Pirmaeiliai vaistai
Diuretikai yra pirmaeiliai vaistai ligoniams, sergantiems širdies nepakankamumu (ŠN) ir skysčių susilaikymo sindromu. Simptominiam ŠN gydyti pirmiausia pasirenkami kilpiniai diuretikai (furozemidas, torazemidas). Jie sumažina skysčių perteklių organizme, sukeliantį plaučių bei periferinę edemą, sumažina prieškrūvį, taip palengvindami kairiojo skilvelio darbą, bei pokrūvį, nes pasižymi ir vazodilataciniu veikimu.
Kilpiniai diuretikai yra pagrindiniai šlapimą varantys preparatai, vartojami širdies nepakankamumui, ypač sunkioms jo formoms (III ir IV funkcinei klasei), gydyti. ŠN gydyti vartojami diuretikai veikia ne tik simptomiškai, bet ir turi įtakos kairiojo skilvelio hipertrofijai, mirtingumui ir mirštamumui, veikia medžiagų apykaitą, fizinio krūvio toleranciją - gerina gyvenimo kokybę. Šiuos vaistus rekomenduojama pradėti skirti mažomis dozėmis ir didinti, kol padidėja diurezė, o kūno svoris pradeda mažėti apie 0,5-1 kg per dieną.

Kilpiniai diuretikai
Kilpiniai diuretikai, kuriems priklauso torazemidas ir furozemidas, veikia kylančioje Henlės kilpos dalyje, kur koncentruojamas šlapimas. Šių preparatų diuretinis veikimas nepriklauso nuo rūgščių-šarmų pusiausvyros ir visada didėja didinant dozę. Jie blokuoja Na, K, Cl jonų reabsorbciją kylančiojoje Henlės kilpos dalyje ir labai padidina natrio ir chloridų ekskreciją (iki 20-25 proc. perfiltruoto tūrio).
Osmosinis slėgis aplink nusileidžiančią Henlės kilpos dalį sumažėja, todėl blokuojamas vandens grįžimas iš šios kilpos dalies atgal į organizmą. Tokiu atveju didesnis vandens kiekis kartu su minėtais jonais patenka į distalinius kanalėlius ir išskiriamas iš organizmo. Kilpiniams diuretikams užblokavus Na, K ir Cl baltymų perkėliklį, sutrinka ne tik natrio, kalio bei chloro, bet ir kalcio bei magnio reabsorbciją. Jie veikia netgi ir esant labai mažam glomerulų filtracijos greičiui (<5 ml/ min.) ir veiksmingi tol, kol inkstų kanalėliuose išlieka jų slenkstinė koncentracija. Be to, į distalinių kanalėlių spindį išskiriama daugiau kalio.

Farmakokinetinės savybės
Furozemido ir torazemido, dažniausiai vartojamų kilpinių diuretikų, pranašumas yra tas, kad jie veikia greitai, yra veiksmingi net tada, kai yra mažas kreatinino klirensas. Šie vaistai tarpusavyje skiriasi keliais farmakokinetiniais aspektais. Torazemidas gali būti pranašesnis už furozemidą dėl jo didelio (apie 90 proc.) biologinio pasisavinimo ir nuolatinio terapinio efekto, kai dėl furozemido mažesnio biologinio pasisavinimo ir ypač jo įvairavimo (20-60 proc.) pastarojo poveikis sunkiau prognozuojamas.
Taip pat furozemido absorbcijai virškinamajame trakte turi įtakos kartu vartojamas maistas, o torazemido absorbcijai kartu vartojamas maistas daro menką įtaką. Dviejų tyrimų metu nedviprasmiškai nustatyta, kad maistas šiek tiek lėtina torazemido rezorbciją (sumažėja didžiausia koncentracija Cmax ir pailgėja laikas tmax, per kurį susidaro ši koncentracija), bet bendroji torazemido rezorbcija nuo maisto nepriklauso. Torazemidas pasižymi ir ilgesniu pusinės eliminacijos laiku (apie 3-4 val.), palyginti su furozemidu, tai kartu pailgina ir jo veikimo trukmę.
Esant inkstų funkcijos nepakankamumui, kilpinių diuretikų veiksmingumas mažėja, nes jie, kaip silpnos rūgštys, daugiausia išskiriami aktyvios ekskrecijos būdu proksimaliniuose inkstų kanalėliuose. Dėl inkstų nepakankamumo šios ekskrecinės sistemos perkraunamos: ureminės medžiagos konkuruoja su kilpiniais diuretikais dėl aktyvaus išskyrimo į inkstų kanalėlių spindį. Torazemidas, kitaip nei furozemidas, daugiausia metabolizuojamas kepenyse, dėl tojo išskyrimas nuo inkstų funkcijos mažai priklauso.
Keli tyrimai vertino, ar torazemido ir furozemido farmakokinetinės savybės turi įtakos geresnėms gydytų pacientų klinikinėms išeitims. Nustatyta, jog torazemidas, kitaip nei furozemidas, gali sumažinti LŠN sergančiųjų hospitalizacijos dažnį bei trukmę.
Torazemido ir furozemido farmakokinetinės savybės pateiktos lentelėje.

Torazemido įtaka mirštamumui ir gyvenimo kokybei


1 lentelė. Torazemido ir furozemido farmakokinetinės savybės.



Torazemidas mažina lėtiniu širdies nepakankamumu sergančių pacientų mirštamumą

Buvo atliktas atviras neatsitiktinių imčių TORIC (angl. the Torasemide In Congestive Heart Failure) tyrimas, kurio tikslas buvo palyginti torazemido ir furozemido ar kitų diuretikų saugumą, toleravimą ir veiksmingumą LŠN sergantiems pacientams.
Atlikta 1 377 pacientų duomenų analizė, kuriems nustatyta II-III LŠN funkcinė klasė pagal NYHA. Pacientai 12 mėnesių vartojo arba 10 mg/d. geriamojo torazemido kasdien (n = 778), arba 40 mg/d. geriamojo furozemido (n = 527), arba rekomenduojamą
atitinkamo kito diuretiko dozę. Kas tris mėnesius buvo įvertintas atitinkamo diuretiko saugumas, toleravimas, veiksmingumas, mirtingumas, funkcinė klasė bei kalio kiekis kraujo serume. Pacientai vidutiniškai stebėti 9,2 mėnesio.
TORIC tyrimo rezultatai patvirtino torazemido saugumą bei toleravimą LŠN sergantiems pacientams.
Gydant torazemidu 51,5 proc. sumažėja bendrojo mirtingumo rizika, lyginant su furozemidu ar kitais diuretikais (p < 0,005). Tyrimo metu torazemido grupėje mirė 17, 2,2 proc, pacientų, tuo tarpu furozemido ar kitų diuretikų grupėse - 27, 4,5 proc, pacientų (p < 0,05). Taip pat torazemido grupėje buvo reikšmingai mažesnis mirštamumo dėl širdies patologijos dažnis, lyginant su furozemido ar kitų diuretikų grupe (1 pav.).
TORIC tyrimas parodė, jog torazemidas geriau už furozemidą bei kitus diuretikus pagerina sergančiųjų LŠN funkcinę klasę bei gyvenimo kokybę. Pacientų, kuriems funkcinė klasė pagal NYHA pagerėjo bent viena klase, buvo ženkliai daugiau torazemido
grupėje (n = 356,45,8 proc.) nei furozemido ar kitų diuretikų grupėse (n = 223, 37,2 proc.) (p = 0,00017).
Maža kalio koncentracija serume, žemesnė nei normali, daug rečiau buvo nustatyta torazemidu (n=95,12,9 proc.) nei furozemidu ar kitais diuretikais (n=102, 17,9 proc.) (p=0,013) gydytiems pacientams.
Torazemido neutralumas kalio apykaitos atžvilgiu aiškinamas ne tik tuo, kad jis neveikia kalio reabsorbcijos proksimaliniuose kanalėliuose, bet dar ir jo antialdosteroniniu aktyvumu.
TORIC tyrimo autoriai pateikia tokias išvadas, jog torazemidas yra saugus ir gerai toleruojamas pacientų, sergančių LŠN. Mažesnis mirštamumas LŠN sergančių pacientų buvo torazemido grupėje, lyginant su furozemidu ar kitų diuretikų grupėse.
Mirštamumą mažinantis torazemido poveikis aiškinamas vaisto antialdosteroniniu veikimu, mažesniu renino-angiotenzino-aldosterono sistemos stimuliavimu, ilgesniu bei tolygesniu veikimu, stipresniu vazodilataciniu veikimu bei mažesniu poveikiu
kalio pusiausvyrai.
In vitro tyrimais, kuriuose buvo lygintos farmakologinės torazemido ir furozemido koncentracijos, nustatyta, kad torazemidas, kitaip nei furozemidas, slopina angiotenzino II sąlygotą vazokonstrikciją ir kraujagyslių augimą skatinantį aktyvumą.

Torazemido įtaka mirštamumui ir gyvenimo kokybei


1 pav. Pacientų, gydytų torazemidu ar furozemidu, mirtingumas remiantis TORIC tyrimo duomenimis



Lėtiniu širdies nepakankamumu sergančių pacientų gyvenimo kokybė ir hospitalizacijos dažnis
Torazemido farmakodinaminės ir farmakokinetinės savybės turi įtakos ne tik pacientų mirštamumui, bet ir pagerina pacientų funkcinę ir socialinę būklę bei sumažina hospitalizacijų skaičių tarp pirminės grandies pacientų.
Perspektyviajame randomizuotame tyrime tirti 237 pacientai, sergantys LŠN (NYHA II-IV) ir vartojantys AKF inhibitorius. Pacientai atsitiktinai suskirstyti į dvi grupes: pirmojoje - pacientai (n = 122), kuriems 9 mėn. skirtas vartoti torazemidas, ir antrojoje - pacientai, vartoję furozemidą (n = 115). Įvertinus klinikinį veiksmingumą, gyvenimo kokybę, vaisto saugumą, toleravimą, hospitalizacijų skaičių gydymo metu, klinikinis pagerėjimas nustatytas abiejose grupėse, tačiau reikšmingas pagerėjimas - mažiausiai per vieną NYHA klasę - tik torazemidu gydytų pacientų grupėje. Grupės neženkliai skyrėsi ir nepageidaujamų reakcijų bei hospitalizacijų dėl LŠN skaičiumi. Torazemidu gydyti pacientai, lyginant su furozemidą vartojusiais pacientais, ženkliai geriau toleravo vaistą, mažiau patyrė kasdienio gyvenimo apribojimų bei statistiškai reikšmingai rečiau šlapinosi.
Retrospektyviaisiais klinikiniais tyrimais, atliktais Šveicarijoje ir Vokietijoje, siekta palyginti hospitalizacijų dažnį ir finansines išlaidas vienerius metus gydant furozemidu arba torazemidu LŠN sergančius pacientus. Pacientai, ilgą laiką ambulatoriškai gydyti torazemidu, buvo rečiau hospitalizuojami (3,6 proc), lyginant su vartojusiais furozemido (5,4 proc.) - Šveicarijoje ir atitinkamai (1,4 proc.) torazemido ir (2 proc.) furozemido grupėse Vokietijoje. Didesnis hospitalizacijų skaičius Šveicarijoje siejamas su vyresniu pacientų amžiumi.
Atliktų tyrimų rezultatai parodo, jog galima perpus sumažinti LŠN sergančių pacientų hospitalizacijos dažnį, kartu ir išlaidas, ilgą laiką skiriant torazemidą LŠN sergantiems pacientams.

 



Parengė gyd. E. Dainius