Vaistai cukriniam diabetui gydyti ir širdies bei kraujagyslių ligų rizika: saksagliptino saugumas ir efektyvumas

 Įvadas

 Pagal Pasaulio sveikatos organizacijos apibrė­žimą cukrinis diabetas (CD) yra daugiakilmis me­tabolinis sutrikimas, pasireiškiantis lėtine hipergli­kemija ir sutrikusia angliavandenių, baltymų, rieba­lų apykaita dėl vyraujančio atsparumo insulinui ar nepakankamo insulino išsiskyrimo arba dėl abiejų šių priežasčių. CD yra nepriklausomas išeminės šir­dies ligos (IŠL) rizikos veiksnys, kuris sergamumą ir mirtingumą padidina 2–3 kartus. Remiantis sta­tistikos duomenimis, dauguma 2 tipo CD sergan­čių pacientų miršta nuo širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) komplikacijų. Daugeliu tyrimų įrodyta, kad sergant 2 tipo CD, optimali glikemijos kontrolė su­mažina smulkiųjų ir stambiųjų kraujagyslių kompli­kacijų riziką. Amerikos endokrinologų asociacijos (angl. American Association of Clinical Endocri­nologists) ir Amerikos endokrinologijos kolegijos (angl. American College of Endocrinology) reko­mendacijose pirmumas vienos ar kitos klasės vais­tams suteikiamas remiantis šiais kriterijais: vaisto saugumas, hipoglikemijos rizika, efektyvumas, pa­prastumas vartoti, tikėtinas gydymo režimo laiky­masis, kaina.

 

Vaistų, skirtų CD gydyti, saugumas ŠKL atžvilgiu

 

CD gydymo tikslai per pastaruosius 80 metų ge­rokai pasikeitė: nuo mirštamumo sumažinimo iki simptomų palengvinimo, geros glikemijos kontro­lės, kad kiek įmanoma atitoltų gresiančios diabeti­nės komplikacijos (1). CD kontrolės ir komplikaci­jų klinikinio tyrimo duomenimis, griežta glikemi­jos kontrolė sergant 2 tipo CD reikšmingai suma­žina lėtinių diabetinių komplikacijų formavimąsi ir progresavimą. Dar 1998 metais paskelbti itin reikš­mingo klinikinio tyrimo UKPDS duomenys. Tyrime dalyvavo daugiau kaip 5 tūkst. pacientų, sergančių naujai diagnozuotu 2 tipo CD. Įrodyta, kad padi­dėjęs HbA1c rodiklis, sergant 2 tipo CD, lemia kli­niškai reikšmingai didesnę smulkiųjų ir stambiųjų kraujagyslių komplikacijų riziką. UKPDS tyrimo duomenimis, svarbiausios 2 tipo CD komplikacijos yra ilgalaikės nekontroliuojamos arba blogai kontro­liuojamos hiperglikemijos pasekmė. Hiperglikemi­ja svarbi ir stambiųjų kraujagyslių komplikacijoms išsivystyti (2). Po šio tyrimo atliktais epidemiologi­niais tyrimais akivaizdžiai atskleistas HbA1c ir ŠKL ryšys sergant 2 tipo CD.  2008 metais The New England Journal of Me­dicine aprašytas tyrimas, kuriame vertinta, ar inten­syvus 2 tipo CD gydymas, greitai mažinant HbA1c iki rekomenduojamo dydžio, sumažina ŠKL kom­plikacijų riziką, kai ŠKL jau diagnozuota ar yra papildomų jos rizikos veiksnių. Atsitiktinių imčių tyrime dalyvavo 10 251 pacientas (vidutinis am­žius – 62,2 metų), vidutinė HbA1c koncentracija – 8,1 proc., moterų – 38 proc., 35 proc. tiriamųjų buvo patyrę ŠKL komplikaciją. Pacientai suskirstyti į gru­pes: intensyvaus gydymo, kai tikslinis HbA1c dy­dis buvo mažiau nei 6,0 proc., ir standartinio gydy­mo, kai tikslinis HbA1c dydis buvo 7,0–7,9 proc. Pirmaisiais tyrimo metais intensyvaus CD gydymo grupėje HbA1c sumažintas iki 6,4 proc., o standar­tinio – iki 7,5 proc. (3). Iškelta hipotezė, kad dides­nę riziką susirgti nemirtinu miokardo infarktu, sme­genų insultu ar numirti nuo ŠKL turi tie asmenys, kuriems HbA1c mažinamas intensyviai. Stebėjimo laikotarpiu ŠKL komplikacijų (nemirtinas miokar­do infarktas, smegenų insultas ar mirtis nuo ŠKL) išsivystė 352 intensyvaus gydymo ir 371 standarti­nio gydymo pacientams (santykinė rizika (SR) 0,90; 95 proc. pasikliautinasis intervalas (PI) 0,78–1,04, p=0,16). Įvertinus mirtinas baigtis, nustatyta, kad jų reikšmingai daugiau buvo intensyvaus gydymo gru­pėje – 257, o įprastinio gydymo grupėje mirė 203 pacientai (SR 1,22, 95 proc. PI 1,01–1,46, p=0,04). Intensyvaus gydymo grupėje nustatytas svorio padi­dėjimas daugiau kaip 10 kg, dokumentuota daugiau hipoglikemijos epizodų (p<0,001) nei standartinėje grupėje. Taigi per 3,5 metų stebėjimo laikotarpį in­tensyvaus CD gydymo grupėje mirtingumas buvo didesnis, o ŠKL komplikacijų dažnumas nesumažė­jo, kaip tikėtasi. Šie duomenys rodo, kad intensyvus CD gydymas ir intensyvus HbA1c mažinimas nėra naudingas didelės ŠKL rizikos pacientams, sergan­tiems 2 tipo CD (3).

2009 metais publikuoti vieno didžiausių pas­tarojo meto 2 tipo CD klinikinio tyrimo ADVAN­CE rezultatai. Šiuo atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamu tyrimu, kuriame dalyvavo dau­giau nei 11 tūkst. pacientų, įrodyta tiesiogi­nė tiesinė priklausomybė tarp HbA1c ir diabe­tinių smulkiųjų kraujagyslių komplikacijų rizi­kos. Apibendrinus tyrimo rezultatus, paaiškėjo, kad HbA1c ir diabetinių stambiųjų kraujagyslių komplikacijų (taip pat ir ŠKL) dažnumas irgi su­sijęs. Remiantis ADVANCE duomenų analize, HbA1c sumažinus 1 proc., smulkiųjų kraujagys­lių komplikacijų rizika sumažėjo beveik 25 proc., o stambiųjų kraujagyslių – apie 20 proc. Įrody­ta tiesioginė priklausomybė tarp HbA1c ir ben­drojo mirtingumo bei mirtingumo nuo ŠKL, ser­gant 2 tipo CD (4).

Reikia atkreipti dėmesį, kad ir pats CD lemia didesnę ŠKL išsivystymo riziką (didesnė rizika tiek susirgti ŠKL, tiek nuo jos numirti), nepaisant kitų veiksnių. ŠKL yra pagrindinė 2 tipo CD ligonių mirties priežastis (apie 60 proc.) (5), o, turimais duomenimis, kai kurie vaistai, skirti CD gydyti, gali dar labiau didinti sergamumą ŠKL, paskatinti nepalankias baigtis. Dar 2008 metais JAV maisto ir vaistų tarnyba (angl. Food and Drug Adminis­tration – FDA) iškėlė reikalavimus naujiems tiria­miems ir registruojamiems antidiabetiniams vais­tams: reikalaujama, kad klinikiniais tyrimais būtų patvirtintas visų vaistų nuo CD saugumas širdies ir kraujagyslių sistemai ir įrodyta, kad jais gydant, ŠKL rizika nedidėja (1). FDA HbA1c rekomenduo­ja laikyti tinkamu glikemijos kontrolės vertinimo kriterijumi, bet nurodo, kad ryškus HbA1c sumažė­jimas, intensyvi glikemijos kontrolė gali būti susiję su didesne ŠKL rizika ir didesniu mirtingumu nuo ŠKL (6). FDA iškėlė vaistų nuo CD (ypač tiazoli­dinedionų) saugumo klausimą. Po to, kai tiazoli­dinedionas roziglitazonas patvirtintas vartoti JAV (1999 metais) ir Europoje (2000 metais), miokardo infarkto atvejų padaugėjo 43 proc. (p=0,03), mirčių nuo ŠKL – 64 proc. (p=0,06) (7). Po šių duomenų paskelbimo, FDA patariamojo komiteto siūlymu, į vaistų nuo CD informacinius lapelius įtrauktas įspėjimas apie galimą ŠKL padažnėjimą. Tai labai atsiliepė naujų vaistų, skirtų CD gydyti (ypač rozi­glitazono), tolesniam vartojimui ir paskatino vyk­dyti lyginamuosius tyrimus.

 

Paskelbti nauji tyrimo rezultatai

 

Remiantis CD patogenezės mechanizmais, gliukozės apykaitą reguliuoja insulino, gliuka­gono, amilazės ir hormonų inkretinų tarpusavio sąveika. Sutrikus bet kuriam šių komponentų veikimui, paskatinamas 2 tipo CD pasireiški­mas. CD gydyti vartojami kelių grupių prepa­ratai, tačiau naujausi vaistai, vieni jų – dipep­tidilpeptidazės IV (DPP-4) inhibitoriai, veikia vieną patogenezinių ligos grandžių. Endogeni­nio GLP-1 analogai tiesiogiai didina inkretinų kiekį, o fermento DPP-4 inhibitoriai neleidžia jų suardyti, dėl to padaugėja aktyviųjų endoge­ninių inkretinų. Užslopinus DPP-4, GLP-1 (se­kretuojamo į gliukagoną panašaus peptido 1) ir GIP (nuo gliukozės priklausomo insulinotropi­nio polipeptido), koncentracija kraujyje fizio­logiškai kinta priklausomai nuo riebalų ir an­gliavandenių, gaunamų su maistu, kiekio, tad, vartojant DPP-4 inhibitorius, nedidėja hipogli­kemijos rizika (8, 10).

Pernai rugsėjį paskelbti nauji tyrimo SAVOR (angl. Saxagliptin Assessment of Vascular Outco­mes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) rezultatai. Nustatyta, kad saksagliptinas (Onglyza®) 2 tipo CD sergantiems ligoniams nedidina mirties nuo ŠKL, miokardo infarkto ir insulto rizikos, padeda geriau koreguoti glikemiją ir stabdo mi­kroalbuminurijos vystymąsi bei progresavimą. SAVOR buvo didelės apimties, IV fazės, dau­giacentris, atsitiktinių imčių, placebu kontro­liuojamas, dvigubai aklas tyrimas, į kurį atsitik­tine tvarka įtraukti 16 492 pacientai, sergantys 2 tipo CD, kurių HbA1c buvo tarp 6,5 ir 12,0 proc. Tiriamieji, kuriems diagnozuota ŠKL ar nustaty­ta labai didelė ŠKL išsivystymo rizika, atsitikti­nai suskirstyti į 2 grupes – saksagliptino ir pla­cebo. Remiantis tyrimo protokolu, tyrime paci­entai galėjo vartoti visus kitus vaistus, taip pat ir mažinančius glikemiją. Pagrindinė tyrimo ver­tinamoji baigtis – ŠKL rizika, miokardo infark­tas ar išeminis insultas. Stebėjimo trukmės me­diana – 2,1 metų.

Apibendrinus SAVOR tyrimo rezultatus, nu­statyta, kad nuo ŠKL mirė, nemirtiną miokar­do infarktą ar nemirtiną išeminį insultą patyrė 7,3 proc. (n=613) pacientų, gydytų saksagliptinu (Onglyza®). Pacientų, vartojusių placebą, grupė­je šis skaičius buvo 7,2 proc. (n=609) (95 proc. PI 0,89–1,12; p<0,001). Per visą stebėjimo lai­kotarpį dėl paūmėjusio širdies nepakankamu­mo, nestabilioskrūtinės anginos ar vainikinių arterijų revaskuliarizacijai atlikti hospitalizuoti 12,8 proc. (n=1 059) saksagliptino grupės paci­entų. Placebo grupėje šis skaičius buvo 12,4 proc. (n=1 034) (95 proc. PI 0,94–1,11, p=0,66). Dau­giau pacientų saksagliptino grupėje, palyginti su placebo, buvo hospitalizuoti dėl širdies nepakan­kamumo (3,5 proc. vs. 2,8 proc., šansų santykis 1,27; 95 proc. PI 1,07–1,51; P=0,007). Per stebė­jimo laikotarpį saksagliptino (Onglyza®) grupėje dėl įvairių priežasčių mirė 4,9 proc. (n=420) paci­entų, placebo grupėje – 4,2 proc. (n=378) (skirtu­mas statistiškai nereikšmingas, 95 proc. PI 0,96– 1,27, p=0,15).

SAVOR tyrime atidžiai vertinti gliukozės kon­centracijos kraujyje svyravimai, ypač tiems paci­entams, kurie vartojo daugiau nei vieną antidia­betinį vaistą. Nustatyta, kad, palyginti su place­bo grupe, saksagliptino (Onglyza®) grupėje ge­rokai mažesnei daliai pacientų optimaliai glike­mijai palaikyti reikėjo pridėti dar vieną antidia­betinį vaistą arba padidinti jau vartojamų dozę (1 938 (23,7 proc.) vartojant saksagliptiną, 2 385 (29,3 proc.) – placebą (95 proc. PI 0,73–0,82; p<0,001)). Saksagliptino grupėje mažesniam skaičiui pacientų pradėtas gydymas insulinu, tru­kęs daugiau nei 3 mėnesius (454 (5,5 proc.), paly­ginti su 634 (7,8 proc.) placebo grupėje; 95 proc. PI 0,62–0,79; p<0,001). Gydant saksagliptinu, HbA1c per 2 metus sumažėjo 0,5 proc., placebo grupėje – 0,2 proc. (p<0,001), o tikslinis HbA1c (<7,0 proc.) pasiektas ir / ar 2 metus išlaikytas gerokai didesnei daliai pacientų (40,0 proc.) nei placebo grupėje (30,3 proc., p<0,001) (5).

Apibendrinant šio tyrimo rezultatus, galima teigti, kad statistiškai įrodyta, jog DPP-4 inhibi­torius saksagliptinas (Onglyza®) 2 tipo CD ser­gantiems pacientams efektyviai gerina glikemijos kontrolę ir nedidina ŠKL komplikacijų rizikos.

 

Nauja viltis gydyti 2 tipo CD išvengiant mirčių nuo ŠKL

 

Neseniai sukurti naujos klasės vaistai – natrio ir gliukozės antrojo vienakrypčio nešėjo 2 inhi­bitoriai (angl. Sodium-glucose co-transporter 2 protein inhibitorius – SGLT2). Jie veikia inkstų kanalėlių natrio ir gliukozės pernašos baltymus (kotransporterius), slopina gliukozės reabsorb­ciją ir didina jos ekskreciją su šlapimu. Europo­je aprobuoti 2 šios grupės vaistai: dapagliflozi­nas ir kanagliflozinas. Dapagliflozinas – labai stipraus, selektyvaus ir laikino veikimo SGLT2 inhibitorius. SGLT2 selektyviai veikia inkstuo­se

o daugiau kaip 70-yje kitų audinių (kepeny­se, griaučių raumenyse, riebaliniame audinyje, krūtyse, pūslėje ir smegenyse) jo raiškos nėra. SGLT2 yra pagrindinis atgalinės gliukozės rea­bsorbcijos iš glomerulų filtrato į kraują nešėjas. Sergant 2 tipo CD, išfiltruotos gliukozės reab­sorbcija tęsiasi nepaisant hiperglikemijos. Dapa­gliflozinas mažina gliukozės reabsorbciją inks­tuose, skatina jos išsiskyrimą su šlapimu, todėl mažėja gliukozės koncentracija plazmoje neval­gius ir po valgio. Vaisto poveikis SGLT2 yra dau­giau kaip 1 400 kartų selektyvesnis už poveikį pagrindiniam gliukozės absorbcijos nešėjui žar­nose – SGLT1.

Atsižvelgiant į FDA reikalavimus, kad klini­kiniais tyrimais būtų patvirtintas visų vaistų nuo CD saugumas širdies bei kraujagyslių sistemai ir įrodyta, kad jais gydant ŠKL rizika nedidėja, buvo atlikta dapagliflozino klinikinių tyrimų me­taanalizė (9). Įvertinta 14 klinikinių tyrimų (II ar III fazės), apimančių 6 228 pacientų duomenis. Išanalizuota ŠKL rizika vartojant įvairias dapa­gliflozino dozes (nuo 2,5 mg/d. iki > 10 mg/d; dapagliflozinu gydyti 4 287 asmenys) ir paly­ginta su gydymu kitais vaistais ar placebu (1 941 asmuo). Remiantis tyrėjų ataskaitomis, širdies ir kraujagyslių sistemos nepageidaujami reiškiniai buvo registruojami nuolatos. Visus atvejus nagri­nėjo nepriklausomi komitetai. Dauguma komite­tų nagrinėtų nepageidaujamo poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai duomenų gauti iš perspek­tyvinių klinikinių tyrimų, vartotas vaistas nebu­vo atskleidžiamas.

Abiejų grupių pacientų pradiniai duomenys buvo panašūs: amžiaus vidurkis – apie 56 me­tai, kūno masės indeksas – 31,5 kg/m2, o 2 tipo CD trukmė – 6 metai. Bendrosios ŠKL rizikos 2 tipo CD sergantiems ligoniams veiksniais laikyta hipertenzija (62 proc.), dislipidemija (49 proc.), rūkymo anamnezė (40 proc.) bei ŠKL anamne­zė (19 proc.).

Pagrindinė metaanalizės vertinamoji baigtis – miokardo infarktas, insultas, hospitalizavimas dėl nestabilioskrūtinės anginos ir mirtis nuo ŠKL, antrinė – skubos tvarka atlikta koronarografija ar širdies nepakankamumo gydymas ligoninėje. Nustatyti 78 pagrindinės vertinamosios baigties atvejai (vertinimo matas – pacientų, patyrusių komplikacijas skaičius, tenkantis 1 tūkst. paci­ento metų), gauti tokie duomenys: 11,3 – varto­jant dapaglifloziną, 16,6 – kitus vaistus ar place­bą, SR – 0,674 (98 proc. PI 0,385–1,178; 95 proc. PI 0,421–1,078). Antrinių vertinamųjų baigčių (SR – 0,632; 95 proc. PI 0,416–0,959) ir mirties nuo ŠKL, miokardo infarkto, insulto (SR – 0,596; 95 proc. PI 0,357–0,996) duomenys iš esmės ne­siskyrė. Palyginti įvairiomis dapagliflozino do­zėmis gydytų asmenų grupes, reikšmingų skirtu­mų nenustatyta. Po 4 stebėjimo mėnesių pakarto­tos analizės rezultatai taip pat nepakito. Apiben­drinti tyrimo duomenys leidžia teigti, kad dapa­gliflozinas nedidina rizikos sirgti ŠKL ir atitin­ka FDA iškeltus reikalavimus naujiems antidia­betiniams vaistams.

 

Apibendrinimas

Literatūroje CD neretai prilyginamas tyliajai epidemijai. Kadangi dažnai CD pirmais kliniki­niais požymiais pasireiškia jau atsiradus smul­kiųjų ar stambiųjų kraujagyslių komplikacijų, gy­dytojo užduotis – parinkti pacientui tinkamiausią CD gydymą, nes, klinikinių tyrimų duomenimis, tarp HbA1c dydžio ir CD komplikacijų yra tiesio­ginė priklausomybė. Klinikiniais tyrimais įrody­ta, kad veiksmingai glikemijos kontrolę pagerina jau ir Lietuvoje prieinamas geriamasis glikemiją mažinantis vaistas saksagliptinas bei naujos kla­sės preparatas dapagliflozinas. Šie vaistai prisi­deda mažinant CD sukeltų komplikacijų dažnu­mą ir jų progresavimo spartą. Itin svarbu ir tai, kad vaistai nuo CD būtų saugūs širdies ir krauja­gyslių sistemai. Tyrimai, metaanalizės rodo, kad saksagliptinas ir dapagliflozinas yra ne tik efek­tyvūs, bet ir atitinka kardiovaskulinio saugumo reikalavimus.

 

 

 

Parengė gyd. V. Kalinauskaitė