Antitrombozinio gydymo deriniu trukmė. Gydyti ilgiau ar trumpiau?

Antitrombozinis gydymas geriamuoju aspirinu ir P2Y12 inhibitoriumi yra plačiai paplitęs, siekiant apsaugoti pacientus nuo ūminių koronarinių įvykių po jau patirto ūminio koronarinio sindromo [1]. Aterotrombozinio proceso metu vieną pagrindinių vaidmenų atlieka trombocitai, todėl adekvatus antitrombozinis gydymas sumažina išeminio sindromo pasikartojimo riziką. Aspirino ir antrojo antitrombozinio vaisto (klopidogrelio, prasugrelio, tikagreloro) derinys yra antitrombozinio gydymo standartas. Dažniausiai jis skiriamas pirmuosius 12 mėnesių po ūminio koronarinio įvykio [2]. Tiesa, pasitaiko, kai šio gydymo trukmė turėtų būti trumpinama arba ilginama. Kada reikėtų taip daryti, aptarsime šiame straipsnyje.

 

Antitrombozinis gydymas dviejų vaistų deriniu

Tyrimo CURE duomenimis, antitrombozinis gydymas aspirinu ir klopidogreliu yra efektyvesnis, nei gydymas vienu aspirinu, nes 20 proc. sumažina išeminę riziką [2]. Vidutinė gydymo trukmė šiame tyrime buvo 9 mėnesiai (nuo 3 iki 12 mėnesių). Po šio tyrimo klopidogrelis pripažintas auksiniu standartu gydant pacientus, sergančius ūminiu koronariniu sindromu, pirmuosius metus. Vėliau Europos ir Amerikos rekomendacijos patvirtino antitrombozinį gydymą šiuo deriniu pirmuosius 12 mėnesių (rekomendacijų stiprumas atitiko IA lygį). Nepaisant to, per tuos 12 mėnesių nemaža dalis pacientų patyrė pasikartojančius išeminius reiškinius, todėl buvo sukurti naujesni P2Y12 inhibitoriai [3]. TRITON TIMI 38 studijoje nustatyta, kad antitrombozinis gydymas deriniu yra efektyvesnis tuomet, kai skiriamas aspirinas su prasugreliu, nei tuomet, kai skiriamas aspirinas su klopidogreliu (vidutinė gydymo trukmė – 14,5 mėnesio (nuo 6 iki 15 mėnesių)) [3]. Vėliau PLATO studijoje nustatyta, kad tikagreloro ir aspirino derinys yra geresnis už aspirino ir klopidogrelio derinį pacientams, sergantiems ūminiu koronariniu sindromu, vidutiniškai gydant 9,3 mėnesio (nuo 6 iki 12 mėnesių) [4]. Abiejose studijose naujieji P2Y12 inhibitoriai sumažino išeminę riziką, tačiau padidino komplikacijų, susijusių su kraujavimu, riziką. Iš kitos pusės kraujavimo rizika didėja lygiagrečiai antitrombozinio gydymo deriniu trukmei, nepriklausomai nuo pasirinkto P2Y12 vaisto [5]. Nors rekomenduojama skirti antitrombozinį gydymą deriniu 12 mėnesių, daliai pacientų gydymo trukmę reikia koreguoti.  

 

Trukmė

Kai kuriuose tyrimuose nustatyta, kad antitrombozinio gydymo deriniu po ūminio koronarinio sindromo trukmė gali būti trumpesnė nei 12 mėnesių. Kitų tyrimų duomenys rodo, kad šis gydymas turi trukti ilgiau. Antitrombozinis gydymas dviejų vaistų deriniu būtinas siekiant sumažinti stentinės trombozės riziką, palaikyti revaskuliarizaciją vainikinėse kraujagyslėse po perkutaninės koronarinės intervencijos [6]. Pirmos kartos vaistus išskiriantis stentas yra pakankamai efektyvus, tačiau kartu 12 mėnesių rekomenduojama skirti  antitrombozinį gydymą deriniu. Naujos kartos vaistus išskiriantys stentai yra pranašesni ir leidžia koreguoti gydymo trukmę [7]. Esant didelei kraujavimo rizikai, rekomenduojama antitrombozinio gydymo deriniu trukmę mažinti iki 1 mėnesio (arba 3–6 mėnesių) ir dėti naujos kartos vaistus išskiriantį stentą. Manoma, kad pacientams, kuriems būdinga didelė pasikartojančių išeminių atvejų rizika, reikia skirti ilgesnį nei 12 mėnesių antitrombozinį gydymą dviejų vaistų deriniu. Keletas tyrimų atskleidė, kad daliai pacientų antitrombozinio gydymo pratęsimas yra susijęs su reikšmingu pasikartojančių išeminių reiškinių rizikos sumažėjimu ir gali būti susijęs su mirtingumo sumažėjimu, palyginti su antitrombozine terapija vienu vaistu [8, 9]. Tyrime PEGASUS-TIMI dalyvavo 54 pacientai, kuriems jau buvo praėję daugiau nei vieni metai po miokardo infarkto. Tiriamieji atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į dvi grupes: dalis su aspirinu gavo tikagrelorą, dalis – placebą [9]. Po 33 mėnesių stebėjimo paaiškėjo, kad pacientams, vartojantiems tik aspiriną, tiek pirmaisiais, tiek antraisiais metais išlieka panaši pasikartojančių kardiovaskulinių įvykių rizika. Vartojantiems tikagrelorą tiriamiesiems išeminė rizika per 3 metus sumažėjo. Ši rizika sumažėjo visiems pacientams, net ir tiems, kuriems nebuvo atlikta koronarinė angioplastika. Palyginti su placebu, kraujavimo rizika buvo didesnė vartojant tikagrelorą, mirtinų hemoragijų rizika išliko panaši, o bendras naudos ir rizikos santykis persisvėrė į tikagreloro pusę. Taigi dabar išlieka pagrindinis iššūkis išskirti pacientų grupes, kurioms reikalinga koreguota antitrombozinio gydymo dviejų vaistų deriniu trukmė. Šio gydymo tęsimas yra susijęs su retesniais išeminiais recidyvais, tačiau galima kraujavimo rizika. Kraujavimo įvertinimas yra pagrindinis aspektas ir turėtų būti pakartotinai vertinamas skiriant antritrombozinį gydymą dviejų vaistų deriniu.

 

Deeskalacija

Pirmosiomis paromis ir savaitėmis stebimas padidėjęs trombocitų aktyvumas, todėl nemažai dėmesio skiriama stipriam antitromboziniam gydymui esant ūminei fazei. Vėliau parenkamas silpnesnis gydymas. Tyrime TOPIC stebėti pacientai, kuriems praėjus mėnesiui po ūminio koronarinio sindromo buvo skirtas gydymas aspirinu ir naujesniu P2Y12 blokatoriumi, bei pacientai, kurie gydyti aspirinu ir klopidogreliu. Tyrimo rezultatai atskleidė, kad tokia deeskalacijos strategija sumažino kraujavimo dažnį, abiejų grupių išeminiai reiškiniai nesiskyrė [10]. Daugumoje dabartinių rekomendacijų pritariama, kad, remiantis trombocitų funkcijos tyrimu, pacientams po ūmaus koronarinio sindromo gali būti taikomas deeskalacinis antritrombozinis gydymas dviejų vaistų deriniu [11].

 

Kitas antitrombozinis gydymas

Pastebėta, kad išemijų rizika išlieka praėjus metams po ūminio koronarinio įvykio. Kai kurių autorių duomenimis, tai rodo poreikį pratęsti antitrombozinį gydymą dviem vaistais ilgiau. Tyrime COMPASS dalyvavusiems pacientams prie standartinio antitrombozinio gydymo buvo pridėta nedidelė antikoagulianto dozė [12]. Tyrime stebėti 27 395 pacientai, kuriems koronarinių ar periferinių arterijų liga buvo nustatyta prieš daugiau nei 1 metus. Aspirino (<100 mg/p.) ir mažos rivaroksabano dozės (2,5 mg 2 k./p.) derinys sumažino mirčių, insulto ir miokardo infarkto riziką (lyginta su gydymu vien aspirinu arba rivaroksabanu 5 mg 2 k./p.). Kraujavimo rizika buvo didesnė sudėtinio gydymo grupėje, tačiau dažniausiai tai buvo gyvybei nepavojingas kraujavimas iš virškinimo trakto. Manoma, kad didelės rizikos pacientams, praėjus metams po ūminio koronarinio įvykio, prie pagrindinio gydymo vertėtų pridėti mažas rivaroksabano dozes, tačiau platesnis šio derinio pritaikymas rutininėje praktikoje turi būti tiksliau apibrėžtas. Kitoje antitrombozinio gydymo strategijoje nurodoma, kad aspirinas turi būti vartojamas trumpai, o tolesnė antitrombozinė terapija turi būti tęsiama P2Y12 inhibitoriumi tam, kad kraujavimo rizika būtų minimali. Tyrime GLOBAL LEADERS buvo lyginamas gydymas aspirinu ir tikagreloru mėnesį, toliau 23 mėnesius tęsiant vien tikagrelorą su gydymu aspirinu ir tikagreloru pirmuosius 12 mėnesių ir toliau pratęsiant gydymą vien aspirinu dar 12 mėnesių. Tarp abejų šių grupių neatskleista jokių reikšmingų mirties skirtumų [13].

 

Individualus požiūris

Manoma, kad antitrombozinio gydymo dviejų vaistų derinių trukmės parinkimas yra individualus. Europos rekomendacijose leidžiama sutrumpinti gydymo trukmę iki 6 mėnesių, jeigu yra didelė kraujavimo rizika, ir prailginti gydymą iki 36 mėnesių, jeigu numatoma didelė trombozinė rizika ir gydymas deriniu buvo gerai toleruojamas per pirmuosius 12 mėnesių [14]. Kaip minėta, kraujavimo rizika didėja ilgėjant gydymo trukmei, nepriklausomai nuo P2Y12 inhibitoriaus. PRECIPE DAPT skalė buvo sukurta įvertinti kraujavimo riziką pacientams, hospitalizuotiems dėl ūminio koronarinio sindromo. Ši skalė vertina 5 aspektus ir išskiria pacientus, kuriems yra didelė kraujavimo rizika, taip pat tuos, kuriems yra didelė pasikartojančių išemijų rizika. Pacientams, kurie įvertinami 25 balais, antitrombozinis gydymas dviejų vaistų deriniu gali būti sutrumpinamas iki 6 mėnesių. DAPT skalė buvo sukurta siekiant įvertinti, kada antritrombozinis gydymas su tinopiridinu turi būti tęsiamas po 12 mėnesių. Ši skalė padeda įvertinti išemijos ir kraujavimo riziką per 12–30 mėnesių. Abi skales galima rasti internete.

 

Apibendrinimas

Pagrindinė antitrombozinio gydymo dviejų vaistų deriniu užduotis yra surasti balansą tarp padidėjusios išemijos ir kraujavimo rizikos. Daliai pacientų pakaktų ir trumpesnio gydymo, tačiau kitiems net ilgalaikis gydymas neužtikrins norimų rezultatų. Gydytojui tenka nuolat spręsti dilemą, kaip ilgai ir kokiais vaistų deriniais užtikrinti trombozių profilaktiką.

STRAIPSNIO AUTORĖ – Gyd. Aliona Baublienė, Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas

Literatūra

 

1. Yusuf S, et al. Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events trial investigators. Effects of clopi- dogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes with- out ST-segment elevation. N Engl J Med 2001.
2. Mehta SR, et al. Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events trial (CURE) investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001.
3. Wiviott SD, et al. TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007.
4. Wallentin L, et al. PLATO Investigators, Freij A, Thorsén M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009.
5. Costa F, et al. Derivation and validation of the predicting bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy (PRECISE-DAPT) score: a pooled analysis of individual-patient datasets from clinical trials. Lancet 2017.
6. Palmerini T, et al. Mortality in patients treated with extended duration dual antiplatelet therapy after drug eluting stent implantation: a pairwise and Bayesian network meta-analysis of randomised trials. Lancet 2015.
7. Moon JY, et al. Evolution of coronary stent technology and implications for duration of dual antiplatelet therapy. Prog Cardiovasc Dis 2018.
8. Bhatt DL, et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol 2007.
9. Bonaca MP, et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015.
10. Deharo P, et al. Benefit of switching dual antiplatelet therapy after acute coronary syndrome according to on-treatment platelet reactivity: the TOPIC-VASP prespecified analysis of the TOPIC randomized study. JACC Cardiovasc Interv 2017.
11. Angiolillo DJ, et al. International expert consensus on switching platelet P2Y12 receptor-inhibiting therapies. Circulation 2017.
12. Eikelboom JW, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med 2017.
13. Vranckx P, et al. SGLOBAL LEADERS investigators. Ticagrelor plus aspirin for 1 month, followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus clopidogrel or ticagrelor for 12 months, followed by aspirin monotherapy for 12 months after implantation of a drugeluting stent: a multicentre, openlabel, randomised superiority trial. Lancet 2018.
14. Neumann FJ, et al. UESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J 2018.