Kvėpavimo organų ligos yra vienos dažniausių suaugusiųjų ir vaikų ligų, o įskaitant plaučių tuberkuliozę ir vėžį – pačios dažniausios. Pavyzdžiui, bronchų astma yra pati dažniausia lėtinė vaikų liga ir viena dažniausių (antroji pagal dažnį po LOPL) suaugusiųjų lėtinė kvėpavimo sistemos patologija. Ne rečiau žmones vargina ir ūminės kvėpavimo sistemos ligos: ūminis bronchitas, rinosinusitas, tracheitas, laringitas, pneumonija.

Klinikinėje praktikoje dažniausiai susiduriama su ūminėmis arba lėtinėmis paūmėjusiomis kvėpavimo takų ligomis.

Sergamumui šiomis ligomis būdingas sezoniškumas: pakilimai pastebimi šaltuoju ir drėgnu metų laiku – rudenį, žiemą, pavasarį, taip pat per gripo epidemijas, kurios neturi nieko bendra su peršalimu.

Ūminių kvėpavimo sistemos ligų atsiradimą, kaip ir lėtinių paūmėjimus, lemia daugelis priežasčių ir veiksnių:

  • peršalimai;

  • infekcijos (ypač virusinės);

  • dulkės ir kitokie oro teršalai;

  • alergenai;

  • rūkymas;

  • imuninės sistemos funkcijos sutrikimai.

Apie 80 proc. ūminių kvėpavimo sistemos ligų sukelia virusai, todėl jų gydymas antibakteriniais vaistais netikslingas, neracionalus. Lėtinių ligų paūmėjimus, priešingai, dažniau sukelia bakteriniai patogenai, ypač panicilinazei atsparių padermių. Į tai reikia atsižvelgti, parenkant pacientui etiotropinį ar (ir) simptominį gydymą.

Nepriklausomai nuo etiologijos, ūminės ir lėtinės paūmėjusios kvėpavimo takų ligos pasireiškia šiais simptomais:

  • kosuliu;

  • skrepliavimu;

  • kartais dusuliu;

  • subfebriliu karščiavimu (aukštesnė temperatūra būdinga plaučių uždegimui, plaučių pūliniui).

Joms būdinga sustiprėjusi kvėpavimo takų gleivių produkcija, dėl kurios pasunkėja kvėpavimas, gali atsirasti obstrukcijos požymių.

Sustiprėjusia gleivių sekrecija pasireiškia dauguma ūminių ir paūmėjusių lėtinių kvėpavimo takų ligų: ūminis ir lėtinis bronchitas, lėtinė obstrukcinė plaučių liga, bronchų astma, cistinė  fibrozė, bronchektazinė liga, tuberkuliozė ir kt.

Ūminiu pradiniu ligos periodu gleivių sekrecija dažniausiai būna nedidelė, paskui sustiprėja ir sukelia kosulį, skrepliavimą, respiracinį diskomfortą.

Subjektyvi ligonio savijauta labai priklauso nuo gleivių klampumo, vadinamojo viskoziteto: jei gleivės skystokos, ligonis jų atkosti lengvai, bendra būklė išlieka nebloga; jei gleivės tirštos ir klampios, ligoniui sunku atkosėti, gleivės kemša kvėpavimo takus, gali sukelti arba pasunkinti jau esančią bronchų obstrukciją. Kvėpavimo takuose besikaupiančios gleivės yra gera terpė patogeniniams mikroorganizmams daugintis, sudaro prielaidas infekcijai progresuoti, komplikacijoms atsirasti, sunkina gydymą.

Dėl šios priežasties ūminių ir lėtinių kvėpavimo takų gydymo struktūroje svarbus vaidmuo tenka gleivių sekreciją ir fizines bei chemines savybes keičiantiems vaistams.

Šios grupės vaistai veikia trejopai:

  • keičia gleivių gamybą (skatina arba slopina);

  • keičia gleivių sudėtį;

  • keičia gleivių sąveiką su kvėpavimo takų virpamuoju epiteliu, taip pat pagerina paties virpamojo epitelio pernašos mukociliarinę funkciją.

Klinikiniai tyrimai ir medicinos praktika įrodo, kad šie vaistai gali reikšmingai pagerinti paciento subjektyvią būklę ir savijautą bei gyvenimo kokybę, o tai yra labai svarbu gydant bet kokią ligą.

Vienas plačiausiai klinikinėje praktikoje vartojamų vaistų, veikiančių kvėpavimo takų gleivių funkciją, yra ambroksolis. Tai aštuntasis veiklusis bromheksino metabolitas. Ambroksolis yra aktyviai kvėpavimo takų gleives veikiantis preparatas, jis pasižymi mukociliarinį klirensą skatinančiu poveikiu.

Ambroksolio poveikis plačiai ištyrinėtas klinikinių studijų metu, įvertintas jo veiksmingumas gydant įvairias kvėpavimo ligas, pasireiškiančias kvėpavimo takų gleivių hipersekrecija, pavyzdžiui, LOPL. Įrodyta, kad vartojant ambroksolio, galima sumažinti lėtinio bronchito paūmėjimų dažnį.

Įrodytas palankus ambroksolio poveikis sergantiesiems cistine fibroze, bronchų astma ir bronchospazminiu (obstrukciniu) bronchitu, taip pat naujagimių hialino membranų sindromo profilaktikai bei gydymui. Ambroksolio galima skirti kartu su antioksidantais pacientams pokrūtinės ląstos operacijų, siekiant apsaugoti juos nuo bronchų ir plaučių komplikacijų. Nustatytas ambroksolio veiksmingumas kompleksiškai gydant kai kurias kitas viršutinių kvėpavimo takų ligas ir plaučių alveolių proteinozę.

 

Veikimo mechanizmas

 

Ambroksolis veikia visus esminius kosulio atsiradimo mechanizmus:

  • skystina gleives ir padeda jas pašalinti iš kvėpavimo takų, gerindamas kvėpavimo takų virpamojo epitelio funkciją (mukociliarinį klirensą);

  • slopina uždegimą (uždegimo mediatorių citokinų, leukotrienų, histamino gamybą ir išskyrimą), pasižymi antioksidaciniu veikimu;

  • veikia lokaliai anestezuojamai (blokuoja neuronų Ca kanalus ir skausmo signalų plitimą jais);

  • pagerina antibiotikų patekimą į bronchų ir plaučių audinį;

  • gerina plaučių funkciją;

  • stimuliuoja surfaktanto sintezę;

  • sukelia saikingą bronchodilataciją.

Ambroksolis greitai ir veiksmingai palengvina, sušvelnina kosulį, veikdama dvejopu

mechanizmu: skystindamas kvėpavimo takuose susikaupusias gleives ir skatindamas jų pasišalinimą, palengvindamas atkosėjimą. Taip pat sumažina kosulio intensyvumą, pagerina miegą ir paciento gyvenimo kokybę.

Ne taip kaip acetilcisteinas, kuris gali netgi sumažinti kai kurių antibakterinių vaistų aktyvumą, ambroksolis gerina antibiotikų skvarbą į plaučius, todėl padidina antibiotikoterapijos veiksmingumą, sumažina komplikacijų riziką.

 

Moksliniais tyrimais įrodytas veiksmingumas

 

Moksliniais klinikiniais tyrimais įrodytas mukokinetinis ir mukolitinis ambroksolio poveikis, taip pat nustatyta, kad ambroksolis skatina surfaktanto gamybą, slopina uždegimą, pasižymi antioksidaciniu ir vietiniu (lokaliu) analgeziniu poveikiu, todėl sumažina kvėpavimo takų dirglumą.

 

Mukokinetinis poveikis

 

Tyrimais nustatyta, kad ambroksolis, priklausomai nuo dozės, reikšmingai padidino anestezuotų triušių ir jūrų kiaulyčių bronchų sekreciją ir kvėpavimo takų skysčių kiekį iki 9 val. Laikotarpiu po vaisto pavartojimo. Skiriamas į trachėją, priklausomai nuo dozės, ambroksolis padidino gleivių glikoproteinų sekreciją.

 

Poveikis kvėpavimo takų virpamajam epiteliui

 

Nustatyta, kad ambroksolis skatina kvėpavimo takų virpamojo epitelio aktyvumą, padidina virpamojo epitelio plaukelių virpesių dažnį ir kvėpavimo takuose esančių kietųjų dalelių pašalinimą.

 

Poveikis surfaktanto sistemai

 

Kitus mukolitikus ambroksolis pranoksta platesniu terapiniu poveikiu. Nustatyta, kad ambroksolis stimuliuoja plaučių surfaktanto sistemos funkciją. Surfaktantas sumažina alveolių ir bronchų gleivinės kibumą, trukdo uždegimo sekretui prikibti prie bronchų sienelių, todėl palengvėja gleivių atkosėjimas ir pašalinimas iš kvėpavimo takų. Įrodyta, kad ambroksolis skatina surfaktanto gamybą II tipo alveolių ląstelėse.

Tyrinėtojai nurodo, kad surfaktanto kiekio padidėjimas gali būti vienas svarbių apsaugos nuo A tipo gripo viruso infekcijos veiksnių. Ambroksolio sukeliamas surfaktanto gamybos skatinimas pirmiausia buvo nustatytas atliekant tyrimus su gyvūnų embrionais ir neišnešiotais naujagimiais. Neišnešiotiems triušiukams skiriant ambroksolio po gimimo labiau išsiplėtė alveolės, duodant ambroksolio triušingoms patelėms 21–24-ą gestacijos dienomis, 25-ą dieną triušių vaisių plaučiai buvo labiau subrendę.

Ambroksolio veiksmingumas įrodytas imituojant triušiams žmonių ūminio kvėpavimo sutrikimo (distreso) sindromą: skiriant ambroksolio, išgyveno visi eksperimentiniai gyvūnai, o kontrolinės grupės gyvūnai nugaišo per 12 val.

 

Antioksidacinis ir antiflogistinis poveikis

 

Moksliniais tyrimais įrodyta, kad ambroksolis slopina uždegimą ir laisvųjų deguonies radikalų susidarymą, pasižymi antioksidaciniu poveikiu, saugo nuo žalingo oksidacinio streso, sukeliamo laisvųjų radikalų, esančių tabako dūmuose, bei uždegimo ląstelių, kaip antai neutrofilų ir alveolėse esančių makrofagų, poveikio. Ambroksolis apsaugo nuo citotoksinių

preparatų (pvz., doksorubicino) sukeliamos lipidų peroksidacijos.

Uždegimą slopinančios ambroksolio savybės buvo nustatytos tyrimais su neutrofilais, makrofagais ir tukliosiomis ląstelėmis. Įrodyta, kad ambroksolis daro įtaką neutrofilų oksidaciniam ir proteoliziam histotoksiniam aktyvumui. Ambroksolis slopina superoksido anijonų ir hipochloro rūgšties (HOCl) sintezę, stabdo pirminių granulių, turinčių elastazės ir mieloperoksidazės, egzocitozę, apsaugoo alfa-1 antitripsiną nuo neutrofilų inaktyvacijos, skatina antiproteazę sujungti ir inaktyvuoti elastazę. Taigi, ambroksolis veikia LOPL patogenezei būdingus mechanizmus. Ambroksolis reikšmingai sumažina histamino ir augimo faktoriaus išskyrimą iš žmonių tukliųjų ląstelių bei monocitų, esančių plaučiuose, odoje ir žarnyne. Šios ląstelės aktyviai dalyvauja greito tipo padidėjusio jautrumo reakcijų ūminėje fazėje. Histaminas skatina lygiųjų raumenų susitraukimą, kraujagyslių išsiplėtimą ir padidina kraujagyslių sienelių pralaidumą. Įrodyta, kad ambroksolis mažina bronchų jaudrumą ir spazmą, slopindamas histamino išskyrimą ir leukotrienų (citokinų) sintezę.

Ambroksolio uždegimą slopinantis poveikis įrodytas taikant ūminio plaučių pažeidimo modelį. Nustatyta, kad ambroksolis sumažino lipopolisacharidų skatinamą plaučių hemoragiją, edemą, eksudaciją ir neutrofilų infiltraciją.

Gydant ambroksoliu, bronchoalveolinėse išplovose patikimai sumažėjo baltymų, alfa tumoro nekrozės faktoriaus, interleukino-6 ir beta tumoro augimo faktoriaus-1 kiekis. Tyrimais taip

pat įrodytas apsauginis ambroksolio poveikis plaučių ląstelėms ir parenchimos audiniui. Eksperimentiniame modelyje su pelėmis ambroksolis slopino gripo viruso dauginimąsi kvėpavimo takų sekrete ir reikšmingai pailgino gripo A virusu užkrėstų pelių išgyvenamumą.

 

Vietinis skausmą malšinantis poveikis

 

Pirmą kartą ambroksolio vietinis skausmą malšinantis poveikis aprašytas 1977 m., bet tik neseniai nustatyta, kad ambroksolis analgeziškai veikia kaip stiprus neuronų potencialo atidaromų natrio (Na+) kanalų inhibitorius. Vietinis nuskausminamasis ambroksolio poveikis buvo tiriamas atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo suaugusieji, jutę ūminį neseniai prasidėjusį gerklės skausmą be komplikacijų ir bakterinės infekcijos požymių. Jiems buvo skiriama ambroksolio pastilių, kuriose buvo 20 ir 30 mg veikliosios medžiagos. Gerklės skausmo gydymo veiksmingumas įvertintas remiantis standartizuota skausmo intensyvumo skale. Nustatyta, kad ambroksolio pastilės buvo statistiškai patikimai pranašesnės už placebą pagal skausmo intensyvumo sumažėjimą ir trukmę po pirmos pastilės, kurios poveikis truko iki 3 val. po suvartojimo. Vokietijoje atliktas tyrimas parodė, kad ambroksolio sirupas nuo kosulio pasižymi ir papildomu terapiniu efektu, nebūtinai susijusiu su gleivinę veikiančia medžiaga: mažina kosulio sukeliamą gerklės sudirginimą (43 proc.), mažina atskirų gerklės vietų sudirginimą (15 proc.) ar slopina gerklės skausmą ir peršėjimą (28 proc.).

 

Saugumas

 

Ambroksolis klinikinėje praktikoje vartojamas nuo 1973 m., šio vaisto saugumas pagrįstas daugiau kaip 100 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 15 tūkst. jį vartojusių pacientų, bei per 4 789 563 pacientų metų sukaupta patirtimi. Nurodoma, kad, vartojant ambroksolį, retai galimi odos išbėrimai, pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, dispepsija. Ambroksolio saugumas išsamiai tirtas ir pastaraisiais metais. Įrodyta, kad ambroksolis pasižymi labai palankiomis saugumo charakteristikomis, gerai toleruojamas ir suaugusiųjų, ir vaikų.

 

Klinikinis veiksmingumas

 

Ambroksolio veiksmingumas patikimai įrodytas daugelių mokslinių klinikinių tyrimų. Šis vaistas plačiai vartojamas sekretolitiniam gydymui sergant ūminėmis ir lėtinėmis bronchų bei plaučių ligomis, kada sutrinka gleivių sekrecija ir pašalinimas iš kvėpavimo takų. Ambroksolis pasižymi sekretoliziniu, mukoliziniu, sekretomotoriniu poveikiu, atkuria kvėpavimo takų virpamojo epitelio fiziologinio klirenso mechanizmus, stabdo tiršto sekreto kaupimąsi ir mažina plaučių bei bronchų alveolių ventiliacijos kliūtis, tai yra obstrukciją. Nustatyta, kad ambroksolis gali normalizuoti arba pagerinti natūralią kvėpavimo sistemos apsaugą nuo infekcijų.

Ambroksolis pasižymi uždegimą slopinančiu ir antioksidaciniu veikimu, padeda pasiekti palankią uždegimo reakcijų pusiausvyrą, palengvina kosulio ir peršalimo simptomus. Ambroksolis pasižymi vietiniu analgeziniu poveikiu, veiksmingai malšina gerklės skausmą. Trumpalaikiais tyrimais vertinti parametrai, susiję su kvėpavimo takų pažeidimo simptomais, gleivių kiekybe ir kokybe, kosulio ir skrepliavimo sunkumu. Įvertintas FEV1 (forsuoto iškvėpimo tūris per pirmąją sekundę (angl. forced expiratory volume, FEV1), maksimalus iškvėpimo srovės greitis (angl. peak expiratory flow rate, PEFR)). Trijuose tyrimuose klinikinis ambroksolio veiksmingumas pasireiškė palengvėjusiais kvėpavimo simptomais, mažesniu skrepliavimu, gleivių išsiskyrimu, sumažėjusiu skreplių kiekiu ir klampumu, sumažėjusia pacientų, kuriems gydymas buvo neveiksmingas, dalimi. Kaip ir buvo tikėtasi, ambroksolis neturėjo poveikio FEV1 ar PEFR rodikliams, tačiau sustiprino gydomąjį poveikį, jei buvo skiriamas kartu su antibiotikais. Nustatyta, kad ambroksolis padidina antibiotikų kiekį plaučių audinyje ir gleivėse. Tai unikali ambroksolio savybė.

Tirtas ambroksolio trumpalaikio vartojimo poveikis plaučių mukociliariniam klirensui pacientų, sergančių LOPL, kurių mukociliarinis klirensas buvo reikšmingai susilpnėjęs. Netgi skiriant ambroksolio pacientams, kurių plaučių klirensas buvo reikšmingai pakitęs, pastebėtas nedidelis mukociliarinės funkcijos pagerėjimas. Įrodyta, kad ambroksolis įveikia smulkiuosiuose kvėpavimo takuose esančias kliūtis, tikriausiai didindamas sekreto klirensą. Kiti mukolitikai, pavyzdžiui, guaifenezinas, dimerkaptoetansulfonatas ir Nacetilcisteinas (NAC), tokiu poveikiu nepasižymėjo. Didelis ilgalaikis daugiacentris dvigubai aklas tyrimas AMETHIST, kuriame lygintas geriamojo ambroksolio ir placebo poveikis sergantiesiems LOPL parodė, kad 12 mėnesių šiuo vaistu gydant (po 75 mg du kartus per dieną) 234 LOPL sergančius pacientus ligos paūmėjimų profilaktikai, ambroksolio poveikis nesiskyrė nuo placebo. Tačiau sunkesne ūminės ligos forma sergančių pacientų pogrupyje ambroksolis patikimai labiau atitolino LOPL paūmėjimus.

Tai rodo, kad palankus ambroksolio poveikis ryškesnis sunkesne LOPL forma sergantiems, labiau kosintiems ir sunkiau atkosintiems asmenims, palyginti su lengva ligos forma sergančiais pacientais. Taigi, gydymas ambroksoliu naudingas ypač tiems pacientams, kurių skrepliai tiršti ir kuriems liga dažnai paūmėja. AMETHIST tyrimo duomenų analizė parodė, kad ambroksoliu gydytų pacientų grupėje paūmėjimus patyrė 38 proc.pacientų, o placebo grupėje – 63 proc.

 

Vaisto forma

 

Lietuvoje jau pradėta prekiauti ir vienu populiariausių ambroksolio hidrochlorido preparatų Europoje – flavamed/10570">Flavamed. Flavamed gaminamas įvairių formų:

 

Parengė gyd. J. Kastys

Lietuvos gydytojo žurnalas