Asimptominė bakteriurija sergant cukriniu diabetu. Ar visada reikia gydyti?

Įvadas

2 tipo cukrinis diabetas (CD) yra heterogeninė pa­tologija, kuriai būdinga įvairaus laipsnio atsparumas insulinui, sutrikusi insulino sekrecija ir sutrikusi gliu­kozės produkcija. Pacientai, sergantys 2 tipo CD, turi padidėjusią infekcijų riziką. Dažniausia infekcijos vie­ta – šlapimo takai (31–34). Įvairūs imuninės sistemos sutrikimai (35, 36), bloga glikemijos kontrolė (37, 38) ir nepilnas šlapimo pūslės išsituštinimas dėl autonomi­nės neuropatijos (38, 40) yra svarbūs veiksniai šlapimo takų infekcijai išsivystyti sergant CD. Veiksniai, padi­dinantys šlapimo takų infekcijos išsivystymo riziką CD sergantiems pacientams, yra vyresnis amžius, blo­ga glikemijos kontrolė, ilgalaikės komplikacijos, ypač diabetinė nefropatija ir cistopatija (41).

Šlapimo takų infekcija pacientams, sergantiems CD, kliniškai gali būti įvairaus sunkumo – nuo asimp­tominės bakteriurijos (AB) iki cistito, pielonefrito ir net sunkaus urosepsio. Sunkios šlapimo takų infek­cijos komplikacijos, tokios kaip pielonefritas, inks­tų abscesas, inkstų spenelių nekrozė, daug dažnesnės pacientams, sergantiems 2 tipo CD, palyginti su ben­drąja populiacija (42, 43). Taip pat šiems pacientams šlapimo takų infekcijas dažniau sukelia atsparūs pato­genai, įskaitant plataus spektro beta laktamazes gami­nančias Enterobacteriaceae žarnyno bakterijas (44), fluorochinolonams atsparūs uropatogenai (45), kar­bapenemams atsparios Enterobacteriaceae bakterijos (46), vankomicinui atsparūs enterokokai (47). CD taip pat susijęs su blogesnėmis šlapimo takų infekcijų išei­timis, įskaitant ilgesnę hospitalizacijos trukmę ir padi­dėjusį mirštamumą.

Terminas AB reiškia, kad paimtas šlapimo pasė­lis asimptominiams pacientams yra teigiamas. Dau­gumai pacientų, kuriems pasireiškia AB, nebūdingos nepageidaujamos pasekmės ir jos nepagerėja nuo an­tibiotikų terapijos. Taigi daugelis AB epizodų yra ne­aptinkami, o patikros tyrimai nėra rekomenduojami. Šiame straipsnyje apžvelgiami AB ypatumai pacien­tams, sergantiems CD.

Paplitimas

CD sergantiems pacientams šlapimo tyrimas atlie­kamas dėl mikroalbuminurijos, šiuo rutininiu tyrimu dažnai atsitiktinai nustatoma AB. Ji dažnesnė mote­rims dėl anatominių ypatumų: moterų šlaplė trumpa, distalinis galas atsiveria į šiltą, drėgną vulvos paviršių, o visai šalia yra perianalinė sritis, kurioje kolonizuo­jasi žarnyno bakterijos. AB paplitimas didėja su am­žiumi. Taip pat šios patologijos pasireiškimo dažnis yra susijęs su šlapimo takų struktūrinėmis anomali­jomis bei svetimkūniais, esančiais šlapimo takuose (šlapimo kateteriais, stentais, kt.) (18, 19). Daugy­bė klinikinių tyrimų įrodė didesnį AB paplitimą tarp sergančių CD pacientų – paplitimas didėja nuo 8 iki 26 proc. (20–23). 2011 metais paskelbta 22 kliniki­nius tyrimus apėmusi metaanalizė nustatė 12,2 proc. AB paplitimą tarp CD sergančiųjų ir 4,5 proc. serga­mumą sveikų pacientų kontrolinėje grupėje (24). AB paplitimas buvo didesnis tiek moterų, tiek vyrų, ser­gančių CD grupėse. Taip pat AB dažniau buvo nu­statoma pacientams, ilgiau sergantiems CD, tačiau šios patologijos paplitimas nebuvo susijęs su glike­mijos kontrolės rodikliais (vertinant pagal HbA1c). (24). Prospektyviniame klinikiniame tyrime, atlikta­me Indijos ligoninėje, sergančių CD tiriamųjų gru­pėje nustatytas 30 proc. AB paplitimas (25). Kituose klinikiniuose tyrimuose įrodyta, kad apie 3–4 kartus didesnė bakteriurijos rizika yra sergančioms CD mo­terims. Atliekant klinikinius tyrimus, susirgo 18 proc. sergančių CD moterų ir tik 6 proc. nesergančių (6), kitame tyrime – atitinkamai 26 proc. ir 6 proc. (7).

Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad sergančiųjų dia­betu AB būdingi šie ypatumai:

• moterys maždaug 5 kartus dažniau linkusios sirgti šlapimo takų infekcija (3);
• sergant 2 tipo CD, prieš AB pacientai būna per­sirgę šlapimo takų infekcija (4);
• šlapimo takų infekcijos būna sunkesnės CD ser­gančioms moterims negu ja nesergančioms (5).

AB rizikos veiksniai

Prospektyvinėje kohortinėje studijoje tirta 218 CD sergančių ir 799 nesergančių menopauzės laiko­tarpio moterų rizikos veiksniai išsivystyti AB ir šla­pimo takų infekcijai (8). Padidėjusi rizika nustaty­ta moterims, kurios buvo gydomos insulinu ir kurių CD trukmė buvo ilgesnė (>10 metų). Tačiau sąsajos tarp AB ir glikemijos kontrolės nebuvo nustatyta.

Svarbūs yra ir genetiniai rizikos veiksniai. Vie­name Kanados klinikiniame tyrime nustatytas di­desnis asimptominės šlapimo takų infekcijos pasi­reiškimo dažnis CD sergančioms kanadietėms nei diabetu sergančioms europietėms (6).

AB sąsajos su šlapimo takų infekcijomis

Olandijoje atliktame dideliame kohortiniame klinikiniame tyrime dalyvavo 2 tipo CD sergančios moterys (9). Klinikinio tyrimo pradžioje joms nu­statyta AB per 18 stebėjimo mėnesių 19–34 proc. padidino tolesnės simptominės šlapimo takų infek­cijos išsivystymo riziką. AB dažnis šioje populiaci­joje buvo apie 28 proc. Moterų, kurios nesirgo CD ir lankėsi klinikose dėl kitų priežasčių, AB dažnis buvo 6 proc. (7). Kohortiniame klinikiniame tyrime CD sirgusių moterų grupėje nustatyta daugiau simp­tominės šlapimo takų infekcijos atvejų, jei tyrimo pradžioje buvo nustatyti teigiami šlapimo pasėliai, palyginti su moterims, kurių šlapimo pasėliai buvo neigiami. Taigi ištyrimas dėl vėlesnės šlapimo takų infekcijos rizikos nebūtų labai ekonomiškai efekty­vus net šioje didelės rizikos populiacijoje.

Prospektyviniame klinikiniame tyrime, į kurį įtraukti 496 CD sirgę suaugusieji, nustatytas ryšys tarp AB pasireiškimo ir tolesnės hospitalizacijos dėl urosepsio (10). AB dažnis buvo 7,3 proc. (14 proc. moterų ir 1 proc. vyrų), 29 iš jų vėliau hospitali­zuoti dėl urosepsio. AB buvo reikšmingai susijusi su padidėjusia hospitalizacijos dėl urosepsio rizika.

AB patofiziologija ir mikrobiologijos ypatumai

Simptomų nebuvimas pacientams, sergantiems AB, atspindi specifines patogeno, šeimininko arba abiejų sa­vybes. AB sukėlėjai yra panašūs į cistito ir pielonefri­to sukėlėjus, nors kai kurios bakterijų padermės, suke­liančios AB, gali švelniai adaptuotis ir taip palengvin­ti ligos patogenezę. Pavyzdžiui, bakterijų tvirtinimasis per fimbrijų adhezinus yra svarbus simptominės infek­cijos įsigalėjimui ir išlikimui. Tam tikros bakterijų pa­dermės, pasižyminčios redukuota fimbrijų ekspresija, gali santykinai greitai užaugti. Būtent dėl šios savybės pastarosios bakterijos gali sukelti AB (48).

Kita vertus, bakterijų padermės, sukeliančios AB, gali būti mažiau virulentiškos ir todėl nebūtinai vadi­namos tikraisiais patogenais (49–53). Pavyzdžiui, Es­cherichia coli padermės, sukėlusios AB pacientams, patyrusiems nugaros smegenų pažeidimą, pasižymėjo silpnesniu gebėjimu sukelti eritrocitų hemagliutinaci­ją ir hemolizę, palyginti su padermėmis, sukeliančio­mis simptomines šlapimo takų infekcijas (51, 52). Net jei tokios bakterijų padermės persistuoja, jų sukeliamos lengvos infekcijos neprogresuoja į sunkias. Remiantis šiais įrodymais, tyrėjai nustatė, kad vadinamųjų saugių šlapimo takams E. coli padermių kolonizacija gali būti nepavojinga, palyginti su infekcija, kurią sukelia labiau invazyvūs uropatogenai (54).

Simptomų nepasireiškimas pacientams, sergan­tiems AB, taip pat gali atspindėti skirtingus patogeno ir šeimininko atsakus (55, 56). Klinikiniame tyrime, kuria­me dalyvavo vaikai, sergantys AB, įrodyta, kad sirgusie­ji pasižymėjo mažesne neutrofilų toll-like receptorių 4 raiška, palyginti su sveikais kontroliniais tiriamaisiais (55). Atliekant klinikinį tyrimą su pelėmis, nustatyta, kad neutrofilų toll-like receptorius 4 kontroliuoja glei­vinės atsaką į E. coli. Šių receptorių inaktyvacija gali lemti AB, ir žmogus tampa infekcijos nešiotoju (56).

Šlapimo takų infekcijos sukėlėjai yra panašūs tiek CD sergančiųjų, tiek nesergančiųjų grupėse – vyraujantys sukėlėjai yra E. coli ir kitos gramnei­giamos bakterijos. Tačiau prieš tai minėtose grupėse antibiotikų terapija gydant AB neturėjo įtakos simp­tominės infekcijos, įskaitant pielonefritą, pasireiški­mo dažniui. Gydant antibiotikais, nustatomos dažnos reinfekcijos, o ilgalaikė prognozė nėra aiški (11, 12).

AB diagnostika

Sergant AB, asimptominiams pacientams šlapime nustatoma didelė uropatogeno koncentracija. Pradi­niai tyrimai parodė, kad bakterijų kiekis ≥105 KFV/ ml dažniau lemia nuolatinius aukštus bakteriurijos lygius, palyginti su mažesniais kolonijų skaičiais (1).

Pagal 2005 metų IDSA (angl. Infectious Dise­ases Society of America) suaugusiųjų AB diagnos­tikos ir gydymo gaires yra nustatyti šie diagnosti­niai kriterijai (2):

• moterims, kurioms nepasireiškia klinikinių simptomų, bakteriurija nustatoma, kai 2 iš eilės neužterštuose šlapimo pasėliuose aptinkamos tos pačios rūšies bakterijos ≥105 KFV/ml;
• vyrams, kuriems nepasireiškia klinikinių simp­tomų, bakteriurija nustatoma, kai viename neužterštame šlapimo pasėlyje aptinkamos tos pačios rūšies bakterijos ≥105 KFV/ml;
• tiek vyrams, tiek moterims, kuriems nepasi­reiškia simptomų, bakteriurija nustatoma kartą paėmus šlapimo pasėlį per kateterį ir jame nustačius vienos rūšies bakterijų izoliuotą padidėjimą ≥102 KFV/ml. Nors toks bakterijų kiekis (≥102 KFV/ml) moksliniuose tyrimuose nustatytas kaip reikšmingas, dauguma kliniki­nių laboratorijų tokio bakterijų kiekio paprastai neskaičiuoja.

AB gydymo rekomendacijos

Nėra jokių indikacijų gydyti AB diabetu sergan­tiems pacientams (26). Nors ankstesnėse studijose nustatyta, kad bakteriurija yra susijusi su simpto­minės šlapimo takų infekcijos išsivystymu ir blo­gėjančia inkstų funkcija pacientams, sergantiems CD (20, 27), vėlesnėse studijose įrodyta, kad CD sergančios moterys, kurioms nustatyta AB, neturi padidėjusios greitesnio inkstų funkcijos blogėjimo rizikos (28). Taip pat nebuvo nustatyta sergančių CD moterų AB trumpalaikio ar ilgalaikio gydy­mo naudingumo (29). Kitame ilgiau nei 3 metus trukusiame klinikiniame tyrime, kuriame dalyva­vo moterys, sergančios CD ir AB, nustatyta, kad bakteriurija persistuoja ir vėl kartojasi daugeliui moterų, yra gerybinė ir retai išnyksta ilgam (30). Visos studijos parodė, kad moterims, gavusioms daug antibiotikų terapijos kursų, padidėjo atspa­rumas antibiotikams.

Gydyti AB moterims, sergančioms CD, nėra re­komenduojama, atsižvelgiant į piurijos buvimą ar nebuvimą. Ši rekomendacija yra paremta daugeliu klinikinių tyrimų, kurie parodė, kad antibiotikų te­rapija nėra susijusi su simptominės infekcijos pasi­reiškimo dažnio sumažėjimu, o yra susijusi su di­deliu vėl pasikartojančios bakteriurijos dažniu vos nutraukus gydymą antibiotikais (11, 13). Taip pat persistuojanti AB nėra susijusi su inkstų funkcijos pablogėjimu (14).

Svarbiausi įrodymai gauti prospektyviniame kli­nikiniame tyrime, į kurį įtrauktos 105 CD sirgusios vyresnės nei 16 metų moterys. Toms, kurioms buvo nustatyta AB, atsitiktinai skirtas 14 dienų trukmės gydymas antibiotikais arba placebu (11). Praėjus 4 savaitėms po gydymo pabaigos, daug didesnei an­tibiotikais gydytų pacienčių daliai bakteriurija iš­nyko (80 proc., palyginti su 22 proc. placebo gru­pėje). Vėliau grupės perskirstytos. Pacientės buvo stebimos vidutiniškai 27 mėnesius. Dėl bakteriurijos buvo tikrinta 3 mėnesių trukmės intervalais. Pacien­tės, gydytos antibiotikais, buvo gydomos ir kitų bak­teriurijos epizodų metu. Taip pat buvo vertinamas simptominės šlapimo takų infekcijos, pielonefrito ir hospitalizacijos dėl šlapimo takų infekcijos daž­nis. Reikšmingų simptominės šlapimo takų infekci­jos, infekcijos pasireiškimo laiko ar kitokių rodiklių skirtumų tiriamųjų grupėse nebuvo nustatyta, tačiau antibiotikus vartojusios moterys buvo gydomos 5 kartus ilgesnį laiką nei placebo grupės pacientės.

Kitame klinikiniame tyrime 333 vienoje klini­koje besilankantys CD sergantys pacientai buvo tirti dėl bakteriurijos ir stebimi vienus metus (13). 45 iš jų buvo nustatyta bakteriurija. Nepaisant efektyvaus gydymo, daugiau nei pusei pacientų nustatytas bak­terijų augimas šlapimo pasėliuose per vienų metų klinikinio tyrimo laikotarpį. Panašioje tų pačių auto­rių studijoje bakteriurija nustatyta 45 CD sirgusioms moterims (15). Nepaisant taikyto 6 savaičių trukmės gydymo, per kelerius stebėjimo metus nustatytas di­delis pasikartojančios bakteriurijos dažnis (80 proc.).

Dažnai pacientams, sergantiems AB, nustatoma piurija, rodanti lytinių ir šlapimo takų infekciją, nėra indikacija skirti antibiotikų terapiją. Taip pat piuri­ja yra dažna sergantiesiems CD ir bakteriurija, bet prognostiškai nėra reikšminga. Pavyzdžiui, piurijos dažnis CD ir AB sergančių pacientų grupėje siekia beveik 80 proc. (6). Piurijos nustatymas arba piuri­jos laipsnis nebuvo susijęs su padidėjusia simpto­minės infekcijos rizika (11).

Apibendrinimas

Sergančioms CD moterims AB išsivystymo ri­zika padidėja 3–4 kartus. Klinikiniais tyrimais įro­dyta, kad AB gydymas tiek CD sergančiųjų, tiek ki­tose populiacijose (išskyrus nėščias moteris) nėra kliniškai naudingas ir yra susijęs su didesniu pasi­kartojančios bakteriurijos dažniu, padidėjusia rizika išsivystyti bakterijų atsparumui, dėl kurio pasireiš­kia jų sukeliamos simptominės šlapimo takų infek­cijos (16, 17). Taigi AB gydymas CD sergantiems pacientams nėra rekomenduojamas.

Internistas, 2017m. Nr.1