Įvadas
Širdies ir kraujagyslių sistemos (ŠKS) remodeliacija − tai procesas, kurį skatina širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksniai, keičiantys miokardo ir kraujagyslių struktūrą bei funkciją. Skiriama ikiklinikinė ŠKS remodeliacijos stadija, kai simptomų dar nepasireiškia, ir klinikinė stadija, kuri susijusi ne tik su ankstesnių pažeidimų progresavimu, bet ir su papildomų pažeidimų, kuriuos skatina kiti veiksniai, atsiradimu. Neinvaziniai tyrimo metodai gali padėti tiksliau nustatyti dar ikiklinikinės stadijos ŠKS remodeliaciją ir taip padėti geriau suskirstyti pacientus į klinikinės rizikos grupes.
ŠKS remodeliacija apima tiek širdies raumens, tiek kraujagyslių struktūros ir funkcijos pokyčius, kuriuos skatinantys veiksniai veikia lygiagrečiai. Šiame procese svarbų vaidmenį atlieka renino ir angiotenzino sistema (RAS), kurią blokuojant angiotenziną
konvertuojančio fermento inhibitoriais (AKFI) galima pristabdyti remodeliacijos progresavimą. AKFI slopina angiotenzino II poveikius organizme. Sulfhidrilinę grupę turinčių AKFI (pvz., zofenoprilio) ir jos neturinčių AKFI (dauguma kitų) poveikis remodeliacijai iš dalies skiriasi.

Zofenoprilio poveikis širdies ir kraujagyslių sistemos remodeliacijai

1 pav. Keturi echokardiografiniai kairiojo skilvelio geometrijos tipai.Koncentrinė KSH atsiranda, kai sustorėja KS sienelė ir labai padidėja miokardo masė. Ekscentrine KSH vadinamas žymus KS miokardo masės ir patologinis KS ertmės padidėjimas.



Remodeliacijos proceso eiga
Miokardo remodeliacija pasireiškia širdies kairiojo skilvelio (KS) ir kairiojo prieširdžio struktūriniais ir funkciniais pakitimais. KS hipertrofija (KSH) yra echokardiografiškai nustatomas KS miokardo masės padidėjimas, KSH laikoma pirminiu širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimo rizikos žymeniu, didinančiu širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų riziką, nepriklausomai nuo kitų rizikos veiksnių, pvz., rasės, hipertenzijos ar koronarinės širdies ligos (KŠL). KSH regresija palankiai veikia ilgalaikę ligonių prognozę.
KS remodeliacija yra sudėtingas procesas, jis gali vykti net tada, kai KS masė nėra tiek padidėjusi, kad būtų galima diagnozuoti KSH. Atsižvelgiant į išmatuotą KS masę ir santykinį miokardo sienelės storį, skiriamos 3 KSH rūšys (1 pav.). Koncentrinė KSH, kartu su KS miokardo masės padidėjimu, yra svarbūs širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimų riziką didinantys veiksniai.

Zofenoprilio poveikis širdies ir kraujagyslių sistemos remodeliacijai
2 pav. Žalingas angiotenzino II poveikis organams taikiniams.


Vystantis koncentrinei KSH, svarbūs keli veiksniai, ypač dėl hipertenzijos padidėjęs širdies pokrūvis.
Koncentrinė remodeliacija vystosi dėl padidėjusios kolageno depozicijos ir sumažėjusios ekstraląstelinės matricos degradacijos, kurią slopina audinių metaloproteazių inhibitoriai. KS geometrija priklauso nuo miokardo fibrozės ir standumo, dėl kurių vystosi KS disfunkcija. Šiame procese dalyvauja daugybė veiksnių, augimo faktorių, citokinų bei angiotenzinas II ir endotelinas I, skatinantys kraujagyslių uždegimą ir aterosklerozės vystymąsi, remodeliacija bei KSH.
Arterijų sienelės struktūriniai pakitimai, kuriuos sukelia hemodinaminiai pokyčiai, vadinami arterijų remodeliacija. Jie yra panašūs į vykstančius miokarde ir susiję su padidėjusiu kraujo spaudimu. Remodeliacija vyksta tiek smulkiose, tiek stambiose arterijose, veikiant įvairiems veiksniams. Endotelis gamina prostacikliną ir azoto oksidą, kurie plečia kraujagysles, taip pat angiotenziną II ir endoteliną I, sukeliančius vazokonstrikciją. Šie veiksniai trumpai veikia kraujagyslių tonusą, bet ilgainiui sukelia jų struktūros pokyčius, kuriuos dar sustiprina padidėjęs simpatinės nervų sistemos hormonų ir RAS aktyvumas. Histologiniu lygmeniu arterijų remodeliacija yra susijusi su ląstelių augimu ar regresija bei ekstraląstelinės matricos išvešėjimu.
Stambiųjų arterijų (aortos ir miego arterijų) struktūriniai pokyčiai yra susiję su pastangomis normalizuoti hemodinaminį stresą. Tam didinamas vidinis kraujagyslės skersmuo ir sienelės storis, kurie ultragarsu nustatomi kaip intimos ir medijos storis (IMS). Mažesnių arterijų (šlaunies, žasto, stipininės) vidinis skersmuo nekinta, tačiau santykis tarp jo ir sienelės storio padidėja.
Arterijų remodeliaciją atspindi ir kitas rodmuo - arterijų standumas, kuris atsiranda dėl hipertenzijos, cukrinio diabeto, rūkymo ir dislipidemijos skatinamos aterosklerozės. Arterijų standumą mažina azoto oksidas (NO), o angiotenzinas II jį didina ir sukelia kraujagyslių pažeidimą. Arterijų standumą galima išmatuoti įvairiais neinvaziniais metodais. Arterijų prisitaikymo prie kintančios hemodinamikos pokyčiai leidžia spręsti apie kardiovaskulinę riziką ir net toks surogatinis žymuo kaip pulsinis spaudimas turi svarbią prognostinę vertę.
Kitas svarbus ikiklinikinės arterijų remodeliacijos stadijos žymuo yra endotelio disfunkcija, kuri skatina aterosklerozę. Dėl širdies ir kraujagyslių funkcinės sąsajos, KS geometrijos pokyčių dažnai atsiranda kartu su IMS pokyčiais, o KSH susijusi su aterosklerozės plokštelių susidarymu arterijose. Šių pokyčių vystymąsi reguliuoja tiek kraujotakoje, tiek pačioje kardiovaskulinėje sistemoje esantys veiksniai, o vienas svarbesnių yra RAS.

Renino ir angiotenzino sistemos įtaka širdies ir kraujagyslių sistemos remodeliacijai
Daugumą renino, kuris atsipalaiduoja iš inkstų jukstaglomerulinių ląstelių, funkcijų reguliuoja kraujospūdžio dydis, o angiotenzino II sintezę reguliuoja angiotenziną konvertuojantis fermentas (AKF). Ši sistema taip pat reguliuoja aldosterono sekreciją antinksčiuose, aldosteronas skatina natrio ir vandens reabsorbciją inkstų kanalėliuose. Renino ir angiotenzino sistema, o ypač angiotenzinas II, veikia įvairius audinius, įskaitant endotelį, kraujagyslių lygiuosius raumenis, miokardo ląsteles ir tarpląstelinę medžiagą. Angiotenzinas II, veikdamas angiotenzino 1 ir 2 tipo receptorius, reguliuoja kraujagyslių tonusą ir kraujotaką, didina miokardo kontraktiliškumą, veikia kaip kraujagyslių ir miocitų augimo faktorius, reguliuoja apoptozę, stimuliuoja aldosterono sekreciją bei kolageno apykaitą. Taigi RAS blokavimas nulemia antihipertenzinį, antiproliferacinį ir antioksidacinį poveikius (2 pav.).

Zofenoprilio poveikis širdies ir kraujagyslių sistemos remodeliacijai

3 pav. Zofenoprilio, ramiprilio ir atenololio poveikis tėkmės nulemtai dilatacijai.




AKF inhibitorių įtaka remodeliacijai
Tyrimų duomenimis, AKFI sėkmingai sumažina KSH ir miokardo fibrozę. Tai tik iš dalies paaiškinama jų kraujospūdį mažinančiu poveikiu. Kaptoprilis ir zofenoprilis yra AKFI, turintys antioksidaciniu poveikiu pasižyminčią sulfhidrilinę SH grupę. Ši savybė turi įtakos kolageno pasiskirstymui regresuojant KSH: padaugėja minkštesnio III tipo kolageno, normalizuojamas
I tipo ir III tipo kolageno santykis.
Be to, AKFI skatina KSH regresiją mažindami KS masę. Šis poveikis yra maždaug 2 kartus stipresnis nei β adrenoblokatorių (BAB), trumpo veikimo kalcio kanalų blokatorių (KKB) ar diuretikų. Yra duomenų,
kad diuretikai ir AKFI labiau mažina KSH nei KKB. Be to, AKFI teigiamai veikia sistolinę ir diastolinę KS disfunkcijas, skatina miokardo fibrozės regresiją.
Yra nemažai duomenų apie AKFI slopinamąjį poveikį aterosklerozei. Jie slopina aterosklerozės progresavimą, kuris nustatomas matuojant miego arterijų IMS. 3329 cukriniu diabetu ir KŠL sergančių pacientų duomenų metaanalizė parodė, kad AKFI, BAB ir KKB ženkliai, net 7 μm/m., sumažino IMS, palyginti su placebu.

Papildomas sulfhidrilinės grupės poveikis
Kai kuriuos AKFI apsauginius poveikius, širdies ir kraujagyslių sistemai, užtikrina -SH (sulfhidrilinė) grupė. In vitro tiriant žmogaus endotelio ląstelių kultūrą, paaiškėjo priklausomas nuo dozės zofenoprilio poveikis, mažinantis reaktyviųjų deguonies radikalų, mažo tankio lipoproteinų oksidaciją ir TNF-α kiekį, o enalaprilis tokiu poveikiu nepasižymėjo. Zofenoprilis
taip pat reikšmingai ir priklausomai nuo dozės sumažino adhezijos molekulių ekspresiją endotelio ląstelėse (VCAM-1, ICAM-1). Taigi, -SH grupę turintys AKFI gali būti naudingi slopinant aterosklerozės progresavimą.
Kitas svarbus mechanizmas, slopinantis aterosklerozės vystymąsi, yra AKFI gebėjimas mažinti oksidacinį stresą, slopinant angiotenzino II, skatinančio aktyviųjų deguonies radikalų gamybą endotelyje, susidarymą. Eksperimentiniame in vivo aterosklerozės modelyje kaptoprilis (-SH grupę turintis AKFI) apsaugojo nuo L-metionio nulemto endotelio pažeidimo,
o enalaprilis šiuo poveikiu nepasižymėjo. Apsauginis kaptoprilio poveikis, manoma, yra susijęs su -SH grupės paraoksanazės-1 aktyvumą ir NO kiekio mažėjimą stabdančiu poveikiu. Kitame in vivo tyrime vertintas dviejų, -SH grupę turinčių AKFI (kaptoprilio ir zofenoprilio), oksidacinį stresą mažinantis poveikis. Paaiškėjo, kad jie abu pagerino NO gamybą ir biologinį poveikį, kartu sumažino oksidacinį stresą, tačiau zofenoprilio poveikis buvo stipresnis.
Dar ryškesnis, -SH grupę turinčių AKFI oksidacinį stresą mažinantis poveikis pastebėtas žmonių tyrimuose. Gydant zofenopriliu hipertenzija sergančius pacientus, sumažėjo MTL oksidacija ir asimetrinio dimetil-L-arginino, kuris yra NO sintetazės inhibitorius, koncentracija, normalizavosi oksidacinio streso žymenų kiekis. Vartojant enalaprilį, tokio pagerėjimo nebuvo. Analogiškas, teigiamas -SH grupės poveikis, patvirtintas neseniai atliktu tyrimu, kuriame dalyvavo lengva hipertenzija sergantys pacientai, neturintys organų taikinių pažeidimo.
Gydant zofenopriliu 8 savaites, labai padidėjo endotelio nulemta vazodilatacija, o ramiprilis ir atenololis šiuo poveikiu nepasižymėjo (3 pav.). Be to, zofenoprilis, kitaip nei kiti du vaistai, labai sumažino oksidacinio streso žymenų, tarp jų hidro-peroksido, izoprostanų, oksiduotų MTL, VCAM-1 ir ICAM-1, koncentraciją.

Apibendrinimas
Širdies ir kraujagyslių sistemos remodeliacija yra svarbus šios sistemos ligų ir pažeidimų pranašas.
Jai vystytis labai didelę įtaką daro renino ir angiotenzino sistema.
Klinikiniai ir eksperimentiniai tyrimai rodo, kad AKFI labai veiksmingai slopina širdies ir kraujagyslių sistemos remodeliaciją, šis jų poveikis nepriklauso nuo kraujospūdį mažinančio poveikio. AKFI atkuria kairiojo skilvelio geometriją, skatina kairiojo skilvelio hipertrofijos regresiją, slopina aterosklerozės vystymąsi kraujagyslėse. Sulfhidrilinę grupę turintys AKFI (pvz., zofenoprilis) pasižymi papildomomis naudingomis savybėmis: slopina oksidacinį stresą, palankiai veikia kolageno apykaitą ir taip skatina kairiojo skilvelio regresiją, gerina periferinių arterijų endotelio funkciją. Šie papildomi naudingi poveikiai galėtų paskatinti sulfhidrilinius AKFI rinktis širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimams gydyti bei jų prevencijai.
 

 

Parengė L. Vaitkevičiūtė