Vaikų onkologija: vaisingumo išsaugojimas

Dėl medicinos technologijų proveržio daugiau vaikų, sergančių agresyviomis vėžio formomis, šiandien išgyvena gerokai ilgiau. Tiesa, gydymo metodai palieka savo pėdsaką reprodukcinėje sistemoje. Vaisingumo išsaugojimas onkologijoje yra medicinos šaka, atsiradusi dėl poreikio spręsti vėžį išgyvenusių asmenų problemas, iškilusias dėl sumažėjusio ar išnykusio vaisingumo. Šioje srityje nuolat atliekami biomedicininiai tyrimai, kuriami nauji pagalbos būdai ir metodai, padedantys išsaugoti onkologinėmis ligomis sergančių pacientų gebėjimą turėti biologinių vaikų.

Išsivysčiusiose pasaulio šalyse bendrasis 5 metų vaikų išgyvenamumas po persirgtos onkologinės ligos yra apie 80 proc. [1]. Apytikslis išgyvenusiųjų skaičius Europoje yra nuo 300 tūkst. iki 500 tūkst. Europoje kasmet onkologinė liga diagnozuojama 15 tūkst. vaikų, iš kurių apie 12 tūkst. pasveiksta. Chemoterapija ir radioterapija sukelia komplikacijų, vėlyvųjų nepageidaujamų reiškinių. Jų gali išsivystyti dar gydymo metu, iš karto po jo arba išlikti kaip lėtinė būklė. Šiems reiškiniams priskiriama daugybė skirtingų būklių, susijusių su neurokognityvine, skeleto, širdies ir kraujagyslių, inkstų, kepenų, endokrinine ir reprodukcine sistemomis. Literatūros duomenimis, dėl skirto gydymo 60–70 proc. vaikų, išgyvenusių onkologinę ligą, išsivysto bent vienos sistemos pažeidimas [2].

2017 metų gegužės mėnesį Vilniuje vyko Europos vaikų ir paauglių ginekologų kongresas EURAPAG 2017 (angl. European Association of Pediatric and Adolescent Gynecology). Jo metu doc. Žana Bumbulienė pristatė pranešimą apie vėlyvuosius nepageidaujamus chemoterapijos reiškinius mergaičių reprodukcinei sistemai. Didžiausią jų išsivystymo riziką (>80 proc.) turi pacientės, gydytos viso kūno apšvita, lokaliu dubens spinduliniu gydymu, alkilinančiais preparatais (Hogdkino limfoma) [3], gydant metastazines Ewingo arba minkštųjų audinių sarkomas, atliekant kondicionuojamąją chemoterapiją prieš kamieninių kraujodaros ląstelių transplantaciją. Spindulinio gydymo poveikis endokrininei ir reprodukcinei sistemai priklauso nuo vaiko amžiaus, naviko lokalizacijos ir radioterapijos dozės. Lokalus dubens spindulinis gydymas laikomas reikšmingu kiaušidžių nepakankamumo rizikos veiksniu. Manoma, kad didesnė nei 2 Gy radiacijos dozė sunaikina apie pusę žmogaus ovocitų. Chemoterapijos poveikis kiaušidėms priklauso nuo konkretaus antinavikinio vaisto, jų skaičiaus gydymo schemoje ir akumuliacinės dozės. Pagal gonadotoksinį poveikį išskiriamos 4 rizikos grupės: mažos rizikos (vinkristinas, metotreksatas, merkaptopurinas, bleomicinas, 5-fluorouracilas, vinblastinas), vidutinės rizikos (cisplatina, karboplatina, ciklofosfamidas <9 g/m2, ifosfamidas <60 g/m2, lomustinas <360 g/m2), didelės rizikos (ciklofosfamidas >9 g/m2, ifosfamidas >60 g/m2, prokarbazinas, lomustinas >360 g/m2, karmustinas), ypač didelės rizikos (kondicionavimas prieš alogeninę ar autologinę kamieninių kraujodaros ląstelių transplantaciją). Kiaušidžių pažeidimas pasireiškia nevaisingumu ir sustojusia hormonų produkcija.

Priešlaikinis kiaušidžių nepakankamumas gali būti ūminis arba vėlyvasis (priešlaikinė menopauzė). Ūminis nepakankamumas pasireiškia anksti (pagrindiniai rizikos veiksniai yra vyresnis amžius diagnozės metu, dubens apšvita >10 Gy ir didelės alkilinančių citostatikų dozės), jis yra lengvai nuspėjamas ir dažnai būna laikinas. Tokios pacientės yra idealios kandidatės atlikti vaisingumo išsaugojimo procedūras diagnozės nustatymo metu. Priešlaikinė menopauzė išsivysto praėjus daugiau nei 5 metams po diagnozės (pagrindiniai rizikos veiksniai yra dubens apšvita, bet kuris alkilinantis citostatikas). Jos pradžią sunku nuspėti. Dauguma moterų, gydytų dėl onkologinės ligos, išsaugo vaisingumą, bet gerokai trumpesniam laikui. Norint įvertinti kiaušidžių rezervą, atliekami tyrimai, pavyzdžiui, serumo antimiulerinio hormono nustatymas ir transvaginalinis ultragarsinis kiaušidžių tūrio ir folikulų skaičiaus nustatymas [4]. Pranešime docentė akcentavo, kad svarbiausią vaidmenį nulemiant ateities pediatrinio onkologinio paciento vaisingumą atlieka gydytojas ir tėvai, kurie priima sprendimą. Nevaisingumo rizika turi būti įvertinta dar prieš pradedant gydyti onkologinę ligą. Pacientė ir tėvai turi būti informuoti apie šiuolaikines vaisingumo išsaugojimo galimybes.

Doc. Eglė Drejerienė kalbėjo apie klinikinę antimiulerinio hormono naudą vertinant kiaušidžių rezervą paauglėms mergaitėms. Antimiulerinis hormonas gaminamas kiaušidžių folikulų granulosa ląstelėse, literatūroje aprašomas kaip tiksliausias iš hormoninių tyrimų rezervui nustatyti [5]. Antimiulerinio hormono koncentracija kraujyje ciklo metu nekinta, todėl jis gali būti vertinamas bet kurią ciklo dieną. Yra nustatytas stiprus ryšys tarp antimiulerinio hormono koncentracijos ir antralinių folikulų skaičiaus. Moterims šio hormono koncentracija kraujo serume laipsniškai mažėja visą reprodukcinį gyvenimo periodą, kol tampa nebeišmatuojama po menopauzės. Šio laboratorinio tyrimo vaidmuo onkologijoje išlieka mokslinių tyrinėjimų objektu. Išgyvenusios onkologinę ligą pacientės, kurių menstruacinis ciklas yra reguliarus, turi mažesnę serumo antimiulerinio hormono koncentraciją, palyginti su bendraamžėmis kontrolinėje grupėje. Tyrimo metodo jautrumas ir stabilumas šioje populiacijoje per visą menstruacinį ciklą yra patrauklus vaisingumo vertinimo atrankinis žymuo.

Jacquesas Donnezas ir Marie Madeleine Dolmans iš Belgijos kalbėjo apie kiaušidžių audinio užšaldymo ir retransplantacijos technologijų galimybes. Šiuo metu pasaulyje taikomi embrionų, ovocitų ir kiaušidžių audinio šaldymo metodai [6]. Vis dėlto yra keletas apribojimų, susijusių su ovocitų arba embrionų krioprezervacija. Tyrimai rodo, kad norint sulaukti bent vieno sėkmingo nėštumo taikant minėtus metodus būtinas mažiausiai 20 ovocitų skaičius. Moterims, sergančioms onkologine liga, šis skaičius sunkiai pasiekiamas. Norint maksimaliai padidinti pastojimo tikimybę, gretinamos 2 technologijos – tai kiaušidžių audinio krioprezervacija ir apvaisinimas in vitro.

Tačiau mergaitėms ir paauglėms, kurioms onkoterapija turi būti pradedama nedelsiant, o priešlaikinio kiaušidžių išsekimo rizika yra didelė, rekomenduojamas kiaušidžių audinio užšaldymas. Kiaušidės audinio šaldymas – tai vienintelė viltis išsaugoti vaisingumą mergaitei iki lytinio brendimo ir išeitis paauglei, kuri negali laukti kiaušidžių stimuliacijos. Kiaušidės audinys paimamas atliekant laparoskopiją, šaldomas ir reimplantuojamas pacientei remisijos fazėje. Papildomas privalumas – išsaugoto kiaušidės audinio galimybė sintezuoti hormonus.

Kirsi Jahnukainen iš Suomijos pranešime buvo kalbama apie mergaičių kiaušidžių audinio kokybines savybes taikant krioprezervaciją ir retransplantaciją sulaukus reprodukcinio amžiaus. Nesubrendę ovocitai, netaikant hormoninės stimuliacijos, gali būti paimami labai jaunoms mergaitėms ir vėliau subrandinti in vitro [6]. Anksčiau daryta prielaida, kad taikant šį metodą padidėja rizika kartu retransplantuoti ir navikines ląsteles iš kiaušidžių kortikalinio audinio, tačiau šiuo metu ši teorija nėra įrodyta ar visiškai paneigta. Pranešimo autorės su kolegomis atliktų tyrimų rezultatai rodo, kad norint užtikrinti geresnį kiaušidžių folikulų išgyvenamumą in vitro, jei įmanoma, vaisingumo išsaugojimo technologija turi būti pradėta taikyti dar prieš pradedant gydymą alkilinančiais citostatikais. Be to, priešingai nei tikėtasi, jaunesnių mergaičių kiaušidžių mėginiai pasižymi mažesniu gyvybingumu ir blogesniu folikulų brendimu.

Dr. Živilė Gudlevičienė pristatė šiuo metu Lietuvoje taikomus vaisingumo išsaugojimo metodus. Nuo 2016 metų patvirtinus Dirbtinio apvaisinimo įstatymą, pradėta taikyti ovocitų, kiaušidžių audinio ir embrionų šaldymo metodai. Pirmoji kiaušidžių šaldymo procedūra atlikta 16 metų mergaitei, kuriai diagnozuota Ewingo sarkoma. Kitoms 2 pacientėms pritaikytas trigubas sudėtinis vaisingumo išsaugojimo metodas: atlikta kiaušidžių audinio ir ovocitų krioprezervacija ir kartu taikytas kiaušidžių supresinis gydymas Ganirelix®(gonadotropiną atpalaiduojančio hormono antagonistas) preparatu.

Dr. Jelena Rascon pristatė biomedicininio tyrimo, kurio tikslas įvertinti vaikystėje onkologine liga sirgusių suaugusių asmenų reprodukcinės sistemos padėtį Lietuvoje, rezultatus. Atlikus anketinę apklausą, atsiliepė 19 moterų. Jų amžiaus vidurkis – 25 metai (jauniausia – 19 metų, vyriausia – 31 metų). Menarchės pradžios vidurkis – 14 metų, vėliausia pradžia – 17 metų. Šiuo metu 63 proc. yra ištekėjusios arba turi partnerį. Vaikų pavyko susilaukti 6 respondentėms (iš viso 7 gyvi gimę naujagimiai). Pranešta apie 2 nėštumo nutraukimus dėl nemedicininių priežasčių. Likusios apklausos metu respondentės neplanavo susilaukti vaikų ir naudojo kontraceptines priemones. Vaikų gestacinis amžius svyravo nuo 40 iki 42 savaičių, gimimo svoris – nuo 2 930 iki 3 890 g. Respondenčių lytinio aktyvumo vidurkis – 1 k./sav. Seksualinio potraukio (libido) savęs įvertinimo dešimtbalėje skalėje vidurkis buvo 7 balai. Nereguliariomis mėnesinėmis skundėsi 30 proc. respondenčių.

Gyd. Mantas Jurkonis

Druskininkų ligoninė

Literatūra:

1. Hudson JN, Stanley NB, Nahata L, Bowman-Curci M, Quinn GP. New Promising Strategies in Oncofertility. Expert Rev Qual Life Cancer Care. 2017;2(2):67-78. doi: 10.1080/23809000.2017.1308808. Epub 2017 Mar 28. PubMed PMID: 28959743; PubMed Central PMCID: PMC5612405.

2. Frobisher C, Glaser A, Levitt GA, Cutter DJ, Winter DL, Lancashire ER, Oeffinger KC, Guha J, Kelly J, Reulen RC, Hawkins MM. Risk stratification of childhood cancer survivors necessary for evidence-based clinical long-term follow-up. Br J Cancer. 2017 Oct 24. doi: 10.1038/bjc.2017.347. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29065109.

3. Whitehead E, et al. The effect of combination chemotherapy on ovarian function in women treated for Hodgkin’s disease. Cancer. 1983;52:988–93.

4. Johnston RJ, Wallace WH. Normal ovarian function and assessment of ovarian reserve in the survivor of childhood cancer. Pediatr Blood Cancer. 2009 Aug;53(2):296-302. doi: 10.1002/pbc.22012. Review. PubMed PMID: 19514070.

5. Santoro N. Using Antimüllerian Hormone to Predict Fertility. JAMA. 2017 Oct 10;318(14):1333-1334. doi: 10.1001/jama.2017.14954. PubMed PMID: 29049571.

6. Asadi Azarbaijani B, Sheikhi M, Oskam IC, Nurmio M, Laine T, Tinkanen H, Mäkinen S, Tanbo TG, Hovatta O, Jahnukainen K. Effect of Previous Chemotherapy on the Quality of Cryopreserved Human Ovarian Tissue In Vitro. PLoS One. 2015 Jul 30;10(7):e0133985. doi: 10.1371/journal.pone.0133985. eCollection 2015. PubMed PMID: 26226487; PubMed Central PMCID: PMC4520548.