Vaikų ūminis bronchitas  ambulatorinėje praktikoje

Įvadas

Kvėpavimo takų infekcijos (KTI) – opi proble­ma vaikų populiacijoje, dėl kurios dažniausiai kreipiamasi į gydytojus pediatrus ar šeimos gy­dytojus. Kvėpavimo, kitaip viršutinių ir apatinių kvėpavimo takų, infekcijas gali sukelti įvairūs mi­kroorganizmai. Kvėpavimo infekcijos, ypač atvėsus orams, sutrikdo savijautą, sukelia lėtinių ligų paū­mėjimą, ekonominių nuostolių dėl praleistų darbo dienų, o kai kada yra viena mirtingumo priežasčių. Antibiotikai yra pagrindinis iki šiol naudojamas bū­das KTI gydyti įtariant bakterinės kilmės etiologiją, tačiau toli gražu ne visuomet efektyvus. Papildomai būtina vartoti mukoliziniu, sekretoliziniu ir sekreto­motoriniu poveikiu pasižyminčius preparatus. Viena dažniausių vaikų kvėpavimo takų infekcija šaltuoju metų laiku – ūminis bronchitas.

Kvėpavimo takų gleivinė reaguoja į infek­ciją ir uždegimą keliais būdais, t. y. pasireiškia paviršinių gleivių ląstelių ir pogleivio liaukų hiperplazija bei hipertrofija, lemiančios gleivių hipersekreciją. Dėl uždegimo produktų, įskai­tant neutrofilų išskiriamą DNR ir filamentinį aktiną (F-aktiną), žuvusias ląsteles, bakterijas ir ląstelių detritą, susidaro pūlingos gleivės, o jų savybes keičiantys vaistiniai preparatai gali pagerinti mukociliarinį klirensą, suskystin­ti tirštas gleives ar sumažinti jų susidarymą. Vienas tokių yra ambroksolis. Jis pasižymi mukoliziniu, sekretoliziniu ir sekretomotori­niu poveikiu – skystina tirštą bronchų sekretą, mažina gleivinės paburkimą, edemą, hemoragi­ją ir palengvina gleivių šalinimą iš kvėpavimo takų bei ligos simptomus [13]. Be to, jis didina virpamojo epitelio plaukelių virpėjimo dažnį, greitina sekreto judėjimą ir šalinimą sergantie­siems bronchitu, pneumonija, lėtine obstrukci­ne plaučių liga (LOPL) ir kitomis kvėpavimo takų ligomis. Svarbu pažymėti, kad, skiriant ambroksolį su antibiotikais, padidinama pasta­rųjų penetracija plaučių audinyje [4].

 

Vaikų KTI sukėlėjai

Nustatyta, kad dažniausi KTI sukėlėjai vaikams yra rinovirusai, turintys daugiau nei 100 serotipų. Kasmet šie virusai sukelia apie 30–50 proc. KTI, ta­čiau sezono metu gali siekti net iki 80 proc. Žinomi ir kiti virusai, kurie gali sukelti KTI: koronavirusai, respiracinis sincitinis virusas, gripo virusas, paragripo virusas, kt. [19]. Kita vertus, pasikartojančias KTI su­kelia bakterijos: Acinetobacter spp., Chlamydia pneu­moniae, Enterobacteriacae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes. Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad KTI yra dažna vaikų sergamumo ir mirtingumo priežastis. 2000 metais Pasaulio sveikatos organizacija paskelbė, kad apatinės KTI sudaro net 19 proc. visų mirties priežasčių tarp jaunesnių nei 5 metų vaikų [20].

 

Ūminis bronchitas

Ūminis bronchitas yra viena dažniausių tiek vaikų, tiek suaugusiųjų ligų. Pirmomis ligos dienomis juntami ne itin ryškūs viršutinių kvė­pavimo takų peršalimo simptomai. Jie panašūs tiek sergant ūminiu bronchitu, tiek kitomis per­šalimo ligomis. Persirgus ūminiu bronchitu, kosulys dažnai išlieka dar 10–20 dienų, kar­tais gali tęstis 4 ar daugiau savaičių. Pacientas gali atkosėti pūlingų skreplių. Tai rodo, kad atsisluoksniuoja ir yra pašalinami tracheobron­chinis epitelis bei uždegiminės ląstelės, tačiau diagnostinė šio požymio, rodančio prasidėju­sią infekciją alveolėse, vertė yra menka (apie 10 proc. atvejų) [21].

Atlikus gyvenimo kokybės (angl. Medical Outcomes Study 36-item Short-Form General Health Survey) tyrimą su pacientais, sergan­čiais viršutinių KTI (kai kuriems jų nustatyta ūminio bronchito diagnozė), įvertinti rodikliai buvo ryškiai sumažėję 7 subskalėse (įskaitant išgyvenamumą ir socialinį funkcionavimą) [22]. Vis dėlto manoma, kad šių rodiklių sumažėjimas yra atsitiktinis ir praeinantis. Įrašų, rodančių trumpalaikes ir ilgalaikes išeitis, trūksta, tačiau, vienos studijos duomenimis, praėjus mėnesiui nuo pirmojo vizito pas gydytoją, net iki 20 proc. pacientų pakartotinai kreipiasi dėl išlikusių ar iš naujo atsiradusių ligos simptomų. Ūminis bron­chitas neturėjo didesnės įtakos plaučių funkcijų pakitimams ateityje. Stebint pacientus, persirgu­sius ūminiu bronchitu, 3 metus, 34 proc. jų pa­kartotinai susirgo šia liga arba astma [23].

 

Ar būtinas antibakterinis gydymas?

Ikimokyklinio amžiaus vaikams ūminį bron­chitą dažniausiai (90 proc. atvejų) sukelia virusi­nės infekcijos (HRV, paragripas, adenovirusas). Bakterinės infekcijos (H. influenzae, S. pneumo­niae) yra reta vaikų ūminio bronchito priežastis (apie 10 proc.). Mokyklinio amžiaus vaikams gali pasitaikyti atipinės infekcijos, ypač Myco­plasma pneumoniae. Ambulatorinio gydymo praktikoje – tai bene dažniausia liga, be reikalo gydoma antibiotikais.

Maži vaikai dažniausiai serga obstrukciniu bronchitu, kurio sunkumą lemia ne bakterinė intoksikacija, o kvėpavimo distreso simptomai. Obstrukcinis bronchitas neturėtų būti gydo­mas antibiotikais. Antibakterinis gydymas gali būti skiriamas tik nustačius bakterinę infekciją skreplių ar bronchų sekreto pasėliuose ar patvir­tinus imunologiniais tyrimais (IgM ar IgA ati­pinėms infekcijoms). Karščiavimas, tachipnėja, intoskiacijos ir kvėpavimo nepakankamumo požymiai padeda diferencijuoti bronchitą nuo plaučių uždegimo ir išvengti bereikalingo an­tibiotikų skyrimo. Gydymas antibiotikais ra­cionalesnis tuomet, kada žinomas ligos sukė­lėjas, nei tada, kai jis nežinomas. Pavyzdžiui, numanant, kokie virusai sukėlė ligą, vaistai nuo gripo sutrumpina sirgimo laiką 1 diena ir padeda pacientui anksčiau grįžti į normalią kasdienę veiklą (0,5 dienos). Greitas antibio­tikų skyrimas, esant peršalimui, pagrįstas tuo, kad užkertamas kelias infekcijai plisti, tačiau nėra įrodymų, kad šie vaistai palengvintų ar su­trumpintų kosulio laiką (išskyrus atvejus, kai an­tibiotikai skiriami pirmąją ligos savaitę). In vitro bandymais įrodytas Mycoplasma pneumoniae ir

Chlamydia pneumoniae jautrumas tam tikrų gru­pių antibiotikams. Tiesa, nežinoma, ar gydant šių patogenų sukeltą bronchitą, vaistai užkerta kelią komplikacijoms ir blogai ligos baigčiai.

Ūminio bronchito patogenezėje svarbus vai­dmuo tenka uždegiminiam bronchų gleivinės paki­timui, kuris skatina bronchų sekreto tirštėjimą ir sutrikdo mukociliarinį klirensą. Mukociliarinis klirensas – tai apsauginė kvėpavimo takų sa­vybė ir gebėjimas pašalinti egzogenines daleles bei mikroorganizmus. Jo efektyvumas priklauso nuo virpamųjų ląstelių blakstienėlių judrumo ir gleivių būklės. Nuo periferijos centro link di­dėjantis klirenso greitis stabdo stambiųjų bronchų užsikišimą sekretu. Su gleivėmis pasišalina nusė­dusios dalelės ir dalis mikroorganizmų. Virpamojo epitelio padedamos gleivės nešamos ryklės link. Jos praryjamos arba iškosimos. Normaliomis są­lygomis iš kvėpavimo takų beveik visos dalelės pašalinamos per 24 val. Sutrikus mukociliariniam klirensui, pagrindiniu kvėpavimo takų apsivalymo mechanizmu tampa kosulys. Todėl paskirti muko­litikai (sekretolitikai), skystindami gleives, palen­gvina jų pasišalinimą, užtikrina gleivinės klirensą. Gleivių savybes keičiantys vaistiniai preparatai gali pagerinti mukociliarinį klirensą, suskystinti tirštas gleives ar sumažinti jų susidarymą. Vienas tokių yra preparatas Brontex.

 

Ambroksolio naudojimas klinikinėje praktikoje

Kosulio pobūdžio įvertinimas gali padėti nu­statyti diagnozę. Kosulys gali būti priepuolinis, duslus, produktyvus, sausas neproduktyvus ir pan. Visais atvejais stengiamasi nustatyti kosulio priežastį ir ją pagal galimybes šalinti. Tiesa, ne vi­sas priežastis galime pašalinti. Priklausomai nuo priežasties, skiriasi ir gydymo taktika. Vienu atve­ju galime stengtis radikaliai gydyti kosulį, kitu atveju bandyti šiek tiek sušvelninti. Sergant viru­sinėmis KTI, dažniausiai ligos pradžioje pasireiškia sausas, neproduktyvus kosulys, kuris po 2–3 dienų tampa drėgnas – produktyvus. Kvėpavimo takuose pradeda gamintis daugiau gleivių, kurios, dirgin­damos kvėpavimo takuose esančias laisvas nervų galūnėles, sukelia kosulį. Gydant kosulį, visuomet reikia stengtis jį paversti produktyviu. Tai galime padaryti skirdami atsikosėjimą lengvinančių me­dikamentų, t. y. ambroksolio. Jį rekomenduojama skirti sergantiesiems lėtiniu bronchitu bei kitomis ligomis, kai ligonis sunkiai atkosti klampius, tą­sius skreplius. Ambroksolis reguliuoja sekreto gamybą bronchų epitelio ląstelėse, skystina klam­pius skreplius, todėl ir palengvėja atsikosėjimas.

 

Ambroksolio vaidmuo gydant ūmines infekcijas

Ambroksolis yra benzilamino pakaitalas, pri­klausantis mukoliziniams preparatams [2, 3]. Kli­nikinėje praktikoje jis vartojamas nuo XX am­žiaus 8 dešimtmečio pabaigos. Senovės Indijos Ajurvedos medicinoje vartotas vaistingasis auga­las Adhatoda vasica (Adulsa, MalabaR Nut), ku­rio lapuose randama keletas biologiškai aktyvių alkaloidų, kurių svarbiausias yra kvinazolinas, vadinamas vazicinu.

Šis vaistas skiriamas kosint susidarančioms gleivėms skystinti sergant ūminėmis arba lėtinėmis kvėpavimo takų ligomis. Ambroksolio veikimo mechanizmas kol kas nėra visiškai aiškus. Tie­sa, klinikinių tyrimų duomenimis, vaistas skatina gleivių sekreciją ir jų pašalinimą [3]. Bandymais su gyvūnais nustatyta, kad sumažėjus sekreto klampumui ir suaktyvėjus virpamajam epiteliui (mukokinetinis ambroksolio poveikis), skatina­mas skreplių pasišalinimas [10, 11]. Tyrimų duo­menimis, sergantys ūminėmis kvėpavimo takų ligomis ir gydomi mukolitikais greičiau nustoja kosėti, nei taip pat sergantys, tačiau placebu gydyti pacientai (12).

Ambroksolis pasižymi sekretolitiniu, mukoli­tiniu, sekretomotoriniu poveikiu, atkuriančiu kvė­pavimo takų fiziologinio klirenso mechanizmus, todėl šis vaistas stabdo tiršto sekreto kaupimąsi kvėpavimo takuose ir mažina plaučių bei bronchų alveolių ventiliacijos kliūtis. Taip veikdamas am­broksolis gali atkurti ir pagerinti paciento organiz­mo apsaugą nuo infekcijos (natūralioji apsauga), skatindamas surfaktanto gamybą. Surfaktantas ir yra svarbus pirminis gynybinis mechaninis plau­čių barjeras nuo bakterinių ir virusinių infekci­jų. Norint užtikrinti efektyvią barjerinę funkciją,

būtinas pakankamas kvėpavimo takų paviršiaus drėgnumas, kuris lemia efektyvų cilijų (virpamųjų plaukelių) judrumą ir tinkamą mukociliarinį kli­rensą. Surfaktantas mažina sekreto adheziją prie kvėpavimo takų epitelio ir lengvina gleivių pasi­šalinimą [18].

In vitro tyrimai rodo, kad ambroksolis akty­vina surfaktanto sistemą, tiesiogiai veikdamas antrojo tipo pneumocitus alveolėse ir Clara ląste­les smulkiuosiuose kvėpavimo takuose. Ikiklini­kiniais tyrimais nustatyta, kad ambroksolis didina serozinio bronchų sekreto kiekį, taip skystindamas gleives ir paskatindamas geresnį jų šalinimą iš kvėpavimo takų [18].

Surfaktantai gerina kvėpavimo takų gleivių pa­sišalinimą, nes mažina gleivių ir kvėpavimo takų epitelio sukibimą. Vartojant ambroksolio, padidėja surfaktanto sintezė ir sekrecija (surfaktanto aktyva­cija). Dėl šio poveikio didėja ambroksolio, kaip mu­kokinetiko ir sekretolitiko, poveikis – iš kvėpavimo takų skatinamas sekreto pasišalinimas [24].

Be to, įrodyta keletas svarbių papildomų am­broksolio savybių, kurios išskiria šiuos vaistus iš kitų atsikosėjimą lengvinančių preparatų. Ambroksolis pasižymi uždegimą slopinančiu ir antioksidaciniu veikimu, o tai padeda greičiau nuslopinti uždegimą ir apsaugoti plaučių audi­nius nuo pažeidimo. Įrodyta, kad ambroksolis slopina uždegimą ir laisvųjų deguonies radikalų susidarymą, saugo nuo žalingo oksidacinio stre­so, sukeliamo laisvųjų radikalų, esančių tabako dūmuose, bei uždegiminių ląstelių, tokių kaip neutrofilai ir alveolėse esantys makrofagai, po­veikio. Tyrimuose su laboratorinėmis pelėmis nustatyta, kad ambroksolis apsaugo nuo citotok­sinių preparatų (pvz., doksorubicino) sukelia­mos lipidų peroksidacijos.

Tyrimais nustatyta, kad gydant ambroksoliu, kaip ir deksametazonu, bronchoalveoliarinia­me lavaže mažėja uždegiminių citokinų – al­fa-NNF, IL-6, TAF beta-1. Be to, slopinamas šių medžiagų išsiskyrimas iš makrofagų, mo­nocitų ir granuliocitų. Baltymo kiekis broncho­alveoliariniame lavaže rodo padidėjusį plaučių kraujagyslių pralaidumą. Gydant ambroksoliu, baltymo bronchų nuoplovose reikšmingai su­mažėjo [13]. Tiriant ambroksolio poveikį žmo­nių bronchoalveoliarinio lavažo būdu gautiems makrofagams in vitro, stebėtas didesnis IL-12 išsiskyrimas, o tai skatina antiuždegimines ma­krofagų savybes [14]. Plaučių bioptatuose ma­tome, kad gydant ambroksoliu, mažėja hemora­gija, eksudacija, edema, neutrofilų infiltracija jau 24–28 gydymo valandomis [13]. Tais atve­jais, kai vartojamos ambroksolio pastilės, vais­tas, blokuodamas ląstelių membranoje esančius natrio kanalus, pasižymi kaip vietinis anesteti­kas [22, 23].

Taip pat įrodytas ambroksolio gebėjimas ma­žinti virusų plitimą [1, 16]. Siekiant išsiaiškinti ambroksolio poveikį esant rinovirusinei infekci­jai, 2013 metais atliktas in vitro tyrimas su žmo­gaus trachėjos epitelio ląstelėmis [17]. Ląstelės tyrimui paimtos iš 33 mirusių asmenų, kurie ne­buvo gydyti ambroksoliu. Rinovirusai, kuriais buvo infekuotos ląstelės, išskirti iš peršalimu ser­gančių pacientų. Užkrėstos virusu ląstelės buvo bandomos skirtingomis ambroksolio dozėmis. Kai kurioms ląstelėms ambroksolis buvo skiria­mas prieš užkrėtimą virusu. Tyrime vertintas ri­novirusų kiekis, RNR replikacija, ICAM-1 eks­presija, citokinų (IL-1b, IL-6, IL-8) kiekis [17]. Didžiausias virusų kiekis stebėtas 1–12 val. po už­krėtimo [17]. Tose ląstelėse, kurios prieš užkrėti­mą rinovirusu gavo gydymą ambroksoliu, nusta­tytas reikšmingai mažesnis virusų kiekis praėjus ≥ 12 val. po užkrėtimo.

Sudėtingesnis pneumonijų, lėtinių kvėpavimo takų ligų gydymas. Sergant cistine fibroze, lėtine obstrukcine plaučių liga, skiriasi patogeneziniai mechanizmai, lemiantys klampaus perteklinio sekreto susidarymą kvėpavimo takuose. Muko­litikai, tarp jų ir ambroksolis, gali būti tokių ligų sudėtinė medikamentinio gydymo dalis, palengvi­nanti ligos, ypač paūmėjimų, eigą. Tiesa, reikėtų atlikti išsamesnius tyrimus dėl šių ligų gydymo mukolitikais tikslių rekomendacijų [25].

Išgėrus ambroksolio, jis greitai ir visiškai rezor­buojasi. Apie 85 proc. vaisto susijungia su kraujo plazmos baltymais [3]. Vaistas metabolizuojamas pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu. Vyks­tant biologinei transformacijai kepenyse, susida­

ro su šlapimu išsiskiriantys metabolitai (3). Visos eliminacijos trukmė – 7–12 val. Bendras ambrok­solio ir jo metabolitų pusinės eliminacijos laikas yra apie 22 val. [3]. Apie 90 proc. vaisto išsiski­ria su šlapimu (kepenyse susidariusių metabolitų pavidalu), o mažiau kaip 10 proc. – nepakitusio ambroksolio per inkstus [3].

 

Brontex – gerai žinomas, įvairiems sergančiųjų  poreikiams pritaikytas ambroksolio preparatas

Vartotojų patogumui sukurtos 3 skirtingos for­mos – tabletės, sirupas, lašai / tirpalas.

Vyresniems vaikams ir suaugusiesiems paprastai skiriamos Brontex tabletės. Brontex 30 mg tabletes reikėtų nuryti nekramčius po valgio, gausiai užsige­riant skysčiu:

l 6–12 metų vaikai. Paprastai skiriama gerti po pusę Brontex 30 mg tabletės 2–3 k./p. (tai atitinka 2–3 k./p. po 15 mg ambroksolio hidrochlorido);

l suaugusieji ir vyresni kaip 12 metų vaikai. Pa­prastai pirmąsias 2–3 paras skiriama po vieną Brontex 30 mg tabletę 3 k./p. (tai atitinka po 30 mg ambroksolio hidrochlorido 2–3 k./p.), vėliau – po 1 tabletę per parą 2 k. (tai atitinka 30 mg ambroksolio hidrochlorido 2 k./p.).

Vaikams, taip pat kitų amžiaus grupių pacien­tams, prireikus skiriamas Brontex sirupas:

l 2–5 metų vaikai. Gerti po pusę matavimo taure­lės sirupo 3 k./p. (tai atitinka 7,5 ml sirupo arba 22,5 mg ambroksolio hidrochlorido per parą);

l 6–12 metų vaikai. Gerti po vieną matavimo taurelę (5 ml) sirupo 2–3 k./p. (tai atitinka 10–15 ml siru­po arba 30–45 mg ambroksolio hidrochlorido per parą);

l suaugusieji ir vyresni kaip 12 metų vaikai. Papras­tai pirmąsias 2–3 paras reikia gerti po 2 matavimo taureles (10 ml sirupo) 2–3 k./p. (tai atitinka 60– 90 mg ambroksolio hidrochlorido per parą), pas­kui – po po 2 matavimo taureles 2 k./p. (10 ml sirupo) (tai atitinka 60 mg ambroksolio hidrochlo­rido per parą);

l sirupą galima vartoti ir sergant cukriniu diabe­tu, nes jo sudėtyje nėra cukraus.

Inhaliacijoms pritaikytas ir preparatas Brontex lašai / tirpalas:

l 5 metų vaikai. Skiriama gerti po 1 ml geriamų­jų lašų tirpalo 3 k./p.* (t. y. 14 lašų) (tai atitinka 22,5 mg ambroksolio hidrochlorido per parą);

l 6–12 metų vaikai. Skiriama gerti po 2 ml geriamų­jų lašų tirpalo 2–3 k./p.* (t. y. 28 lašai) (tai atitinka 30–45 mg ambroksolio hidrochlorido per parą);

l suaugusieji ir vyresni kaip 12 metų vaikai. Pir­mąsias 2–3 dienas skiriama gerti po 4 ml lašų tirpalo 3 k./p.* (t. y. 56 lašai), vėliau – po 4 ml lašų 2 k./p. (tai atitinka 60 mg ambroksolio hi­drochlorido).

* Pakuotėje yra speciali žymėta matavimo taurelė.

Gleivių skaidymo poveikis sustiprinamas kar­tu su vaistu vartojant didesnį kiekį skysčių.

 

Apibendrinimas

Viršutinės kvėpavimo takų ligos yra vienos daž­niausių patologijų, priverčiančių ligonius kreiptis pagalbos į šeimos gydytoją. Ligos pradžioje pa­sireiškia sausas, neproduktyvus kosulys, kuris po 2–3 dienų tampa drėgnas – produktyvus. Kvėpa­vimo takuose pradeda gamintis daugiau gleivių, kurios, dirgindamos kvėpavimo takuose esančias nervų galūnėles, sukelia kosulį. Kosuliui gydyti reikia pasirinkti tinkamą mukolitiką – ambroksolį, kuris pasižymi ne tik geru mukolitiniu, bet ir už­degimą mažinančiu, antivirusiniu veikimu. Svarbu pažymėti, kad skiriant ambroksolį su antibiotikais, padidinama pastarųjų penetracija plaučių audinyje. Vartotojų patogumui sukurtos 3 skirtingos vaisto formos – tabletės, sirupas, lašai / tirpalas.