ĮVADAS

 

Renino ir angiotenzino sistema (RAS) yra centrinis širdies ir kraujagyslių bei inkstų funkcijos reguliatorius, kuris turi didžiausią reikšmę įvairių širdies ir kraujagyslių ligų patogenezei. RAS sudaro keletas fermentinių reakcijų, vykstančių plazmoje ir audiniuose (įskaitant kraujagysles, širdį ir inkstus), kurių metu susidaro angiotenzinas II. Pagrindiniai angiotenzino II patofiziologiniai poveikiai nurodyti 1 paveiksle. Ryšys tarp renino ir angiotenzino sistemos (RAS) bei arterinės hipertenzijos komplikacijų patvirtintas klinikiniais tyrimais. Nustatyta, kad hipertenzija sergančių pacientų, kurių kraujyje yra padidėjusi renino koncentracija, prognozė daug blogesnė (išsivystė žymiai daugiau širdies ir kraujagyslių komplikacijų), palyginti su panašaus laipsnio hipertenzija sergančiais, bet normalią renino koncentraciją turinčiais asmenimis. Taigi RAS blokavimo nauda gydant arterinę hipertenziją yra neabejotina. Šiuo metu skiriama plazmos ir audinių RAS, pastaroji lemia apie 90 proc. viso angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) aktyvumo. Audinių RAS veikia parakrininiu / autokrininiu būdu, o audinių AKF funkcijos slopinimas ne tik lemia veiksmingą arterinio kraujospūdžio sumažinimą, bet ir pagerina endotelio funkciją, slopina kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją ir migraciją, mažina trombocitų agregaciją, miokardo hipertrofiją.  Vienas iš AKF inhibitorių grupės atstovų yra lipofilinėmis savybėmis pasižymintis sulfhidrilinis vaistas zofenoprilis, turintis išskirtinių savybių, pasižymintis širdį apsaugančiu poveikiu.

 

1 pav. Patofiziologinis angiotenzino II poveikis[H1] 

Zofenoprilis užtikrina širdies apsaugą

Vasoconstriction – Vazokonstrikcija

SNS Activation – SNS aktyvinimas

↑ Aldosterone -↑ aldosterono

↑ Vasopressin - ↑ vazopresino

↑ Extracellular matrix -↑ ekstraceliulinės medžiagos

↑ Contractility - ↑ kontraktiliškumas

↑ PAI-1 – ↑ PAI-1

Platelet Aggregation – Trombocitų agregacija

Oxidative Stress – Oksidacinis stresas

↑ Endothelin - ↑ endotelino

Vascular smooth muscle growth – Kraujagyslių lygiųjų raumenų augimas

Angiotensin II – Angiotenzinas II

Thrombosys – Trombozė

 

IŠSKIRTINĖS ZOFENOPRILIO SAVYBĖS

Visi AKF inhibitoriai blokuoja AKF ir taip mažina RAS aktyvumą, tačiau priklausomai nuo cheminės formulės ir fizikinių bei cheminių savybių skiriasi jų veikimas. Kaip minėta, 90 proc. AKF yra audiniuose (širdyje, inkstuose, kraujagyslėse), tik 10 proc. – kraujo plazmoje, todėl labai svarbu, kad AKF inhibitorius gerai patektų į audinius. Pastaruoju metu pabrėžiama, kad AKF inhibitorius turėtų: 1) būti lipofiliškas; 2) turėti didelį afinitetą audinių AKF; 3) ilgai veikti. Taigi lipofiliškumas yra labai svarbi AKF inhibitorių savybė, nes padidina vaisto galimybę patekti į audinius ir slopinti AKF. Lipofiliškumą nusako oktanolio-vandens pasiskirstymo koeficientas. Pavyzdžiui, ramiprilato jis yra 4–10 kartų didesnis nei kaptoprilio ir lizinoprilio, o zofenoprilato – net 20 kartų didesnis už ramiprilato. Taigi zofenoprilatui būdingas didesnis lipofiliškumas nei kitiems AKF inhibitoriams. Tiriant hipertenzija sergančius gyvūnus nustatyta, kad zofenoprilis veiksmingiau ir ilgiau blokuoja AKF širdyje, palyginti su kitais AKF inhibitoriais (2).

Pagal AKF inhibitoriaus prisijungimą prie AKF cinko jono, skiriami trys šios grupės vaistų cheminiai pogrupiai. Sulfhidriline grupe prie AKF cinko jono prisijungia zofenoprilis ir kaptoprilis, karboksiline grupe – enalaprilis, benazeprilis ir dauguma kitų, fosforiline grupe – fosinoprilis. Nustatyta, kad AKF inhibitoriai su sulfhidriline grupe, pvz., zofenoprilis, gerina kraujagyslių funkciją ir mažina širdies nepakankamumą labiau nei nesulfhidriliniai AKF inhibitoriai. Eksperimentiniais tyrimais in vivo ir in vitro nustatyta, kad zofenoprilis ne tik veiksmingai mažina kraujospūdį, bet ir pasižymi antioksidacinėmis, širdį apsaugančiomis bei endotelio funkciją gerinančiomis  savybėmis (2 pav.). Šios išskirtinės zofenoprilio savybės gali sumažinti sergamumą ir mirštamumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų.

 


2 pav. Zofenoprilio širdį po persirgto ūminio miokardo infarkto apsaugančio poveikio mechanizmas

Zofenoprilis užtikrina širdies apsaugą

LR – laisvieji radikalai   NO – azoto oksidas   SH – sulfhidrilinė grupė

Pagal Buikema H, Expert Rev Cardiovasc Ther. 2006;4(5):631-647.

 

TYRIMAS SMILE

 

Zofenoprilio širdį apsaugantis poveikis įrodytas tyrimu SMILE (1). Šiame atsitiktinių imčių, dvigubai slaptame, placebo kontroliuojamame tyrime dalyvavo 1556 pacientai, sergantys priekiniu miokardo infarktu be ST segmento pakilimo. Papildomai prie standartinio gydymo vaistais pagal atsitiktinių imčių principą skirtas AKF inhibitorius zofenoprilis ar placebas. Pradinė zofenoprilio dozė buvo 7,5 mg 2 k./d., ji laipsniškai didinta iki 30 mg 2 k./d. (3). Pirminė tyrimo SMILE išeitis buvo mirštamumas ar sunkus lėtinis širdies nepakankamumas (LŠN). Šis rodiklis vertintas pacientų hospitalizavimo metu (7–15 dienų), po 4 savaičių ir gydymo pabaigoje (po 6 savaičių).

Per 6 gydymo savaites pirminės išeities dažnis placebo grupėje buvo 10,3 proc., o zofenoprilio grupėje – 3,6 proc. Didžiųjų širdies ir kraujagyslių sistemos nepalankių įvykių santykinės rizikos sumažėjimas, skiriant zofenoprilio, siekė 65 proc. (SR 0,35, 95 proc. PI 20–80 proc.; 2p=0,003). Kumuliacinis sudėtinio rodiklio – mirštamumo ir sunkaus LŠN – dažnis per 6 gydymo savaites buvo reikšmingai (p=0,017) didesnis placebo grupėje, palyginti su zofenoprilio grupe.

Sunkaus LŠN dažnis po 6 gydymo savaičių taip pat buvo reikšmingai mažesnis (2p=0,006) zofenoprilio grupėje (0,4 proc.), palyginti su placebo grupe (4,0 proc.) –santykinės rizikos sumažėjimas 84 proc.

Įvairiais tyrimais įrodyta, kad AKF inhibitoriai mažina širdies ir kraujagyslių ligomis sergančių pacientų mirštamumą (3 pav.). Tai pasakytina ir apie zofenoprilį: pacientai, kuriems 6 savaites skirtas gydymas šiuo vaistu, išgyvendavo dažniau, palyginti su gydytais placebu. Per 1 stebėjimo metus placebo grupėje mirė 15,8 proc. pacientų, o zofenoprilio grupėje – tik 7,9 proc., t. y. zofenoprilis statistiškai reikšmingai (2p=0,036) 43 proc. sumažino mirštamumą.

 

Lengvo ir vidutinio sunkumo širdies nepakankamumo, kartotino miokardo infarkto,krūtinės anginos dažnis po 6 savaičių buvo panašus abiejose gydymo grupėse. Nekardialinio mirtingumo dažnis buvo mažas tiek randomizuoto gydymo, tiek 1 metų sekimo laikotarpiu. Kaip ir tikėtasi, kardialinio mirtingumo dažnis buvo didesnis nei nekardialinio ir didesnis placebo nei zofenoprilio grupėje (P = 0,025 kardialiniam mirtingumui po 1 metų).

 


3 pav. Miokardo infarktu sergančių pacientų mirštamumą mažinantis AKF inhibitorių poveikis

Zofenoprilis užtikrina širdies apsaugą

Trial – Tyrimas

Total No in Study – Pacientų skaičius tyrime

OR – Santykinė rizika (SR)

OR and  95 proc. CI – SR ir 95 proc. PI

All trials – Visi tyrimai

Risk reduction 6,7 proc., p<0,006 – Rizikos sumažėjimas 6,7 proc., p<0,006

4,9 fewer deaths/ 1000patients treated – 4,9 mažiau mirčių 1000 gydytų pacientų

Skaičiuose vietoj taškų kableliai

 

APIBENDRINIMAS

 

Zofenoprilis yra lipofilinis, ilgai veikiantis AKF inhibitorius, turintis sulfhidrilinę grupę. Pastaruoju metu vis didesnis dėmesys kreipiamas ne tik į vaisto kraujospūdį mažinantį poveikį, bet ir į kitus naudingus veikimo mechanizmus. Klinikiniais tyrimais in vivo ir in vitro įrodyta, kad dėl SH grupės zofenoprilis veikia kaip antioksidantas širdies audiniuose ir endotelyje. Endotelio ląstelėse jis skatina azoto oksido gamybą, slopina adhezijos molekulių gamybą, gerina endotelio funkciją ir stabdo aterosklerozės progresavimą. Skiriant šio vaisto, dar labiau sumažinama ligonių širdies ir kraujagyslių ligų rizika.

Tyrimu SMILE įrodyta, kad zofenoprilis mažina mirštamumą ir sunkaus lėtinio širdies nepakankamumo dažnį pacientams, sergantiems priekiniu miokardo infarktu, kai ST segmentas nepakilęs (4). Sergamumo ir mirštamumo sumažėjimas, skiriant gydymą zofenopriliu, beveik nepriklausė nuo sistolinio kraujo spaudimo sumažėjimo. Tai rodo, kad vaistas gerina pacientų prognozę nepriklausomai nuo jo hemodinaminio poveikio. Zofenoprilis pasižymi širdį apsaugančiu poveikiu, nes saugo nuo infarkto zonos didėjimo ir kairiojo skilvelio remodeliacijos po miokardo infarkto (5, 6). Jis taip pat slopina žalingą neurohumoralinę aktyvavimą (7, 8), kuri būdingas pacientams, sergantiems ūminiu miokardo infarktu, ir kuris skatina vainikinių arterijų vazokonstrikciją, endotelio disfunkciją ir miokardo išemiją (9). Visos šios zofenoprilio savybės padeda dar labiau sumažinti pacientų sergamumą širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirštamumą nuo jų.

 

Parengė gyd. E. RINKŪNIENĖ

Gauta: 2008-12-05

Pateikta spaudai: 2008-12-23

 

LITERATŪRA

 

  1. Claudio Borghi, Stefano Bacchelli, Daniela Degli Esposti, Ettore Ambrosioni. Effects of Early Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition in Patients With Non-ST-Elevation Acute Anterior Myocardial Infarction. Am Heart J.  2006;152(3):470-477.

  2. Cushman DW, Wang FL, Fung WC, Harvey CM, DeForrest JM. Differentiation of ACE inhibitors by their selective inhibition of ACE in physiologically important target organs. Am. J. Hypertens. 2(4), 294-306 (1989).

  3. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) Study Investigators. N Engl J Med. 1995;332:80–85.

  4. Dekker JM, Schouten EG, Klootwijk P, et al.. ST segment and T wave characteristics as indicators of coronary heart disease risk: the Zutphen Study. J Am Coll Cardiol. 1995;25:1321–1326.

  5. Sargent CA, Sleph PG, Dzwonczyk S, et al.. Cardioprotection in ischemic rat hearts with the SH-containing angiotensin-converting enzyme inhibitor zofenopril: possible involvement of the ATP-sensitive potassium channel. J Pharmacol Exp Ther. 1993;265:609–618.

  6. Frascarelli S, Ghelardoni S, Ronca-Testoni S, et al.. Cardioprotective effect of zofenopril in perfused rat heart subjected to ischemia and reperfusion. J Cardiovasc Pharmacol. 2004;43:294–299.

  7. Walsh JT, Batin PD, Hawkins M, et al.. Ventricular dilatation in the absence of ACE inhibitors: influence of haemodynamic and neurohormonal variables following myocardial infarction. Heart. 1999;81:33–39.

  8. Omland T, Aarsland T, Aakvaag A, et al.. The effect of early converting enzyme inhibition on neurohumoral activation in acute myocardial infarction. Int J Cardiol. 1993;42:37–45.

  9. Borghi C, Bacchelli S, Degli Esposti D, et al.. A review of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, zofenopril, in the treatment of cardiovascular diseases. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:1965–1977.