<strong>Ūminio infekcinio encefalito etiologija, klinika ir pasekmės</strong>

Nepaisant daugybės mokslinių tyrimų, skirtų etiologijai, diagnostikai ir efektyviam gydymui, encefalitas išlieka svarbi sergamumo ir mirties priežastis pasaulyje. Įvairios literatūros duomenimis, ne protrūkių metu encefalito dažnis siekia iki 12,6 atvejų 100 tūkst. gyventojų per metus, o mirštamumas – 5–18 proc. [1–4]. Kadangi Lietuva yra endeminė erkinio encefalito šalis, vien šio sukėlėjo sukeltas centrinės nervų sistemos (CNS) pažeidimas siekia 13,7–16,8 atvejų 100 tūkst. gyventojų. Deja, iki šiol Lietuvoje nebuvo atliktas nė vienas tyrimas, kuriame buvo vertinami infekcinių encefalitų etiologija, klinikinių simptomų pasireiškimas ir liekamieji reiškiniai.

Dar viena problema, kuri išlieka nepaisant gerėjančių diagnostinių galimybių (molekuliniai, serologiniai tyrimai), yra encefalito etiologijos paieška. Apie 50 proc. encefalitų atvejų būna nenustatyta etiologinė priežastis, o tai kelia sunkumų parenkant gydymą ir prognozuojant ligos eigą [5, 6]. Greita ir tiksli diagnozė labai svarbi Herpes simplex viruso (HSV) sukeltam smegenų uždegimui, kuris pasižymi dideliu mirštamumu ir kuriam reikalingas skubus antivirusinis gydymas [7]. Nustatyta, kad ankstyva encefalito diagnozė ir gydymas pagerina ligos išeitis [8]. Nors pasaulyje yra atlikta nemažai tyrimų šia tema, tik keletas iš jų aprašo ilgalaikius liekamuosius reiškinius, kurie pasireiškia iki 50 proc. pacientų, persirgusių encefalitu.

Visos minėtos problemos gydytojams kelia iššūkius laiku diagnozuoti ir gydyti encefalitą. Šio darbo tikslas aprašyti encefalitus, gydytus Kauno apskrityje, ir jų epidemiologinius ypatumus, klinikinę raišką, diagnostiką, gydymą ir liekamuosius reiškinius.

Tiriamieji ir metodai

Perspektyvusis kohortinis tyrimas atliktas Kauno klinikinėje ligoninės Infekcinių ligų skyriuje. Iš viso į tyrimą buvo įtraukti 39 pacientai, kurie dėl infekcinio encefalito buvo gydyti nuo 2017 11 07 iki 2020 03 01. Į studiją buvo įtraukti pacientai, kurie buvo stacionarizuoti, jiems buvo sutrikusi sąmonė (GKS <15) ir / ar pasireiškė elgesio / psichikos sutrikimai, ir šie simptomai truko ilgiau negu 24 val. Taip pat pacientai turėjo atitikti bent 2 papildomus kriterijus: ≥38 °C temperatūra per 72 val. iki stacionarizavimo ir / ar neurologinių simptomų atsiradimo [1], generalizuoti ar lokalizuoti traukuliai (epilepsija nesergančiam pacientui) [2], naujai atsiradę židininiai neurologiniai simptomai [3], citozė likvore ≥5 mm3/l [4], smegenų parenchimos pažeidimo požymiai, būdingi encefalitui (pirmą kartą atsiradę arba nauji) radiologiniuose tyrimuose [5] ar EEG nustatyti pakitimai, galimai nulemti encefalito, nesant kitos galimos priežasties [6].

Buvo surinkti visų tiriamųjų duomenys apie lėtines ir persirgtas ligas, jų autonomiškumą iki susirgimo.

Buvo vertinami pacientų simptomai, pasireiškę iki hospitalizacijos, stacionare, pacientų funkcinė būklė išrašant iš stacionaro. Sąmonės būklei įvertinti buvo naudojama Glasgowo komos skalė.

Visiems pacientams buvo atliktas smegenų skysčio tyrimas, bendrasis kraujo tyrimas. Radiologiniai tyrimai (kompiuterinė tomografija (KT), magnetinio rezonanso tomografija (MRT)) buvo atliekami nesistemingai, priklausomai nuo pacientų būklės.

Visiems pacientams buvo atliktas serologinis tyrimas ELISA (angl.Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) metodu, ieškant specifinių erkinio encefalito viruso imunoglobulino M (IgM) ir imunoglobulino G (IgG) antikūnų. Neradus erkinio encefalito viruso  IgM ir / ar IgG antikūnų, buvo atlikta HSV 1/2 ir VZV DNR paieška likvore PGR metodu. Neradus HSV 1/2 ir VZV, buvo atliekami PGR ir AT-PGR metodai CMV, HHV – 6 ir HHV – 7, EBV, enterovirusams likvore nustatyti. Visiems pacientams atlikti likvoro pasėliai, serologiniai tyrimai dėl Mycoplasma pneumonia, Treponema pallidum ir ŽIV.

Išrašant pacientus, jų funkcinė būklė buvo vertinama pagal Glasgowo išeičių (GIS) ir Rankino skales (RS). GIS susideda iš 5 kategorijų: 1 – mirtis, 2 – vegetacinė būklė, 3 – sunkaus lygio negalia, 4 – vidutinio lygio negalia, 5 – visiškas pasveikimas. Pagal RS pacientų baigtis buvo vertinama kaip palanki (RS 1–2). Būklė su vidutinio sunkumo negalia – RS 3, vidutiniškai sunkia negalia – RS 4, mirtis – RS 5.

Iki duomenų analizės dienos 20-čiai pacientų buvo praėję 6 mėnesiai nuo ligos pradžios, tačiau 4 dalyviai atsisakė dalyvauti tolesniame tyrime. Po 6 mėnesių nuo ligos pradžios su pacientais buvo susitikta, tirta tiriamųjų nervų sistemos, funkcinė būklės, pažintinės funkcijos ir pasitenkinimas gyvenimu.

Pacientų funkcinė būklė buvo vertinama pagal modifikuotą Rankino skalę (mRS), pažintinėms funkcijos vertinti buvo naudojamas Monrealio kognityvinis testas (angl. Montreal Cognitive Assessement – MOCA) [9]

Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS statistics subscription statistinį paketą. Kiekybinių požymių pasiskirstymas nepriklausomose grupėse, kurių imčių narių skaičius buvo <30, buvo lygintos taikant neparametrinį Manno-Whitney kriterijų. Kokybinių požymių reikšmių pasiskirstymo homogeniškumas lyginamosiose grupėse tikrintas taikant Fisherio testą. Statistinis reikšmingumas nustatytas, jei p reikšmė buvo <0,05.

Rezultatai

Pacientų amžiaus vidurkis buvo 60,1±13,4 metų. Encefalito pasireiškimui skirtumo neturėjo lytis ir amžius (p=0,489). Visi pacientai, prieš susirgdami encefalitu, buvo autonomiški.

12 (31 proc.) pacientų buvo didesnės rizikos grupėje dėl gretutinių ligų. 7 (18 proc.) pacientai sirgo cukriniu diabetu, 3 (8 proc.) – vėžiu, 2 (5 proc.) – reumatoidiniu artritu ir vartojo imuninę sistemą slopinančius vaistus.

15 (38 proc.) pacientų, prieš susirgdami encefalitu, teigė pastebėję erkės įsisiurbimą. Visi įsisiurbimo atvejai užfiksuoti Lietuvoje. Nė vienas pacientų nebuvo skiepytas nuo erkinio encefalito.

Simptomai, pasireiškę pacientams iki hospitalizavimo ir stacionarizavus, pateikti 1 lentelėje. Dažniausia klinikinė išraiška stacionarizavus buvo karščiavimas, pasireiškęs visiems 39 (100 proc.) pacientams, dažniausi neurologiniai simptomai buvo sumišimas – 35 (90 proc.), sąmonės – 33 (85 proc.), elgesio sutrikimas – 26 (67 proc.).

Gydymo metu 33 (85 proc.) pacientai buvo perkelti į RITS, kur vidutiniškai praleido 13,2±19,9 dienų. 12 (31 proc.) iš jų prireikė dirbtinės plaučių ventiliacijos (DPV), kurios vidutinė trukmė buvo 24,4±24,5 dienų.

Vidutinis likvoro leukocitų skaičius buvo 162,8±172,5×106/l, iš kurių vidutiniškai 64,7±26,8 proc. sudarė limfocitai. Vidutinė baltymo koncentracija buvo 1,17±0,6 g/l, likvoro / serumo gliukozės santykio vidurkis 0,52±0,10, o vidutinė laktatų koncentracija – 2,3±0,9 mmol/l.

Bendrajame kraujo tyrime vyravo saiki leukocitozė (10,3±2,9×109/l), su poslinkiu į kairę (neutrofilų 78,3±6,9 proc.). Vidutinė gliukozės koncentracija kraujyje buvo 6,5±1,9 mmol/l.

Iš viso 30 (77 proc.) pacientų buvo atliktas KT tyrimas, 11 (28 proc.) iš jų buvo nustatyta struktūrinių pakitimų. 9 (23 proc.) pacientams buvo stebimi židininiai baltosios medžiagos ir žievės ar pilkosios medžiagos pakitimai. 4 (10 proc.) pacientams buvo stebimi kraujagysliniai pakitimai. 1 (3 proc.) pacientui buvo atlikta MRT, tačiau specifinių encefalitui pakitimų nebuvo rasta. Infekcinio encefalito etiologija buvo nustatyta 32 (82 proc.) tiriamiesiems. 29 (74 proc.) iš jų nustatytas erkinis encefalitas, 1 (3 proc.) – HSV, 1 (3 proc.) – VZV, 1 (3 proc.) – L. monocytogenes sukeltas encefalitas. 7 (18 proc.) pacientų encefalitų etiologija liko neaiški.

1 lentelė. Neurologiniai simptomai ir jų dažnis iki hospitalizacijos ir stacionarizavus

Neurologiniai simptomaiNeurologinių simptomų dažnis iki hospitalizacijos (%)Neurologinių simptomų dažnis stacionarizavus (proc.)
Sumišimas19 (49)35 (90)
Elgesio sutrikimas15 (38)26 (67)
Ataksija16 (41)17 (44)
Sąmonės sutrikimas14 (36)39 (100)
Lengvas21 (54)
Vidutinio sunkumo8 (21)
Sunkusa10 (26)
Kalbos sutrikimas11 (28)13 (33)
Jutimo ar motorikos sutrikimai8 (21)14 (36)
Asmenybės ir elgesio sutrikimai5 (13)13 (33)
Atminties sutrikimaib4 (10)15 (38)
Nevalingi judesiai2 (5)1 (3)
Parkinsonizmas02 (5)
Traukuliai1 (3)3 (8)
Haliucinacijos04 (10)
Koma010 (26)
a Pacientų sąmonės sutrikimo laipsnis nebuvo vertinamas.
bVisi atminties sutrikimai retrogradinio pobūdžio.

Lyginant erkinį encefalitą ir neaiškios kilmės encefalitą, skirtumo tarp pacientų lyties ir amžiaus nebuvo (atitinkamai p=0,726, p=0,862).

Lyginant klinikinius simptomus, ataksija dažniau pasireiškė pacientams, sergantiems erkiniu encefalitu, negu kitos kilmės encefalitu (p=0,017). Kitų simptomų pasireiškimo dažnis tarp minėtų grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Pacientų, sirgusių erkiniu encefalitu, gydymo trukmė intensyviosios terapijos skyriuje buvo ilgesnė negu pacientų, kuriems diagnozuota kita encefalito etiologija (p=0,024).

Gydant stacionare 15 (38 proc.) pacientų išsivystė hospitalinės infekcijos, iš kurių dažniausios buvo pneumonija ir šlapimo takų infekcija, pasireiškusios atitinkamai 9 (23 proc.) ir 4 (10 proc.) tiriamiesiems.

Iš viso gydant stacionare mirė 2 (5 proc.) pacientai. Abiem pacientams buvo nustatytas erkinis encefalitas, komplikavęsis hospitaline pneumonija.

Vertinant tiriamųjų funkcinę būklę pagal GIS išleidžiant pacientus iš ligoninės, 15 (41 proc.) pasveiko be reikšmingos negalios. Vertinant pagal RS, 19 (52 proc.) pacientų baigtis buvo palanki. Tiek pagal GIS, tiek pagal RS sergančių erkiniu encefalitu pacientų funkcinė būklė buvo blogesnė negu pacientų, sergančių kitos etiologijos encefalitu (p=0,003; p=0,031).

Stebėjimas po 6 mėnesių atliktas 16 pacientų, iš kurių 12 pacientų sirgo erkiniu encefalitu ir 4 – kitos etiologijos encefalitu.

Pacientų neurologiniai liekamieji reiškiniai nurodyti 2 lentelėje. Iš viso 14 (88 proc.) tiriamųjų išsakė liekamuosius reiškinius. Iš jų patys dažniausi ir pasireiškiantys daugiau nei pusei pacientų buvo atminties sutrikimai (63 proc.), motorikos ar jutimo sutrikimai (56 proc.), dažni galvos skausmai (50 proc.) ir tremoras (50 proc.).

Iš viso 11 (69 proc.) pacientų baigtis buvo palanki, 4 (25 proc.) tiriamieji turėjo vidutinio laipsnio negalią ir 1 (6 proc.) pacientas turėjo vidutiniškai sunkią negalią.

Naudojant Monrealio kognityvinį testą, 11 (69 proc.) tiriamųjų buvo nustatytas lengvas kognityvinis sutrikimas.

2 lentelė. Liekamieji reiškiniai ir jų dažnis

SimptomaiDažnis (proc.)
Motorikos ar jutimo sutrikimai9 (56)
Motorinės koordinacijos sutrikimas5 (31)
Tremoras8 (50)
Dėmesio ir koncentracijos sumažėjimas7 (44)
Galvos skausmas8 (50)
Kitų kūno vietų skausmas4 (25)
Greitesnis nuovargis5 (31)
Miego sutrikimas7 (44)
Atminties sutrikimas10 (63)
Dažnesnė nuotaikų kaita4 (25)

Aptarimas

Lyginant mūsų tiriamųjų klinikinę išraišką su kitomis studijoms, simptomai pasireiškia panašiu dažniu. Didžiausias skirtumas nuo kitų panašių tyrimų buvo stebėtas traukulių ir sąmonės sutrikimo kategorijose. Traukuliai mūsų studijoje pasireiškė 8 proc. tiriamųjų. Prancūzijoje ir Jungtinėse Amerikos Valstijose atliktuose tyrimuose traukulių dažnis svyravo nuo 30 proc. iki 50 proc. [3, 8, 12]. Sąmonės sutrikimas mūsų atliktame tyrime pasireiškė daugumai pacientų (85 proc.), nors Prancūzijoje atliktame tyrime sutrikusi sąmonė buvo būdinga tik 25 proc. pacientų [3]. Tikėtina, kad toks didelis skirtumas buvo dėl to, kad encefalitų sukėlėjai Lietuvoje ir minėtose šalyse yra nevienodi – Jungtinėse Amerikos Valstijose erkinio encefalito viruso nėra, o Prancūzijoje registruojami tik pavieniai atvejai tam tikruose regionuose. Mūsų studijoje mirė 5 proc. tiriamųjų, kitose studijose mirštamumas siekė 5–18 proc. [1–4].

Vertinant smegenų skysčio tyrimų rezultatus, jie atitinka virusinės kilmės CNS infekciją.

Infekcinio encefalito etiologija tyrime buvo nustatyta 82 proc. atvejų, o užsienio literatūroje nurodoma, kad tik apie 50 proc. atvejų nustatomas tikslus sukėlėjas [8, 10, 11]. Net 29 pacientams iš 39 (74 proc.) sukėlėjas buvo erkinio encefalito virusas. Tai akivaizdžiai patvirtina, kad Lietuva yra erkinio encefalito endeminė zona. HSV buvo nustatytas 1 pacientui, kas sudarė 3 proc. visų nustatytų atvejų. Tai dar kartą įrodo, kokia didžiulė problema yra erkinis encefalitas bendroje infekcinės kilmės encefalitų struktūroje Lietuvoje ir kad encefalitų epidemiologija bei etiologija skirtingose šalyse yra nevienoda.

Svarbu paminėti, kad nors Listeria monocytogenes yra bakterija, 1 pacientui buvo nustatytas encefalitas,kurispagal smegenų skysčio rezultatus imitavo virusinį. Šis atvejis primena, kad, norint nustatyti infekcinio encefalito etiologinę priežastį, derėtų pagalvoti ir apie retus jo sukėlėjus.

Lyginant erkiniu encefalitu ir kitos etiologijos encefalitais sirgusių pacientų grupes, nustatyti reikšmingi kai kurių kategorijų skirtumai. Kliniškai ataksija pasireiškė dažniau erkiniu encefalitu sergančių pacientų grupėje, kiti simptomai pasireiškė panašiu dažniu. Pacientų, sirgusių erkiniu encefalitu, ligos eiga buvo sunkesnė, nes jie buvo ilgiau gydomi intensyviosios terapijos skyriuje, jų išeitys pagal GIS ir RS buvo blogesnės negu kitos etiologijos encefalitų pacientų grupėje. Tiriant būklę po 6 mėnesių, rezultatai buvo panašūs kaip ir kituose tyrimuose. Lyginant neurologinius simptomus su Prancūzijoje atliktu tyrimu, mūsų atliktoje studijoje dauguma jų pasireiškė dažniau. Mūsų tyrime dažniausiai vyravo atminties sutrikimai (63 proc.), motorikos ar jutimo (56 proc.) ir dažni galvos skausmai (50 proc.). Prancūzijos studijoje tie patys simptomai pasireiškė atitinkamai 19,3 proc., 14,6 proc. ir 16 proc. pacientų. Dėmesio ir koncentracijos sutrikimai, palyginti su Prancūzijoje atliktu tyrimu, pasireiškė panašiai (atitinkamai 44 proc. ir 45,2 proc.). Tikėtina, kad toks rezultatų skirtumas galėjo būti dėl to, kad pacientų liekamieji reiškiniai Prancūzijos atliktame tyrime buvo įvertinti praėjus daugiau nei 2 metams persirgus encefalitu. Be to, įtraukimo kriterijai į mūsų studiją buvo griežtesni. Tai galėjo daryti įtaką rezultatams.

Apibendrinimas

Infekcinės kilmės encefalitai Lietuvoje yra sezoninė liga, kurios dažniausias sukėlėjas yra erkinio encefalito virusas. Erkinio encefalito neurologiniai simptomai iš esmės nesiskiria nuo kitos kilmės encefalitų, o tai reiškia, kad rutininis tyrimas dėl erkinio encefalito viruso visais encefalitų atvejais yra būtinas ir prioritetinis tyrimas. Encefalitas yra reta, tačiau labai sunki patologija: daugumai pacientų prireikė gydymo intensyviosios terapijos skyriuje ir plaučių ventiliacijos, liga dažnai komplikavosi antrinėmis bakterinėmis infekcijomis bei sukėlė vidutinę ir sunkią negalią, kognityvinius sutrikimus 2/3 pacientų. Encefalitu persirgusiems pacientams būtinas sistemingas stebėjimas ir neuroreabilitacija, siekiant maksimaliai atkurti neurologininius ir kognityvinius sutrikimus, funkcinį aktyvumą ir integruoti juos į visavertį gyvenimą po persirgtos ligos. Didelis erkinio encefalito paplitimas Lietuvoje dar kartą parodo, kokia didžiulė yra šios ligos reikšmė bendrojoje encefalitų struktūroje ir medicininė bei socialinė našta, kurios būtų galima išvengti pasitelkus skiepijimą nuo erkinio encefalito.

Gyd. rez. Marius Ogenskas1, 2, prof. Auksė Mickienė1, 2

1 Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Infekcinių ligų klinika
2 Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno ligoninė

Straipsnis recenzuotas

LITERATŪRA

1.   Thakur KT, Motta M, Asemota AO, Kirsch HL, Benavides DR, Schneider EB, et al. Predictors of outcome in acute encephalitis. Neurology. 2013;81(9):793–800.
2.   Vora NM, Holman RC, Mehal JM, Steiner CA, Blanton J, Sejvar J. Burden of encephalitis-associated hospitalizations in the United States, 1998-2010. Neurology. 2014;82(5):443–51.
3.   Mailles A, Stahl J. Infectious Encephalitis in France in 2007: A National Prospective Study. Clin Infect Dis. 2009;49(12):1838–47.
4.   Granerod J, Tam CC, Crowcroft NS, Davies NWS, Borchert M, Thomas SL. Challenge of the unknown: A systematic review of acute encephalitis in non-outbreak situations. Neurology. 2010;75(10):924–32.
5.   Mailles A, Tattevin P, Broucker T De, Piet E, Argemi X, Martinot M, et al. The ENCEIF cohort : a valuable tool to monitor encephalitis trends and emerging neurotropic pathogens in France. 2016;49(12):2016.
6.   George BP, Schneider EB, Venkatesan A. Encephalitis Hospitalization Rates and Inpatient Mortality in the United States, 2000-2010. PLoS One. 2014;9(9):2000–10.
7.   Ellul M, Solomon T. Acute encephalitis – diagnosis and management. Clin Med J R Coll Physicians London. 2018;18(2):155–9.
8.   Granerod J, Ambrose HE, Davies NWS, Clewley JP, Walsh AL, Morgan D, et al. Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England: A multicentre, population-based prospective study. Lancet Infect Dis [Internet]. 2010;10(12):835–44. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(10)70222-X
9.   https://www.parkinsons.va.gov/resources/MOCA-Test-English.pdf
10. Venkatesan A, Michael BD, Probasco JC, Geocadin RG, Solomon T. Acute encephalitis in immunocompetent adults. Lancet [Internet]. 2019;393(10172):702–16. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32526-1
11. Singh TD, Fugate JE, Rabinstein AA. The spectrum of acute encephalitis: Causes, management, and predictors of outcome. Neurology. 2015;84(4):359–66.
12. Glaser CA, Honarmand S, Anderson LJ, Schnurr DP, Forghani B, Cossen CK, et al. Beyond Viruses: Clinical Profiles and Etiologies Associated with Encephalitis. Clin Infect Dis. 2006;43(12):1565–77.