Vyresnių žmonių lėtinio skausmo gydymas

Daugelis vyresnio amžiaus (>60 metų) žmonių patiria lėtinį skausmą, kuris neigiamai veikia kasdienę jų veiklą. Poliligotumas (vienu metu tam pačiam asmeniui nustatytos 2 ar daugiau lėtinių ligų) ir polifarmacija (kai vartojami 5 ir daugiau skirtingų klasių vaistų kasdien) apsunkina skausmui gydyti skirto vaisto parinkimą, dozavimą ir ilgalaikį vartojimą. Šio straipsnio tikslas yra aptarti dabartines vyresnių žmonių lėtinio skausmo gydymo galimybes [3].

 

Lėtinio skausmo aktualumas

Dėl geresnio sveikatos priežiūros paslaugų ir gydymo prieinamumo didesnė dalis populiacijos sulaukia senyvo amžiaus. Tai lemia ir daugiau sveikatos problemų. Viena tokių – lėtinis skausmas. Ši patologija ne tik pablogina sergančiojo savijautą ir gyvenimo kokybę, bet ir yra didelė farmakoekonominė našta visuomenei. Lėtinis skausmas apibūdinamas kaip skausmas, besitęsiantis ar pasikartojantis 3–6 mėnesius, arba užsitęsęs ilgiau, nei buvo galima tikėtis dėl ūminės ligos ar traumos [1].

Įvairių tyrimų duomenimis, skirtingose pasaulio šalyse lėtinį skausmą patiria 15–69 proc. senyvo amžiaus žmonių [4]. Šie procentai yra didesni tarp asmenų, gyvenančių slaugos namuose, ir gali siekti net 83 proc. [5]. Dalis vyresnių žmonių lėtinį skausmą laiko normalia senėjimo dalis arba negali pasisakyti dėl įvairių kognityvinių sutrikimų (pvz., demencijos).

 

Skausmo mechanizmas

Lėtinį skausmą vyresniems žmonėms nurodo keli patofiziologiniai mechanizmai. Vienas jų susijęs su fiziologiniais neuromediatorių (tokių kaip gama aminosviesto rūgšties, seratonino, noradrenalino, acetilcholino) pokyčiais senstant. Kartu sumažėja periferinių nociceptinių receptorių kiekis, padidėja skausmo slenkstis ir sumažėja endogeninis analgezinis poveikis, lemiantis skausmo stiprėjimą. Kitas mechanizmas remiasi homeostenozės sąvoka. Homeostenozė apibūdina organizmo rezervinio pajėgumo sumažėjimą senstant ir sergant įvairiomis lėtinėmis ligomis. Tokiu atveju vyresniems žmonėms problemos, kurios anksčiau nekeldavo didelio rūpesčio, ima stipriai varginti ir trukdyti kasdieninei jų veiklai. Tai homeostazės pusiausvyros sutrikimas, pasireiškiantis dėl įvairių organų funkcijų mažėjimo senstant: nervų sistemos, inkstų, kepenų funkcijų sutrikimų, sumažėjusios raumenų masės, sumažėjusio apetito ar miego kokybės suprastėjimo [6].

 

Skausmo rūšys

Nociceptinis skausmas – tai skausmas, kylantis dėl kūno audiniuose esančių receptorių stimuliacijos. Pirmasis nociceptinio skausmo potipis yra somatinis skausmas, kuris pasireiškia raumenyse, sąnariuose, odoje. Jį sukelia aiškus stimulas ir gali būti numalšinamas medikamentais.

Antrasis potipis – visceralinis skausmas. Jis sunkiai lokalizuojamas, pasireiškia vidinėje kūno ertmėje ir gali būti maudžiančio pobūdžio. Visceralinį skausmą sukelia uždegiminiai procesai vidaus organuose, organų tempimo ar lygiųjų raumenų spazmai. Visceralinis skausmas yra nesunkiai numalšinamas medikamentais.

Neuropatinis skausmas kyla dėl pirminio nervų sistemos pažeidimo ar jos disfunkcijos ir nepriklauso nuo nociceptinių receptorių sužadinimo. Šis skausmas yra sunkiau pakeliamas, jį sunku numalšinti medikamentais. Jam būdingas spontaninis, kintančio intensyvumo skausmas, netikėti suintensyvėjimo epizodai. Neuropatinis skausmas dažnai būna itin stiprus, kartais nepakeliamas, o jo pasireiškimo vieta atitinka anatominę nervų eigą, tačiau gali turėti iškreiptą iradiaciją. Neuropatinis skausmas visuomet yra laikomas patologiniu. Jį dažnai jaučia senyvi, cukriniu diabetu ar periferinėmis kraujagyslių ligomis sergantys pacientai.

Idiopatinis (psichogeninis) skausmas nustatomas tuomet, kai asmens jaučiamas skausmas neturi aiškios fiziologinės priežasties, arba esama patologija nepaaiškina skausmo priežasties. Jis neturi nuolatinės lokalizacijos, gali būti išplitęs keliose kūno dalyse, o skausmo plitimas neatitinka anatominės inervacijos sričių. Idiopatinis skausmas dažnai yra lėtinis ir gali būti susijęs su depresija, nerimo sutrikimais [1].

 

Lėtinio skausmo priežastys

Kaulų ir raumenų sistemos pažeidimai, tokie kaip degeneracinės stuburo ar sąnarių ligos, yra pagrindinė ligų grupė, sukelianti lėtinio skausmo sindromą vyresniems žmonėms. Didelę dalį lėtinio skausmo priežasčių tarp senyvo amžiaus moterų sudaro stuburo slankstelių kompresiniai lūžiai. Kitos dažnos priežastys apima neuropatinį, išeminį skausmą, skausmą, sukeltą onkologinės ligos ar jos gydymo. Lėtinio skausminio sindromo priežastys:

  • Reumatinės ligos (osteoartritas, reumatoidinis artritas, osteoporozė ar kt.)
  • Onkologinių ligų ar jų gydymo sukeltas skausmas
  • Krūtinės angina
  • Postherpetinė neuralgija
  • Temporalinis arteritas
  • Aterosklerozės ir cukrinio diabeto sukelta periferinė neuropatija
  • Trišakio nervo neuralgija
  • Malnutricija
  • Periferinių kraujagyslių ligos
  • Išeminis skausmas

 

Skausmo vertinimas

Prieš pradedant gydyti lėtinį skausmą, svarbu įvertinti jo stiprumą, pobūdį ir bendrą paciento fizinę būklę, kad būtų galima parinkti tinkamiausią gydymą. Funkcinė paciento būklė (gebėjimas savarankiškai dalyvauti kasdienėje veikloje) turi būti įvertinta prieš gydymo skyrimą. Skausmo intensyvumui įvertinti klinikinėje praktikoje naudojama Vizualinė analoginė skalė (VAS). Svarbu nepamiršti, kad dauguma vyresnių žmonių serga gretutinėmis ligomis, o tai gali lemti bendros funkcinės būklės bei skausmo vertinimo netikslumus. Jei paciento kognityvinės funkcijos sutrikusios, skausmą reikėtų vertinti pasitelkiant kitas skales (pvz., Wongo-Bakerio FACES skalė). Pažengusio laipsnio demencija sergančiam pacientui lėtinis skausmo sindromas gali būti įtariamas stebint jo kasdienės veiklos užduotis bei naudojant specialias skales (pvz., Skausmo vertinimas sergant pažengusia demencija, Neverbalinių skausmo indikatorių sąrašas) [7].

 

Lėtinio skausmo gydymas

Lėtinis skausmas gydomas medikamentais ir nemedikamentiniais metodais. Farmacinės priemonės – tai ne opioidiniai ir opioidiniai skausmą mažinantys geriamieji vaistai, skausmą moduliuojantys medikamentai, odos tepalai, geliai ar kt. Nemedikamentinėms lėtinio skausmo gydymo priemonėms priklauso fizinė reabilitacija, kognityvinė elgesio terapija ir paciento edukacija lėtinio skausmo klausimais. Šios priemonės laikomos svarbia gydymo dalimi dėl retesnių nepageidaujamų reiškinių, palyginti su gydymu vaistais.

Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) išskiria pagrindinius principus, kuriais vadovaujantis reikėtų skirti vaistus nuo skausmo:

  • nuolatinis vaistų vartojimas (angl. by the clock) – vaistai turėtų būti vartojami tęstinai, t. y. skiriami visą parą, atitinkamais laiko intervalais, o ne tik tuomet, kai yra jaučiamas nepakeliamas skausmas;
  • vaistų vartojimas per burną (angl. by the mouth) – pirmenybė teikiama peroraliniams vaistams nuo skausmo. Kai peroraliniai vaistai negali būti vartojami (esant rijimo problemų), vaistai nuo skausmo turi būti skiriami mažiausiai invazyviu būdu (poliežuviniu, poodiniu pirmiau nei intraveniniu). Intraraumeninės injekcijos neturėtų būti vartojamos;
  • pakopų principas (angl. by the ladder) – vaistai nuo skausmo turi būti skiriami tam tikra tvarka: neopioidiniai analgetikai → silpni opioidiniai analgetikai → stiprūs opioidiniai analgetikai. Nuo kurios pakopos pradėti, sprendžiama pagal skausmo intensyvumą. Esant itin stipriam skausmui, reikėtų skirti stipriuosius opioidinius analgetikus. Bet kurioje gydymo pakopoje galima pridėti adjuvantus – antidepresantus, antikonvulsantus, kortikosteroidus, anksiolitikus [8].

 

Dažniausiai skiriami medikamentai

Net ir laikantis PSO racionalaus skausmo malšinimo principų, svarbu įsivertinti, ar tam tikras medikamentas yra tinkamas pacientui. Šioje skiltyje aptarsime dažniausiai klinikinėje praktikoje naudojamus vaistus. Daugiau informacijos, kokius medikamentus vyresniems pacientams reikėtų skirti atsargiai ir kokius nepageidaujamus reiškinius jie gali sukelti, pateikta Amerikos geriatrijos asociacijos Beerso kriterijuose, atnaujintuose 2019 metais (angl. American Geriatrics Society 2019 updated Beers criteria).

Acetaminofenas (paracetamolis). Šis preparatas yra silpnas prostaglandinų sintezės inhibitorius. Prostaglandinai sukelia uždegimą, skausmą, eksudaciją, karščiavimą, tad acetaminofenas, mažindamas šių medžiagų sintezę, malšina skausmą. Dėl mažos nepageidaujamų reiškinių tikimybės tai yra pirmojo pasirinkimo vaistas vyresniems pacientams, patiriantiems lengvą ar vidutinį lėtinį skausmą. Maksimali dienos dozė yra 4 g (mažinant dozę iki 50–70 proc., kai yra sutrikusi kepenų funkcija). Perdozavus acetaminofeno, galimas hepatotoksiškumas. Šis medikamentas yra efektyvus slopinant osteoartrito ar nugaros skausmus, tačiau ne toks  paveikus, palyginti su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU) slopinant uždegiminių ligų sukeltą skausmą (pvz., reumatoidinio artrito).

NVNU per os. Tokie vaistai kaip naproksenas, ibuprofenas, diklofenakas, celeoksibas ar kiti gali būti skiriami lėtiniam skausmui malšinti tuomet, kai acetaminofenas yra neefektyvus. NVNU slopina fermentą ciklooksigenazę, kuris dalyvauja prostaglandinų sintezėje. Jie geriau malšina uždegiminių ligų sukeltą skausmą, yra efektyvesni vartojant trumpą laiką, palyginti su acetaminofenu. Svarbu šiuos medikamentus skirti atsargiai dėl nepageidaujamų reiškinių virškinimo, kardiovaskulinėms sistemoms ir inkstams. Dėl to NVNU rekomenduojama skirti trumpą laiką ar paūmėjus skausmui. Tyrime, tyrusio nepageidaujamus vaistų reiškinius, nustatyta, kad su NVNU susijusios hospitalizacijos sudarė net 23,5 proc. visų senyvo amžiaus žmonių hospitalizacijų [9]. Nepageidaujamų virškinimo sistemos reiškinių rizika yra tiesiogiai proporcinga NVNU dozei bei padidėja dėl kai kurių kartu vartojamų medikamentų (pvz., antikoaguliantų). Nepageidaujamų virškinimo sistemos reiškinių prevencija – kartu su NVNU skiriami protonų siurblio inhibitoriai (PSI), H2 receptorių blokatoriai, misoprostolis, prireikus – H. pylori eradikacinė terapija. Nepageidaujamų gastrointestinės sistemos reiškinių gerokai rečiau pasitaiko asmenims, vartojantiems ciklooksigenazės 2 (COX-2) inhibitorius, tokius kaip celekoksibas [10]. Metaanalizėje atskleista, kad COX-2 inhibitorius naproksenas, vertinant kardiovaskulinę riziką, yra saugesnio profilio už kitus savo grupės medikamentus [11]. Taigi sprendimas skirti NVNU turi būti pagrįstas atsižvelgiant į paciento individualius rizikos veiksnius, gretutines ligas.

NVNU tepalai ir geliai. NVNU tepalai ir geliai – tai peroralinių vaistų nuo uždegimo alternatyva, leidžianti sumažinti šių medikamentų sukeliamų nepageidaujamų reiškinių riziką. Šių vaistų galimi nepageidaujami reiškiniai yra reti ir susiję tik su odos pažeidimu, pavyzdžiui, bėrimais ar niežuliu. Vietinio poveikio tepamieji NVNU dažnai naudojami sergant osteoartritu. Moksliniame tyrime atskleista, kad siekiant mažinti sąnarių skausmą vietinio poveikio NVNU gelio poveikio efektyvumas yra toks pats kaip peroralinių vaistų, tačiau vietiniai vaistai tiriamiesiems sukėlė mažiau nepageidaujamų reiškinių [12]. Vaisto veiklioji medžiaga per odą patenka tiesiai į sinoviją, taip sumažindama nepageidaujamų reiškinių dažnį.

Kapsaicino tepalai. Tai aktyvus alkaloidų darinys, mažinantis substancijos P ir odos nociceptinių skaidulų kiekį. Vaistas malšina neuropatinį, kaulų ir raumenų sistemos skausmą, skiriamas kaip adjuvantas, tačiau nėra tinkamas žmonėms, sergantiems odos ligomis (pvz., žvyneline), nes gali sudirginti odą.

Opioidiniai analgetikai. Ši vaistų grupė naudojama tuomet, kai skausmas yra stiprus arba kai kitos skausmo malšinimo priemonės buvo neefektyvios. Opioidiniai analgetikai yra skirstomi į stipriuosius (morfinas, oksikodonas, fentanilis, buprenorfinas) ir silpnuosius (tramadolis). Šie vaistai veikia susijungdami su opioidiniais receptoriais mu, kapa, delta, išsidėsčiusiais presinaptinėse bei postsinaptinėse neuronų membranose. Presinaptinėse aferentinių nociceptinių nervinių skaidulų membranose opioidai užblokuoja kalcio kanalus, o tai neleidžia išsiskirti neuromediatoriams, atsakingiems už nocicepcijos perdavimą (substancija P bei gliutamatas). Postsinaptinėse membranose opioidai atveria kalio kanalus, sukelia membranos hiperpoliarizaciją ir taip padidina skausmo perdavimo nervinėmis skaidulomis veikimo potencialo slenkstį [13].

Prieš skiriant opioidinius analgetikus, svarbu įvertinti galimą žalos ir naudos santykį. Senyviems pacientams parenkama mažiausia šių medikamentų dozė, siekiant sumažinti nepageidaujamus reiškinius, tokius kaip kvėpavimo centro slopinimas, sedacija, obstipacijos, pykinimas, vėmimas. Kvėpavimo centro slopinimas dažniau pasitaiko pacientams, kurie kartu vartoja benzodiazepinus, barbitūratus ar turi sutrikusią inkstų / kepenų funkciją, lemiančią vaisto akumuliaciją organizme. Itin svarbu skiriant vaisto dozę atsižvelgti į glomerulų filtracijos greitį ir, esant reikalui, mažinti skiriamo opioido dozę. Pykinimas, vidurių užkietėjimas yra reiškiniai, kuriems tolerancija ilgą laiką vartojant šiuos medikamentus neišsivysto, tad gali būti reikalingas papildomas gydymas antiemetikais ar laisvinamaisiais vaistais. Priklausomybė nuo opioidinių analgetikų gali išsivystyti  vartojant juos ilgą laiką, todėl būtina įvertinti potencialius paciento rizikos veiksnius. Vyresnių pacientų populiacija yra susijusi su mažesne netinkamo ar per didelio opioidinių analgetikų vartojimo rizika, tačiau budrumo nereikėtų prarasti [14, 15].

Antikonvulsantai. Epilepsijai gydyti skirti medikamentai (karbamazepinas, gabapentinas, pregabalinas) yra naudojami neuropatiniam skausmui malšinti. Karbamazepinas šiuo metu yra pirmojo pasirinkimo vaistas neuralgijai gydyti (pvz., trišakio nervo neuralginiam skausmui). Tam tikroms neuropatinio skausmo rūšims (diabetinei neuropatijai, postherpetinei neuralgijai, fibromialgijai) gabapentinas ir pregabalinas turėtų būti skiriami trumpais kursais (2–4 mėnesius). Metaanalizėje pastebėta, kad 300 mg kasdienė pregabalino dozė perpus sumažino skausmą [16]. Vienas dažniausių epilepsijai gydyti skirtų medikamentų nepageidaujamų reiškinių yra galvos svaigimas. Vyresniems pacientams tai gali labai padidinti griuvimų riziką, todėl šiuos vaistus reikėtų skirti atsargiai. Siekiant išvengti nepageidaujamų reiškinių, gabapentino skiriama nuo 100–300 m/d. ir didinama iki 3 600 mg/d. [17].

Seratonino ir norepinefrino reabsorbcijos inhibitoriai (SNRI). Venlafaksinas, duloksetinas gali būti naudojami gydant neuropatinį skausmą. Šie medikamentai yra gerai toleruojami. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai yra hiponatremija, pykinimas ir pilvo skausmas. Pradinė dozė yra 37,5 mg/d., kuri gali būti didinama iki 300 mg pacientams, kuriems kartu diagnozuota ir depresija. Kai kurių mokslinių tyrimų duomenimis, šis vaistas gali sukelti hipertenzijos epizodus, todėl jis nėra tinkamas visiems senyvo amžiaus pacientams. Duloksetinas nesukelia su kardiovaskuline sistema susijusių nepageidaujamų reiškinių ir iki 50 proc. sumažina diabetinės neuropatijos skausmą, palyginti su placebu [18]. Svarbu titruoti dozę, nes  nepageidaujami reiškiniai tiesiogiai priklauso nuo išgertos vaisto dozės.

Tricikliai antidepresantai (TCA). Tai vaistai adjuvantai, tokie kaip amitriptilinas, desipraminas, nortriptilinas. Jie efektyvūs gydant postherpetinę neuralgiją bei diabetinę neuropatiją. Triciklius antidepresantus skirti vyresnio amžiaus pacientams vengiama dėl dažnų nepageidaujamų reiškinių, pasireiškiančių anticholinerginiais (šlapimo susilaikymas, obstipacijos, ortostatinė hipotenzija) bei noradrenerginiais (sedacija) reiškiniais. Nortriptilinas gali būti skiriamas, jei kartu sergama depresija (nuo 25 mg/d. iki 200 mg/d.). QT segmento prailgėjimas yra grėsminga TCA vartojimo komplikacija, todėl viso gydymo kurso metu bei prieš paskiriant gydymą būtina užrašyti elektrokardiogramą.

Raumenų relaksantai. Baklofenas, GABA-B agonistas,rekomenduojamas kaip antros eilės medikamentas neuropatiniam skausmui gydyti, kuris išsivysto dėl per didelio raumenų spastiškumo. Raumenų spastiškumas gali išsivystyti dėl centrinės nervų sistemos pažeidimo, demielinizuojančių ar kitų neuroraumeninių ligų. Pradinė dozė turėtų būti palaipsniui didinama (bei palaipsniui mažinama, jei norima nutraukti vaisto vartojimą), siekiant išvengti nepageidaujamų reiškinių (pvz., galvos svaigimas, mieguistumas, gastrointestiniai simptomai, delyras (nutraukus medikamentus)).

Kiti medikamentai. Kalcitoninas. Šio vaisto skausmą slopinančio poveikio mechanizmas nėra nustatytas, tačiau pastebėta, kad jį vartojant sumažėja neuropatinis skausmas bei skausmas, sukeltas stuburo slankstelių kompresinių lūžių dėl metastazių. Skiriant šį vaistą, reikėtų reguliariai stebėti kalcio bei fosforo koncentracijas kraujyje, sutrikus inkstų funkcijai, mažinti vaisto dozę.

Ateities skausmo malšinimo vaistai – opioidiniai taikinių analgetikai. Manoma, kad šie vaistai sukels mažiau nepageidaujamų reiškinių, nesukels priklausomybės. Tai lems vaisto farmakokinetinės savybės, nes jie selektyviai veiks tik tam tikras nociceptinio skausmo mechanizmo grandis. Ankstyvose vaisto BU08028 tyrimo stadijose su primatais nustatyta, kad ši nauja medžiaga ne tik efektyviai sumažino skausmą, bet ir nesukėlė kardiovaskulinės sistemos nepageidaujamų reiškinių, kvėpavimo centro slopinimo (net vartojant 10–30 kartų didesnes dozes) ar priklausomybės [19].

 

Apibendrinimas

Siekiant efektyviai gydyti vyresnio amžiaus pacientų lėtinį skausmą, reikalingas sudėtinis gydymas ir atidus vaisto parinkimas, kad būtų išvengta pavojingų nepageidaujamų reiškinių. Gydymas pradedamas nuo mažiausios galimos, gerai toleruojamos, mažai nepageidaujamų reiškinių sukeliančios dozės, taip siekiant pagerinti senyvo amžiaus pacientų gyvenimo kokybę.

 STRAIPSNIO AUTORĖ – Justina Rauluševičiūtė, Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas

Parengta pagal Ali A, Arif AW, Bhan C, et al. Managing Chronic Pain in the Elderly: An Overview of the Recent Therapeutic Advancements. Cureus. 2018 Sep 13;10(9):e3293.

LITERATŪRA:

1. Alesiūtė P. skausmo ypatumų ir skausmo įveikos sąsajos su depresiškumu tarp žmonių, patiriančių lėtinį skausmą. (Sveikatos psichologijos magistro baigiamasis darbas). Kaunas: LSMU, 2018.
2. Kaye AD, et al. Pain management in the elderly population: a review. Ochsner J. 2010;10(3):179–87.
3. American Geriatrics Society Panel on Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons. J Am Geriatr Soc. 2009 Aug; 57(8):1331-46.
4. Bauer H, et al. Resilience moderates the association between chronic pain and depressive symptoms in the elderly. Eur J Pain. 2016 Sep; 20(8):1253-65.
5. Zanocchi M, et al. Chronic pain in a sample of nursing home residents: prevalence, characteristics, influence on quality of life (QoL). Arch Gerontol Geriatr. 2008 Jul-Aug; 47(1):121-8.
6. Shega JW, et al. Persistent pain and frailty: a case for homeostenosis..J Am Geriatr Soc. 2012 Jan; 60(1):113-7.
7. Ngamkham S, et al. Pain Questionnaire as a multidimensional measure in people with cancer: an integrative review. Pain Manag Nurs. 2012 Mar; 13(1):27-51.
8. World Health Organisation "Analgesic ladder".[Internet], 2020 01 25 [Accessed at http://wrha.mb.ca/professionals/files/PDTip_AnalgesicLadder.pdf].
9. Wegman A, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs or acetaminophen for osteoarthritis of the hip or knee? A systematic review of evidence and guidelines. J Rheumatol. 2004 Feb; 31(2):344-54.
10. Setakis E, et al. Changes in the characteristics of patients prescribed selective cyclooxygenase 2 inhibitors after the 2004 withdrawal of rofecoxib. Arthritis Rheum. 2008 Aug 15; 59(8):1105-11.
11. Trelle S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011 Jan 11; 342():c7086.
12. Tugwell PS, et al. Equivalence study of a topical diclofenac solution (pennsaid) compared with oral diclofenac in symptomatic treatment of osteoarthritis of the knee: a randomized controlled trial. J Rheumatol. 2004 Oct; 31(10):2002-12.
13. Cohen B, Ruth LJ, Preuss CV. Opioid Analgesics. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 [cited 2020 Feb 3]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459161/.
14. Edlund MJ, et al. Risk factors for clinically recognized opioid abuse and dependence among veterans using opioids for chronic non-cancer pain. Pain. 2007 Jun; 129(3):355-62.
15. Benyamin R, et al. Opioid complications and side effects. Pain Physician. 2008 Mar;11(2 Suppl):S105-120.
16. Snedecor SJ, et al. Systematic review and meta-analysis of pharmacological therapies for pain associated with postherpetic neuralgia and less common neuropathic conditions. Int J Clin Pract. 2014 Jul; 68(7):900-18.
17. Oneschuk D, al-Shahri MZ. The pattern of gabapentin use in a tertiary palliative care unit. J Palliat Care. 2003 Fall; 19(3):185-7.
18. Goldstein DJ, et al. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain. 2005 Jul; 116(1-2):109-18.
19. Ding H, et al. A novel orvinol analog, BU08028, as a safe opioid analgesic without abuse liability in primates. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Sep 13; 113(37):E5511-8.