Žygis prieš melanomą: daugėja pergalių

Melanoma – vienas piktybiškiausių žmogaus navikų, palyginti efektyviai gydomas, jei diagnozuojamas ankstyvos stadijos. Progresuojančios melanomos prognozė kraštutinai sunki ir dažniausiai nepalanki. Per pastaruosius 30 metų beveik nebuvo pasiekta pažangos gydant progresuojančią melanomą: prieš 2–3 dešimtmečius IV stadijos melanoma sergantys pacientai išgyvendavo vidutiniškai 7–8 mėnesius, t. y. panašiai tiek pat, kiek ir prieš 4–5 dešimtmečius.

Melanoma – tam tikra odos vėžio forma. Ji mažiau paplitusi, bet piktybiškesnė ir sukelia daugiau mirčių nei kitų formų odos vėžys. Maždaug pusei sergančiųjų melanoma nustatomas mutavęs BRAF genas. Kiekvienais metais pasaulyje melanoma yra diagnozuojama 232 tūkst. žmonių. Nors pastaraisiais metais metastazavusios melanomos gydymas gerokai patobulėjo ir pacientai turi daugiau gydymo galimybių, ši liga išlieka didelis iššūkis medicinai ir visuomenės sveikatai – naujų ligos atvejų per paskutiniuosius 30 metų nuolat daugėja. Visame pasaulyje aktyviai ieškoma naujų veiksmingesnio gydymo galimybių.

Naujos eros vaistai

Nauja melanomos gydymo era prasidėjo prieš keletą metų, kai į medicinos (ne tik onkologijos) praktiką atėjo

kokybiškai naujų metodų – taikinių terapija ir imunotera pija. Taikinių terapijos vaistai metastazavusiai melanomai gydyti pradėti taikyti 2011 m., nuo 2015 metų BRAF inhibitoriai prieinami ir Lietuvos pacientams – kompensuojami. Melanomos gydymas tapo dar veiksmingesnis, pradėjus naudoti taikinių terapijos vaistų derinius bei kitokio tipo imunoterapiją (2014 metų pabaigoje, 2015 metais). Dabar melanomos gydymą apibrėžia 2015 m. spalio mėnesį atnaujintos ESMO (Europos medicininės onkologijos draugijos) gairės/rekomendacijos, apimančios įrodymų ir rekomendacijų lygmenis (nuo 1 iki 5).

Melanomos gydymo principai

„. Melanomos diagnozė turi būti paremta ekscizine biopsija per visą odos ir poodžio storį – iki raumens fascijos (fascija išsaugoma) per visą naviko storį (II klasės A lygmens rekomendacija*).

„. Histologinio tyrimo atsakyme turi būti nurodyta: melanomos tipas, aktininis pažeidimas, maksimalus vertikalus naviko storis, esant pT1 – informacija apie mitozinį skaičių, chirurginių kraštų (saugos audinių) švarumas ir plotis (II, A).

„. Privaloma išsami paciento apžiūra atkreipiant dėmesį į pigmentinius darinius, naviko satelitus, metastazes bei regioninius limfmazgius. Esant mažos rizikos melanomoms (pT1a) kitų tyrimų atlikti nebūtina. Pažengusių stadijų navikams rekomenduojamas radiologinis ištyrimas, siekiant nustatyti tikslią diagnozę ir ligos išplitimo laipsnį (III, C).

Neišplitusios melanomos gydymas

„. Plati pirminio naviko ekscizija:

-su 0,5 cm saugos kraštais – šalinant melanomas in situ; uu su 1 cm saugos kraštais – šalinant naviką, kurio storis iki 2 mm; uu su 2 cm saugos kraštais – šalinant naviką, kurio storis yra daugiau nei 2 mm (II, B);

-diagnozė turi būti paremta ekscizine biopsija per visą odos ir poodžio storį – iki raumens fascijos (fascija išsaugoma) per visą naviko storį (II, A lygio rekomendacija*).

„. Sentinelinio limfmazgio (SL) biopsija rekomenduojama >1 mm storio navikams ir/ar SL pašalinimas tiksliai stadijai nustatyti (II, B). SL biopsija pacientams su pT1b naviko storis > 0,75 mm turi būti apsvarstyta.

„. Pacientams, kuriems rezekuota III stadijos melanoma, turi būti aptarta dėl adjuvantinio gydymo interferonų terapija (II, B). Subgrupių analizė parodė, kad pacientams, turintiems mikroskopinių regioninių metastazių ar išplitusį pirminį naviką, gydymas interferonais duoda didžiausią naudą. Pacientams, kuriems nustatyta IIIb ir didesnė stadija, reikėtų svarstyti galimybę dalyvauti klinikiniuose tyrimuose.

„. Chirurginis pavienių tolimųjų metastazių pašalinimas ir stereotaksinė radioterapija turėtų būti svarstoma geros būklės pacientams dėl ilgalaikės ligos kontrolės (III, C).

Išplitusios melanomos gydymas

„. Pacientai, sergantys metastazavusia melanoma, turi būti ištirti dėl BRAF V600 mutacijos, pageidautina iš metastazės (jei nėra galimybės – iš pirminio naviko).

„. Pacientams, kuriems nustatyta BRAF V600 mutacija, rekomenduojamas gydymas BRAF (prieinamas ir Lietuvoje) ir MEK inhibitoriais (II, B).

„. Visiems pacientams rekomenduojamas gydymas PD1 antikūnais ir imunoterapija (Lietuvoje neprieinamas) (II, B).

„. Nesant galimybės pacientus įtraukti į klinikinius tyrimus ir paskirti gydymą antikūnais ar taikinių terapija, skiriamas citotoksinis gydymas dakarbazinu ar temozolamidu, esant abejotinai klinikinei naudai (II, C).

Pacientai, sergantys išplitusia melanoma, tiriami dėl BRAF V600 mutacijos, paimant audinio, geriausia iš metastazės, o nesant galimybių – iš pirminio naviko. Jei testas teigiamas, skiriamas gydymas BRAF ir MEK inhibitoriais (jie prieinami ir Lietuvoje). Taikinių ir imunoterapijos deriniai pasižymi didžiausiu efektyvumu gydant metastazavusią melanomą.

 

Vilties teikiantis laimėjimas

2015 m. EU registruotas taikinių terapijos kobimetinibo (Cotellic) ir vemurafenibo (Zelboraf) derinys metastazavusiai ir išplitusiai, esant nustatytai BRAF mutacijai, melanomai gydyti. Cotellic ir Zelboraf derinio registraciją ES lėmė III fazės tyrimo CoBRIM rezultatai. Klinikinių tyrimų duomenimis, taikinių ir preparatų kobimetinibo ir vemurafenibo derinys pagerino ir palankios, ir blogesnės prognozės pacientų išgyvenamumą (tyrimo co- BRIM duomenimis). Šio derinio efektyvumas (išgyvenamumas be ligos progresijos) buvo dar didesnis esant stabiliai ligos eigai (kai laktato dehidrogenazės kiekis normalus). Apibendrintais klinikinių tyrimų BRIM-2, BRIM-3, BRIM- 7 ir coBRIM duomenimis (iš viso >1,2 tūkst. pacientų, vidutinė stebėjimo trukmė – 14,2 mėn.):

„. vemurafenibas buvo veiksmingas metastazine melanoma su BRAF V600 mutacija sergantiems pacientams;

„. vemurafenibas, palyginti su dekarbazinu, pagerino pacientų bendrąjį išgyvenamumą ir išgyvenamumą be ligos progresavimo;

„. įrodyta kobimetinibo ir vemurafenibo klinikinė nauda gydant progresuojančią melanomą; šis derinys, palyginti su placebu ar vien vemurafenibu, pagerino pacientų išgyvenamumo rodiklius. Remiantis tyrimų rezultatų analize, padarytos esminės išvados:

„. svarbiausi progresuojančios melanomos prognozės veiksniai, lemiantys bendrąjį išgyvenamumą: 1) kepenų metastazių buvimas (arba nebuvimas), 2) laktato dehidrogenazės (LDH) kiekis, 3) ECOG PS;

„. bendrasis išgyvenamumas geresnis pacientų, gydytų dviejų vaistų deriniu;

„. geriausios prognozės grupės požymiai: nėra kepenų metastazių, normalus LDH kiekis;

„. gydant kobimetinibo ir vemurafenibo deriniu geriausios prognozės pacientų bendrasis išgyvenamumas buvo apie 3 metai.

Anksčiau negydyta išplitusia melanoma su teigiama BRAF V600 mutacija sergančių pacientų, vartojusių kobimetinibo ir vemurafenibo derinį, išgyvenamumas iki ligos progresavimo (IBLP) buvo 12,3 mėnesių, palyginti su 7,2 mėn. grupėje pacientų, gydytų tik vemurafenibu (santykinė rizika (SR) – 0,58; 95 proc. pasikliautinasis intervalas (PI) 0,46–0,72). Objektyvaus terapinio atsako dažnumas (OAD) šių vaistų deriniu gydytų pacientų grupėje siekė 70 proc. (visiškas atsakas (VA) – 16 proc., dalinis atsakas (DA) – 54 proc.) palyginti su 50 proc. Vemurafenibu gydytų pacientų grupėje (VA – 11 procentų, DA – 40 procentų). Dviejų vaistų derinio saugumo duomenys nesiskyrė nuo anksčiau registruotų saugumo duomenų. Dažniausi nepageidaujami poveikiai, užregistruoti šių vaistų deriniu gydytiems pacientams, buvo: viduriavimas, odos bėrimas, pykinimas, karščiavimas, padidėjęs jautrumas saulei, padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas, padidėjusi kreatininfosfokinazės (KFK, raumenų išskiriamo fermento) koncentracija, vėmimas.

Naujovės – iš pirmų lūpų

Vilniaus konferencijoje pranešimą skaitęs Vokietijos Tiubingeno universiteto Dermatoonkologijos centro profesorius, Europos onkodermatologijos draugijos (EADO) pirmininkas ir Pasaulio melanomos draugijos pirmininkas Klausas Garbė (Claus Garbe) teigė, kad metastazavusia melanoma sergančių pacientų išgyvenamumas iki pastarojo meto buvo labai pesimistiškas: nepaisant taikomo gydymo, 2008 m. duomenimis, dvejus metus išgyvendavo apie 8 proc., trejus metus – apie 5 proc. sergančiųjų. Situacija

gerąja linkme iš esmės ėmė keistis nustačius naujus metastazinės melanomos progresijos mechanizmus (MAP kinazės grandį), į klinikinę praktiką įdiegus taikinių terapiją ir imunoterapiją: BRAF inhibitorius ir MEK inhibitorius.

Pradėjus taikyti naujus gydymo metodus vidutinis sergančiųjų metastazavusia melanoma išgyvenamumas nuo 7–9 mėn. (2010 m.) padidėjo iki 22–32 mėn. (2015 m.). Dabar Vokietijoje patvirtintose progresuojančios melanomos gydymo rekomendacijose German S3-Guideline nurodoma, kad nustačius BRAF V600 mutaciją sergantiesiems metastazavusia melanoma skiriama BRAF inhibitorių ir MEK inhibitorių derinio arba taikoma imunoterapija. Klinikinių tyrimų metaanalizių duomenimis, kobimetinibo ir vemurafenibo deriniu gydytų metastazavusia melanoma sirgusių pacientų bendrasis išgyvenamumas buvo:

„. 1 metus išgyveno vidutiniškai 63,8 proc.;

„. 2 metus – 38,6 proc.;

„. 3 metus – 31,1 proc.

Tyrimo coBRIM duomenimis, ilgesnio išgyvenamumo rodiklius turėjo tie pacientai, kurių LDH kiekis buvo normalus.

Šiuolaikinio metastazavusios melanomos gydymo laimėjimai ir principai

„. MAP kinazės inhibitorių deriniai su BRAF ir MEK inhibitoriais vartojami melanomai su BRAF V600 mutacija gydyti.

„. 40–45 proc. šiais deriniais gydomų pacientų išgyvena 3 metus.

. Cotellic ir Zelboraf derinys ženkliai stipriau slopina vėžio plitimą, nei skiriant vieną Zelboraf. Tai įrodo, kokie efektyvūs gali būti vaistų deriniai, siekiant, kad melanoma sergantys pacientai be ligos pablogėjimo gyventų ilgiau.