Ibandronic acid Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Ibandronic acid Actavis 50 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 50 mg ibandrono rūgšties (ibandronato natrio druskos monohidrato pavidalu).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 54 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Tabletės yra baltos arba balkšvos, pailgos, abipusiai išgaubtos, dengtos plėvele, 9 mm ilgio, viena jų pusė ženklinta užrašu „I9BE‘, kita - skaitmeniu „50“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Skeleto reiškinių (patologinių lūžių, kaulų komplikacijų, kurias reikia gydyti radioterapija ar chirurgine operacija) profilaktika krūties vėžiu sergantiems suaugusiems pacientams, kurių kauluose yra metastazių.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Ibandrono rūgštimi turi pradėti gydyti tik gydytojas, turintis vėžio gydymo patirties.

Dozavimas

Rekomenduojama dozė - viena 50 mg plėvele dengta tabletė per parą.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Jiems dozę keisti nebūtina (žr. 5.2 skyrių).

Ypatingos populiacijos

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas ³ 50 bet < 80 ml/min.), dozę keisti nebūtina.

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas ((kreatinino klirensas ³ 30 bet < 50 ml/min.), dozę rekomenduojama mažinti iki vienos 50 mg plėvele dengtos tabletės, vartojamos kas antra para (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), rekomenduojama dozė yra viena 50 mg tabletė kartą per savaitę (žr. aukščiau pateiktą dozavimo instrukciją)

Senyviems 65 metų pacientams

Dozę keisti nebūtina.

Vaikų populiacija

Ar saugu ir veiksminga Ibandronic acid Actavis vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, nenustatyta. Duomenų nėra (Žr. 5.1 ir 5.2 skyrių).

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Ibandrono rūgšties tabletes reikia gerti nevalgius visą naktį (ne mažiau kaip 6 val.), prieš pirmą dienos valgį arba gėrimą. Vaisinių preparatų ir papildų (įskaitant kalcį) prieš ibandrono rūgšties tabletes gerti negalima. Tabletę išgėrus, nevalgyti ne mažiau kaip 30 min. Gydymo ibandrono rūgštimi kurso metu paprasto vandens galima gerti bet kokiu laiku (žr. 4.5 skyrių). Negalima vartoti vandens su padidinta kalcio koncentracija. Jei manote, kad vandentiekio vandenyje yra didelis kalcio kiekis (kietas vanduo), patartina vartoti vandenį su sumažintu mineralų kiekiu iš butelių.

• Būnant vertikalioje padėtyje (stovint ar sėdint) reikia nuryti visą tabletę, užgeriant pilna stikline paprasto vandens (180 – 240 ml).
• Ibandrono rūgšties išgėrus, atsigulti negalima 60 minučių.
• Kramtyti čiulpti ar traiškyti tablečių negalima, kadangi gali išopėti burna ir ryklė.
• Iš gėrimų, kurių galima vartoti kartu su ibandrono rūgštimi, tinka tik paprastas vanduo.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas ibandrono rūgščiai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Hipokalcemija
• Stemplės sutrikimai, uždelsiantys jos ištuštinimą, tokie kaip susiaurėjimas arba achalazija.
• Negalėjimas bent 60 minučių išbūti vertikalioje padėtyje stovint arba sėdint.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pacientai su sutrikusiu kaulų ir mineralų metabolizmu

Prieš pradedant gydyti ibandrono rūgštimi, reikia veiksmingai koreguoti hipokalcemiją ir kitokius kaulų medžiagų bei mineralinių medžiagų apykaitos sutrikimus. Svarbu, kad visi pacientai vartotų pakankamą kiekį kalcio ir vitamino D. Jeigu pacientas su dieta jų gauna nepakankamai, reikia vartoti kalcio ir (arba) vitamino D papildų.

Virškinamojo trakto dirginimas

Per burną vartojami bisfosfonatai gali sukelti lokalų viršutinės virškinimo trakto dalies gleivinės dirginimą. Dėl galimo šio dirginančio poveikio bei galimo sergamos ligos pasunkėjimo pacientus, kuriems yra aktyvus viršutinės virškinimo trakto dalies sutrikimas (pvz., Barrett‘o stemplė, disfagija, kitokios stemplės ligos, gastritas, duodenitas ar opos) ibandrono rūgštimi reikia gydyti atsargiai. Geriamaisiais bisfosfonatais gydomiems pacientams buvo nepageidaujamo poveikio, tokio kaip ezofagitas, stemplės išopėjimas bei stemplės erozija, atvejų, kurie kai kada buvo sunkūs ir reikalaujantys guldymo į ligoninę, retais atvejais - susiję su kraujavimu arba sąlygojantys stemplės susiaurėjimą ar prakiurimą. Atrodo, kad sunkaus nepageidaujamo poveikio stemplei rizika yra didesnė pacientams, kurie nesilaiko dozavimo nuorodų arba (ir) kurie bisfosfonatų vartojimą tęsia po to, kai atsiranda simptomų, rodančių stemplės dirginimą. Pacientai turi kreipti atidų dėmesį į dozavimo instrukciją ir gebėti jos laikytis (žr. 4.2 skyrių).

Gydytojas turi būti pasirengęs bet kokiems požymiams ir simptomams, rodantiems galimą stemplės reakciją, ir pacientams nurodyti ibandrono rūgšties vartojimą nutraukti ir kreiptis į gydytoją, jeigu atsiranda disfagija, odinofagija, užkrūtinkaulinis skausmas arba naujas ar sunkėjantis rėmuo.

Nors kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu rizikos padidėjimo nestebėta, tačiau pacientams, geriamųjų bisfosfonatų vartojusiems po to, kai jie pateko į rinką, buvo skrandžio ir dvylikapirštės žarnos išopėjimo atvejų, kai kurie jų buvo sunkūs ir susiję su komplikacijomis.

Acetilsalicilo rūgštis ir NVNU

Kadangi acetilsalicilo rūgšties, nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) ir bifosfonatų vartojimas yra susijęs su virškinimo trakto dirginimu, todėl jais kartu su ibandrono rūgšties preparatais reikia gydyti atsargiai.

Žandikaulio osteonekrozė

Vėžiu sergantiems pacientams, kuriems buvo taikomas gydymas, įskaitant iš pradžių į veną leidžiamus bisfosfonatus, stebėta žandikaulio osteonekrozė, paprastai susijusi su danties ištraukimu ir (arba) lokalia infekcija (įskaitant osteomielitą). Daugelis tokių pacientų buvo gydomi ir chemoterapija bei kortikosteroidais. Žandikaulio osteonekrozė stebėta ir osteoporoze sergantiems pacientams, gydomiems geriamaisiais bisfosfonatais.

Prieš pradedant gydyti bisfosfonatais, pacientams, turintiems rizikos veiksnių (pvz., vėžys, chemoterapija, radioterapija, kortikosteroidai, menka burnos higiena), reikia ištirti dantis ir skirti tinkamą profilaktinį jų gydymą.

Gydymo metu tokie pacientai turi vengti, jeigu įmanoma, invazinių dantų procedūrų. Pacientams, kuriems gydymo bisfosfonatais metu pasireiškė žandikaulio osteonekrozė, chirurginė dantų operacija ją gali pasunkinti. Kas liečia pacientus, kuriems būtina dantų procedūra, tai duomenų, rodančių, kad gydymo bifosonatais nutraukimas mažina žandikaulio osteonekrozės riziką, nėra. Klinikiniu gydančio gydytojo sprendimu, kiekvieno paciento gydymo planas turi būti paremtas individualiu naudos ir rizikos vertinimu.

Atipiniai šlaunikaulio lūžiai

Gydant bisfosfonatais buvo pastebėti atipiniai šlaunikaulio pogūbriniai ar diafizės lūžiai, visų pirma ilgai nuo osteoporozės gydytiems pacientams. Šie skersiniai ar trumpi įstrižiniai lūžiai gali pasireikšti bet kurioje šlaunikaulio vietoje – nuo pat mažojo gūbrio iki pat virškrumplinės keteros. Šie lūžiai įvyksta po mažos traumos arba ne dėl jos, o kai kurie pacientai kelias savaites ar mėnesius iki pilno šlaunikaulio lūžio jaučia šlaunies ar kirkšnies skausmą, dažnai susijusį su stresinių lūžių radiologiniais požymiais. Lūžiai dažnai būna abipusiai, todėl reikia ištirti bisfosfonatais gydomų pacientų, kuriems yra lūžęs šlaunikaulio kūnas, priešingos pusės šlaunikaulį. Be to, buvo pastebėtas blogas tokių lūžių gijimas. Reikia apsvarstyti, ar pacientams, kuriems įtariamas atipinis šlaunikaulio lūžis, gydymo bisfosfonatais nevertėtų nutraukti, kol jam individualiai bus įvertintas naudos ir rizikos santykis.

Pacientams reikia patarti, kad bisfosfonatų vartojimo metu praneštų apie bet kokį šlaunies, klubo ar kirkšnies skausmą, o visus pacientus, kuriems pasireiškia tokie simptomai, reikia ištirti, ar jie nepatyrė nepilno šlaunikaulio lūžio.

Inkstų sutrikimai

Klinikiniai tyrimai inkstų funkcijos pablogėjimo ilgalaikio gydymo ibandrono rūgštimi metu nerodo. Vis dėlto remiantis atskirų pacientų klinikiniu tyrimu, ibandrono rūgštimi gydomiems pacientams rekomenduojama stebėti inkstų funkciją ir kalcio, fosfato bei magnio kiekį kraujo serume.

Reti paveldimi sutrikimai

Ibandronic acid Actavis tablečių sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Pacientai, jautrūs kitiems bifosfonatams

Pacientus, kurie yra jautrūs kitokiems bisfosfonatams, reikia gydyti atsargiai.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Vaistinio preparato ir maisto sąveika

Tikėtina, kad preparatai, kuriuose yra kalcio ar kitokių polivalentinių katijonų (pvz., aliuminio, magnio, geležies), įskaitant pieną ir maisto produktus, trukdo ibandrono rūgšties tablečių absorbciją. Vadinasi, po minėtų preparatų, įskaitant maisto produktus, pavartojimo ibandrono rūgšties tablečių galima gerti ne anksčiau kaip po 30 min.

Ibandrono rūgšties tablečių išgėrus praėjus 2 val. po įprastinio valgymo, biologinis prieinamumas sumažėjo maždaug 75%, todėl šias tabletes rekomenduojama gerti nevalgius visą naktį (ne trumpiau kaip 6 val.) ir nevalgyti ne mažiau kaip 30 min. po dozės pavartojimo (žr. 4.2 skyrių).

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Manoma, kad metabolinės sąveikos neturėtų būti, kadangi ibandrono rūgštis neslopina pagrindinių žmogaus kepenų P450 izofermentų ir nesužadina žiurkių kepenų citochromo p450 sistemos fermentų (žr. 5.2 skyrių). Ibandrono rūgštis pašalinama tik ekskrecijos per inkstus būdu, jos biotransformacija nevyksta.

H₂ receptorių blokatoriai ir kiti skrandžio pH didinantys vaistiniai preparatai

Sušvirkštus ranitidino į veną sveikiems savanoriams vyrams ir moterims po menopauzės, biologinis ibandrono rūgšties prieinamumas padidėjo maždaug 20 %, tikriausia dėl sumažėjusio skrandžio sulčių rūgštingumo. Tačiau šis padidėjimas patenka į normalų biologinio ibandrono rūgšties prieinamumo reikšmių amplitudę, todėl ibandrono rūgšties skiriant kartu su H₂ antagonistais ar su kitais skrandžio pH didinančiais vaistais, dozės koreguoti nereikia.

Acetilsalicilo rūgštis ir NVNU

Kadangi acetilsalicilo rūgštis, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ir bifosfonatai susiję su virškinimo trakto dirginimu, reikia imtis atsargumo priemonių juos vartojant kartu (žr. 4.4 skyrių).

Aminoglikozidai

Bisfosfonatais ir kartu aminoglikozidais reikia gydyti atsargiai, kadangi abi šios medžiagos ilgam gali sumažinti kalcio kiekį kraujo serume. Reikia kreipti dėmesį į tuo pat metu galimą hipomagnezemiją.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie ibandrono rūgšties vartojimą nėštumo metu nėra. Su žiurkėmis atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Ibandronic acid Actavis nėštumo metu vartoti negalima.

Žindymo laikotarpis

Ar ibandrono rūgšties išsiskiria su moters pienu, nežinoma. Tyrimai su žiurkėmis laktacijos laikotarpiu rodo, kad po injekcijos į veną piene atsiranda mažas ibandrono rūgšties kiekis. Žindymo laikotarpiu Ibandronic acid Actavis vartoti negalima.

Vaisingumas

Duomenų apie ibandrono rūgšties poveikius žmonėms nėra. Poveikio žiurkių reprodukcijai tyrimų metu geriamoji ibandrono rūgštis vaisingumą sumažino. Tyrimų su žiurkėmis metu suleistos į veną didelės ibandrono rūgšties paros dozės vaisingumą sumažino (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Remiantis farmakodinamika ir farmakokinetika bei pastebėtomis nepageidaujamomis reakcijomis manome, kad Ibandronic acid Actavis gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo pobūdžio santrauka

Sunkiausios nepageidaujamos reakcijos yra anafilaksinė reakcija ar šokas, atipiniai šlaunikaulio lūžiai, žandikaulio osteonekrozė, virškinimo trakto dirginimas, akių uždegimas (žiūrėkite paragrafą „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas” ir 4.4 skyrių). Gydymas buvo susijęs su serumo kalcio koncentracijos sumažėjimu iki žemutinės ligos (hipokalcemija) ir susijusia dispepsija.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje. 1 lentelėje išvardintos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos dviejų pagrindžiamųjų III fazės tyrimų (286 pacientai buvo gydomi 50 mg ibandrono rūgšties doze) metu ir iš patirties vaistinį preparatą pateikus į rinką.

Nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį. Dažnio kategorijos apibrėžiamos naudojant šį susitarimą: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos išdėstytos mažėjančio sunkumo tvarka.

1 lentelė. Nepageidaujami poveikiai, kuriuos sukėlė ibandrono rūgštis, vartota per burną

**Žiūrėti informaciją žemiau

†Nustatyta vaistui esant rinkoje.

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Hipokalcemija

Sumažėjusi inkstų kalcio ekskrecija gali būti susijusi su serumo fosfatų kiekio sumažėjimu, kurio nereikia gydyti. Kalcio kiekis serume gali sumažėti iki hipokeleminių reikšmių.

Žandikaulio osteonekrozė

Bisfosfonatais gydomiems pacientams buvo žandikaulio osteonekrozės atvejų. Dauguma atvejų priklausė vėžiu sergantiems pacientams, tačiau jų pasitaikė ir pacientams, gydomiems nuo osteoporozės. Žandikaulio osteonekrozė paprastai yra susijusi su danties ištraukimu ir (arba) lokalia infekcija (įskaitant osteomielitą). Manoma, kad rizikos veiksniai yra ir vėžys, chemoterapija, radioterapija, kortikosteroidai ir menka burnos higiena.

Akių uždegimas

Vartojusiesiems ibandrono rūgštį buvo pastebėti akių uždegimo reiškiniai, tokie kaip uveitas, episkleritas ir skleritas. Kai kuriais atvejais šie reiškiniai išnykdavo tik nutraukus ibandrono rūgšties vartojimą.

Anafilaksinė reakcija ar šokas

Pacientams, gydytiems į veną leidžiama ibandronine rūgštimi, pasitaikė anafilaksinės reakcijos/šoko atvejų, buvo ir mirtimi pasibaigusių įvykių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Specifinės informacijos apie ibandrono rūgšties perdozavimo gydymą nėra. Geriamųjų šios rūgšties preparatų perdozavimas gali sąlygoti viršutinės virškinimo trakto dalies reiškinius, tokius kaip skrandžio sutrikimą, rėmenį, ezofagitą, gastritą ar opą. Ibandrono rūgščiai surišti reikia duoti gerti pieno arba antacidinių preparatų. Turint omenyje stemplės dirginimą, vėmimo sukelti nereikia, pacientas turi laikytis visiškai vertikalioje padėtyje.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistai kaulų ligų gydymui, bisfosfonatai, ATC kodas – M05B A06.

Ibandrono rūgštis priklauso bisfosfonatų grupės junginiams, specifiškai veikiantiems kaulus. Selektyvus poveikis kauliniam audiniui priklauso nuo didelio bisfosfonatų afiniteto kaulų mineralams. Bisfosfonatai veikia slopindami osteoklastų aktyvumą, nors tikslus veikimo mechanizmas dar nėra aiškus.

In vitro ibandrono rūgštis stabdo eksperimentiniu būdu sužadintą kaulų irimą, sukeltą lytinių liaukų funkcijos nutraukimu, retinoidais, navikais ar navikų ekstraktais. Endogeninės kaulų rezorbcijos slopinimas buvo patvirtintas ir 45Ca kinetikos tyrimais bei iš anksto į kaulus inkorporuoto radioaktyvaus tetraciklino išsiskyrimu.

Ibandrono rūgšties dozės, kurios yra gerokai didesnės už farmakologiškai veiksmingas dozes, kaulų mineralizacijai poveikio nedarė.

Piktybinės ligos sukelta kaulų rezorbcija pasižymi perdėta kaulų rezorbcija, neišlaikančia pusiausvyros su atitinkamu kaulo formavimusi. Ibandrono rūgštis selektyviai slopina osteoklastų aktyvumą, todėl mažina kaulų rezorbciją ir piktybinės ligos sukeliamas skeleto komplikacijas.

Klinikiniai krūties vėžiu sergančių pacientų, kurių kauluose buvo metastazių, tyrimai parodė, kad ibandrono rūgštis sukelia nuo dozės dydžio priklausomą slopinamąjį poveikį kaulų osteolizei, kurios raiška yra kaulų rezorbcijos žymenys, ir nuo dozės dydžio priklausomą poveikį skeleto pokyčiams.

Skeleto reiškinių profilaktika 50 mg ibandrono rūgšties tabletėmis krūties vėžiu sergančioms pacientėms, kurių kauluose buvo metastazių, buvo nustatinėta dviem atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamais III fazės tyrimais, trukusiais 96 savaites. Krūties vėžiu sergančios moterys, kurioms kaulų metastazės buvo patvirtintos rentgenu, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstytos į grupes ir gydomos placebu (277 pacientės) arba 50 mg ibandrono rūgšties doze (287 pacientės). Šių tyrimų rezultatai pateikti toliau.

Pirmaeilės vertinamosios baigtys

Tyrimų metu pirmaeilė vertinamoji baigtis buvo skeleto patologijos periodo dažnis (angl. SMPR). Tai sudėtinė baigtis, kurios sudedamosios dalys buvo šie su skeletu susiję reiškiniai (angl. SREs):

• kaulų lūžių (gręsiančių lūžių) gydymas radioterapija;
• kaulų lūžių gydymas chirurgine operacija;
• stuburo slankstelių lūžiai;
• ne stuburo slankstelių lūžiai.

SMPR analizė buvo priderinta laikui, manant kad susiję galėtų būti vienas arba daugiau reiškinių, įvykusių per vieną 12 savaičių laikotarpį. Analizės tikslais dauginiai reiškiniai buvo suskaičiuoti tik kartą per bet kurį 12 savaičių laikotarpį. Bendri šių tyrimų duomenys rodo reikšmingą 50 mg per burną vartojamos ibandrono rūgšties dozės pranašumą, palyginti su placebu, mažinant SREs, nustatytus atsižvelgiant į SMPR (p = 0,041). Be to, ibandrono rūgštimi gydytoms pacientėms, palyginti su vartojusiomis placebo, 38% sumažėjo SRE pasireiškimo rizika (santykinė rizika: 0,62; p = 0,003). Veiksmingumo rezultatai pateikti 2-oje lentelėje.

2 lentelė. Veiksmingumo rezultatai (pacientės, sergančios į kaulus metastazavusiu krūties vėžiu)

Antraeilės vertinamosios baigtys

50 mg ibandrono rūgšties doze, palyginti su placebu, gydytoms pacientėms statistikai reikšmingai pagerėjo kaulų skausmo balas. Viso tyrimo metu skausmas, palyginti su pradiniu, nuolat buvo mažėjantis, daugiau ir reikšmingai sumažėjo analgetikų vartojimas, palyginti su placebo vartojusių grupe. Ibandrono rūgštimi gydomų pacienčių gyvenimo kokybė ir PSO pajėgumo būklė pablogėjo reikšmingai mažiau, palyginti su placeno vartojusiomis pacientėmis. Ibandrono rūgštimi, palyginti su placebu, gydomos grupės pacienčių šlapime kaulų rezorbcijos žymens CTx (iš I tipo kolageno išsiskyręs C-galinis telopeptidas) koncentracija buvo reikšmingai mažesnė. Šis CTx kiekio šlapime sumažėjimasreikšmingai koreliavo su pirmaeile veiksmingumo vertinamąją baigtimi SMPR (Kendall-tau-b [p < 0,001]). Antraeilių veiksmingumo vertinamųjų baigčių rezultatų santrauka pateikta 3-ojoje lentelėje.

3 lentelė. Antraeilių veiksmingumo vertinamųjų baigčių rezultatai (pacientės, sergančios į kaulus metastazavusiu krūties vėžiu)

* Vidurkio pokytis nuo pradžios iki paskutinio tyrimo

** Medianos pokytis nuo pradžios iki paskutinio tyrimo

Vaikų populiacija (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius)

50 mg ibandrono rūgšties vartojimo saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams, jaunesniems kaip 18 metų, nenustatytas. Neturima duomenų.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgerta ibandrono rūgštis greitai absorbuojama viršutinėje virškinimo trakto dalyje. Jos išgėrus nevalgius, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsirado po 0,5 – 1 val. (mediana: 1 val.), absoliutus biologinis prieinamumas buvo maždaug 0,6%. Išgėrus kartu su maistu arba gėrimais (kitokiais negu paprastas vanduo), absorbcijos apimtis sumažėja. Ibandrono rūgšties, išgertos valgant įprastinius pusryčius metu, biologinis prieinamumas yra maždaug 90% mažesnis, palyginti su išgertos nevalgius. Jeigu ibandrono rūgštis geriama likus 30 min. iki valgio, biologinis prieinamumas sumažėja apie 30%. Jeigu ji geriama likus 60 min. iki valgio, reikšmingai biologinis prieinamumas nesumažėja.

Ibandrono rūgšties išgėrus praėjus 2 val. po įprasto valgio, biologinis prieinamumas sumažėjo maždaug 75%, todėl ibandrono rūgšties tabletes rekomenduojama gerti nevalgius visą naktį (ne mažiau kaip 6 val.) ir nevalgyti ne mažiau kaip 30 min. po tabletės pavartojimo (žr. 4.2 skyrių).

Pasiskirstymas

Po pradinės sisteminės ekspozicijos ibandrono rūgštis greitai prisijungia prie kaulų arba išsiskiria su šlapimu. Žmogaus organizme tariamas galutinis pasiskirstymo tūris yra ne mažesnis kaip 90 l, į kaulus patenka 40% - 50% kraujyje esančio kiekio. Kai ibandrono rūgšties koncentracija kraujyje yra terapinė, prie žmogaus kraujo plazmos baltymų jos prisijungia maždaug 87%, todėl sąveika su kitais vaistiniais preparatais dėl išstūmimo iš junginių su baltymais nėra tikėtina.

Biotransformacija

Kad ibandrono rūgštis būtų metabolizuojama gyvūnų ar žmogaus organizme, įrodymų nėra.

Eliminacija

Absorbuota ibandrono rūgšties dalis iš kraujotakos pašalinama absorbcija į kaulus (40% - 50%), likęs kiekis - eliminuojamas pro inkstus nepakitusio preparato pavidalu. Neabsorbuota ibandrono rūgšties dalis eliminuojama su išmatomis nepakitusio preparato pavidalu.

Nustatyto tariamo pusinės eliminacijos laiko ribos yra plačios ir priklauso nuo dozės dydžio ir tyrimo jautrumo, tačiau paprastai tariamas galutinės pusinės eliminacijos laikas yra 10 – 60 val., tačiau pradinis kiekis kraujo plazmoje mažėja greitai. Vaistinio preparato suleidus į veną arba išgėrus, jo kiekis kraujo plazmoje iki 10% didžiausio sumažėja atitinkamai per 3 val. ir 8 val.

Bendras ibandrono rūgšties klirensas yra mažas, maždaug 84 – 160 ml/min. Klirensas inkstuose (sveikų moterų po menopauzės organizme - apie 60 ml/min.) sudaro 50 - 60% bendro klirenso ir yra susijęs su kreatinino klirensu. Manoma, kad skirtumas tarp tariamo bendro klirenso ir klirenso inkstuose atspindi vaistinio preparato patekimą į kaulus.

Atrodo, kad sekrecijoje nedalyvauja žinomos rūgščių ar šarmų transporto sistemos, dalyvaujančios šalinant kitas veikliąsias medžiagas. Be to, ibandrono rūgštis neslopina daugumos žmogaus kepenų P450 izofermentų bei neindukuoja žiurkių kepenų citochromų P450.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

Lytis

Vyrų ir moterų organizme ibandrono rūgšties biologinis prieinamumas ir farmakokinetika yra panašūs.

Rasė

Kad Azijos mongolidų ar europidų rasės asmenų organizme būtų kliniškai reikšmingų etninių farmakokinetikos skirtumų, įrodymų nėra. Apie farmakokinetiką negridų rasės pacientų organizme duomenų yra tik labai mažai.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Ibandrono rūgšties ekspozicija pacientams, kuriems yra įvairaus laipsnio inkstų pažeidimas, yra proporcingas kreatinino klirensui (KK). Tiriamiesiems, kuriems buvo sunkus inkstų pažeidimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.), 21 dieną geriant po 10 mg ibandrono rūgšties, buvo nustatyta 2–3 kartus didesnė preparato koncentracija plazmoje negu tiriamiesiems, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas didesnis kaip 80 ml/min.), o bendrasis ibandrono rūgšties klirensas buvo 44 ml/min., o palyginti su 129 ml/min. pacietams, kurių inkstų funkcija normali.

Pacientams, kurių inkstų funkcija lengvai ir kreatinino klirensas lygus ar didesnis negu 50 ml/min., bet mažesnis negu 80 ml/min., dozės koreguoti nereikia.

Pacientams, kurių inkstų funkcija vidutiniškai sutrikusi ir kreatinino klirensas lygus ar didesnis negu 30 ml/min., bet mažesnis negu 50 ml/min., ir pacientams, kurių inkstų funkcija labai sutrikusi ir kreatinino klirensas mažesnis negu 30 ml/min., rekomenduojama koreguoti dozę (žr. 4.2 skyrių).

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi (žr. 4.2 skyrių)

Ibandrono rūgšties farmakokinetikos pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizme duomenų nėra. Kepenys reikšmingos įtakos ibandrono rūgšties klirensui neturi, kadangi ši rūgštis nemetabolizuojama ir iš kraujo pašalinama išskiriant pro inkstus ir patenkant į kaulus. Vadinasi, pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dozavimą keisti nebūtina. Nors esant terapinei koncentracijai kraujyje 87% ibandrono rūgšties prisijungia prie plazmos baltymų, mažai tikėtina, kad sunkia kepenų liga sergančių pacientų hipoproteinemija galėtų lemti kliniškai reikšmingą laisvos ibandrono rūgšties koncentracijos padidėjimą kraujo plazmoje.

Senyvi žmonės (žr. 4.2 skyrių)

Disersinės analizės duomenimis, amžius nėra nė vieno tirto farmakokinetikos parametro nepriklausomas veiksnys. Kadangi inkstų funkcija su amžiumi silpnėja, reikia atsižvelgti tik į šį veiksnį (žr. poskyrį „Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi“).

Vaikų populiacija (žr. 4.2 ir 5.1 skyrių)

Apie jaunesnių kaip 18 metų pacientų gydymą ibandronato rūgštimi duomenų nėra.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų metu poveikis pastebėtas tik kai ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža. Kaip ir kitų bisfosfonatų, svarbiausias sisteminio toksinio poveikio organas-taikinys yra inkstai.

Mutageninis ir kancerogeninis aktyvumas

Kancerogeninio aktyvumo įrodymų negauta. Genotoksinio poveikio tyrimų metu genetinio ibandrono rūgšties aktyvumo įrodymų negauta.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Vartojant ibandrono rūgštį į veną ir girdant ja žiurkes ir triušius, nepastebėta teratogeninio ir toksinio poveikio vaisiui. Tiriant toksiškumą reprodukcijai, žiurkėms sugirdžius 1 mg/kg kūno svorio ir didesnes paros dozes, poveikis vaikingumui pasireiškė padidėjusia embrionų žūtimi prieš implantaciją, Tiriant toksiškumą reprodukcijai, žiurkių patinams į veną sušvirkštus 0,3 mg/kg kūno svorio per parą, sumažėjo spermos kiekis, o patinų ir patelių vaikingumas sumažėjo sušvirkštus atitinkamai 1 mg/kg kūno svorio ir 1,2 mg/kg kūno svorio per parą. Tiriant toksiškumą žiurkių reprodukcijai, nustatyta nepageidaujamų reiškinių, būdingų bisfosfonatų klasės vaistams. Tai sumažėjęs implantacijos vietų skaičius, pasunkėjęs natūralus jauniklių atsivedimas (distocija), padažnėję vidaus organų pokyčiai (inkstų geldelių ir šlapimtakių sindromas) ir dantų anomalijos F1 kartos žiurkių jaunikliams.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Krospovidonas (E 1202)

Mikrokristalinė celiuliozė (E 460)

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas (E 551)

Natrio stearilfumaratas

Tabletės plėvelė

Polivinilo alkoholis

Makrogolis 3350

Talkas (E 553b)

Titano dioksidas (E 171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai (PVC/PVDC:Aliuminio lizdinės plokštelės)

2 metai (OPA/Aliuminio/PVC:Aliuminio lizdinės plokštelės)

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5  Talpyklės pobūdis ir jos turinys

OPA/Aliuminio/PVC: Aliuminio lizdinių plokštelių kartono dėžutė, kurioje yra 1, 3, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 126, 168 arba 210 tablečių

PVC/PVDC: Aliuminio lizdinių plokštelių kartono dėžutė, kurioje yra 1, 3, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 126, 168 arba 210 tablečių

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ir atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų. Vaistinio preparato patekimą į aplinką būtina kiek įmanoma sumažinti.