenys taip pat naudojami citokinai TNF-α, IL-6, adhezijos molekulės, chemotaksio faktorius. Neseniai atlikti tyrimai atskleidė, kad hsCRB koncentraciją galima sumažinti tiek nefarmakologiniais būdais, pvz., mažinant svorį, tiek farmakologinėmis priemonėmis, pvz.: vartojant aspirino, statinų. Žinoma, kad angiotenzinas II taip pat pasižymi uždegimą skatinančiomis savybėmis, todėl tikėtina, kad RAS blokada taip pat slopina uždegimą.

Šiuolaikinė aterosklerozės samprata, patofiziologija ir gydymo AKF inhibitoriais galimybės
1 pav. PatofiziologiniaiangiotenzinoIIpoveikiai.


Šiuolaikinė aterosklerozės samprata, patofiziologija ir gydymo AKF inhibitoriais galimybės

2 pav. Reaktyvių deguonies radikalų (RDR) svarba aterosklerozės metu. MP – metaloproteinazės, KLRL – kraujagyslės lygiųjų raumenų ląstelės.



Oksidacinio streso svarba

Daugelyje eksperimentinių tyrimų su gyvūnais nustatyta, kad pagrindiniai atero-sklerozės rizikos veiksniai skatina laisvųjų deguonies radikalų gamybą ne tik endotelio ląstelėse, bet ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ir adventicijos ląstelėse. Taigi dislipidemija, diabetas, hipertenzija, rūkymas, senėjimas ir nitratų netoleravimas skatina reaktyviųjų deguonies radikalų (RDR) gamybą ir taip sukelia aterosklerozę – per adhezijos molekulių ekspresiją, kraujagyslės lygiųjų raumenų proliferaciją ir migraciją, apoptozės endotelyje stimuliavimą, lipidų oksidaciją, metaloproteinazių aktyvaciją ir kt. (2 pav.). Paaiškėjo, kad reaktyvūs deguonies radikalai svarbūs ne tik aterosklerozės, bet ir hipertenzijos bei restenozės po angioplastikos išsivystymui ir yra reperfuzinio pažeidimo po išemijos me-diatoriai. RDR susidarymui svarbios kelios fermentinės sistemos, kaip antai: ksantino oksidazė, nikotinamido adenino dinukleotido fosfato (NADFH) oksidazė, mitochondrijos ir azoto oksido sintetazė. Šie fermentai, kaip elektronų šaltinį naudodami įvarius substratus, molekulinį deguonį paverčia RDR. Iš deguonies atėmus 1 elektroną susidaro superoksidas, o deguonies oksidacija 2 elektronais suformuoja vandenilio peroksidą. Superoksidas, veikiant superoksido dismutazei, taip pat gali virsti van-denilio peroksidu. Taip pat gali susiformuoti ir kiti RDR, kaip antai: lipidų radikalai, hidroksilo radikalai, hipochloro rūgštis ir kiti. Kraujagyslių sienelėje kaip RDR šaltinis labai svarbi NADFH oksidazė. Jos aktyvumą sąlygoja an-giotenzinas II, uždegiminiai citokinai ir kiti veiksniai. Eksperimentiniuose tyrimuose su gyvūnais nustatyta, kad gydymas angiotenzino receptorių blokatoriais sumažina NADFH oksidazės aktyvumą ir superoksido gamybą, taip pat ir aterosklerozę. Taigi angiotenzinas II svarbus tiek hipertenzijos, tiek ir aterosklerozės išsivystymui, o renino ir angiotenzino sistemos blokada apsaugo nuo šių procesų, nes mažina oksidacinį stresą kraujagyslės sienelėje. Be to, pacientams, sergantiems koronarine šir-dies liga, oksidacinis stresas padidėja dėl su-mažėjusio ekstraceliulinio superoksido dismutazės kiekio, kuris yra svarbus fermentas, apsaugantis nuo superoksido anijonų žalingo poveikio.
Pastaruoju metu ištirtas ryšys tarp RAS, endotelio funkcijos ir oksidacinio streso. NO gali sąveikauti su superoksido anijonu (O2–) ir sudaryti peroksinitritą (ONOO–), tai susieja endotelio funkciją ir oksidacinį stresą. Ši reakcija paprastai yra minimali, tačiau padidėjus su-peroksido koncentracijai (po angiotenzino II stimuliacijos ar kt.), ji sustiprėja ir sumažėja apsauginės NO galimybės. Per didelė reaktyvių azoto radikalų gamyba, sukelianti oksidacinį stresą ir endotelio disfunkciją, svarbi daugelio kardiovaskulinių ligų patofiziologijoje,įskaitantdislipidemiją, cukrinį diabetą, hipertenziją ir širdies nepakankamumą. Angiotenzinas II ir AT1 receptorių stimuliacija skatina superoksido anijono gamybą ir taip per oksidacinį stresą susieja RAS ir endotelio funkciją. Tai paaiškina, kodėl AKF inhibitoriai yra antioksidantai, gerinantys endotelio funkciją. Be to, padidėjusi MTL koncentracija didina AT1 receptorių ekspresiją kraujagyslių lygiųjų raumenų ląste-lėse, todėl dislipidemijos metu gali padidėti kraujagyslės sienelės jautrumas angiotenzinu II.